中華醫(yī)學會消化病學分會 中華醫(yī)學會消化病學分會消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組

結直腸腫瘤即大腸腫瘤，主要系指結直腸癌(colorectal cancer)和結直腸腺瘤(colorectal adenoma)。結直腸癌從發(fā)生學角度大致分為家族遺傳性和散發(fā)性。無論是遺傳性(約5%)還是散發(fā)性結直腸癌，環(huán)境因素均是影響其發(fā)生和進展的重要因素。散發(fā)性結直腸癌發(fā)生的途徑可分為腺瘤-腺癌途徑(含鋸齒狀腺瘤等引起的鋸齒狀途徑，serrated neoplasia pathway)、炎-癌途徑和denovo(從無到有)途徑。近年對鋸齒狀途徑的臨床研究成為熱點，鋸齒狀病變包括廣基無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(sessile serrated adenoma/polyp)、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(traditional serrated adenoma)、大部分增生性息肉(hyperplastic polyp)、增生性息肉病(hyperplastic polyposis)等。鋸齒狀腺瘤與傳統(tǒng)腺瘤(conventional adenoma，包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和混合性腺瘤)共同組成廣義的腺瘤。

結直腸腺瘤(占全部結直腸癌癌前疾病的85%～90%甚至更高)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)等炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是結直腸癌的主要癌前疾病。多數(shù)結直腸癌患者確診時已屬中晚期，治療效果不佳，故結直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)和及早預防至關重要。結直腸癌的管理應采取全程鏈條式管理。與其他腫瘤一樣，結直腸癌也有三級預防：一級預防是病因預防，主要是針對腺瘤或炎癥的治療，阻斷其發(fā)展為癌；二級預防是早診斷、早治療，即早期發(fā)現(xiàn)結直腸癌并及時干預處理，以免進入進展期(中晚期)；三級預防屬于廣義的預防范疇，主要是對于進展期結直腸癌，通過外科手術并在術后進行輔助化療、放療或靶向治療、免疫治療等以預防腫瘤再發(fā)或轉移。

70%的散發(fā)性結直腸癌與生活習慣有關[1]，且66%～78%的結直腸癌可通過健康的生活習慣加以預防[2]。內鏡下摘除腺瘤可預防75%的結直腸癌[3]，但摘除后的再發(fā)(或稱復發(fā)，包括原處復發(fā)和他處再發(fā)即異時性腺瘤)率高[4-6]，仍需予化學藥物預防。通過改善飲食習慣、結構和生活方式以及應用藥物預防腺瘤的初次發(fā)生或摘除后再發(fā)、預防IBD癌變、預防結直腸癌復發(fā)/轉移均屬于廣義的針對結直腸癌的化學預防。上述廣義化學預防以及內鏡下早診斷、早治療均屬于本共識意見的內容范疇。本共識意見參考中華醫(yī)學會消化內鏡學分會消化系早癌內鏡診斷與治療協(xié)作組、中華醫(yī)學會消化病學分會消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組、中華醫(yī)學會消化內鏡學分會腸道學組和中華醫(yī)學會消化病學分會消化病理協(xié)作組于2014年聯(lián)合頒布的《中國早期結直腸癌及癌前病變篩查與診治共識意見(2014年11月·重慶)》[7]、國家癌癥中心制定的《中國結直腸癌篩查與早診早治指南(2020，北京)》[8]和《中國轉移性結直腸癌患者二線治療的系統(tǒng)性回顧及專家共識》[9]，在中華醫(yī)學會消化病學分會《中國結直腸癌預防共識意見(2016年，上海)》[10]的基礎上，綜合近5年國際和國內相關研究的新進展而形成。由中華醫(yī)學會消化病學分會及其消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組主辦、上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科暨上海市消化疾病研究所承辦共識意見研討會，討論并形成《中國結直腸腫瘤綜合預防共識意見(2021年，上海)》。

本共識意見包含60項陳述條款，由中華醫(yī)學會消化病學分會消化系統(tǒng)腫瘤協(xié)作組主要專家撰寫草案；會前由來自全國各地的消化病學專家對共識意見草案進行反復討論和修改，會議期間聽取撰寫小組專家針對每項陳述的說明，在充分討論后以無記名投票形式通過本共識意見。陳述的循證醫(yī)學等級、表決等級標準和依據(jù)見表1[11-12]。每項陳述的投票意見為A或B者超過80%視為通過；相反則全體成員再次討論，第二次投票如仍未達到前述通過標準，則當場修改后進行第3次投票，確定接受或放棄該陳述。

表1 循證醫(yī)學等級和表決等級標準

一、篩查高危人群

結直腸癌篩查可降低結直腸癌發(fā)病率和死亡率[13]，有效識別結直腸癌高危人群對于提高人群篩查效果和效率具有重要意義。高危人群分為散發(fā)性結直腸癌高危人群和遺傳性結直腸癌高危人群兩類[14]。

【陳述1】散發(fā)性結直腸癌高危人群應綜合年齡、性別、體質指數(shù)、結直腸癌家族史、吸煙和飲酒史等因素，并結合糞便隱血試驗判定。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：96.3%

目前尚無單一指標區(qū)分結直腸癌風險等級，建議從40歲起接受結直腸癌風險評估，如評估結果為高危人群，建議從40歲起接受結直腸癌篩查。不具備以下危險因素者定義為“一般風險人群”[15]：①一級親屬有結直腸癌病史，包括非遺傳性結直腸癌家族史和遺傳性結直腸癌家族史；②本人有結直腸癌病史；③本人有腸道腺瘤病史；④本人患長期(8～10年)不愈的IBD；⑤本人糞便隱血試驗(fecal occult blood test, FOBT)陽性。一級親屬有結直腸癌病史與更高的患癌風險相關[16]。Fuchs等[17]的研究顯示，有結直腸癌家族史的40歲人群與無結直腸癌家族史的50歲人群的結直腸癌累積發(fā)病率相似。一項成本-效益分析顯示，一級親屬患結直腸癌對個體患癌風險的影響隨個體年齡增長而下降，30～44歲年齡段的患癌風險增加5倍，至≥70歲年齡段患癌風險不再增加[18]。建議一級親屬患結直腸癌的人群從40歲起進行結直腸癌篩查。國內外學者開發(fā)了多個基于個體發(fā)病風險的模型，主要基于年齡、性別、體質指數(shù)(BMI)、結直腸癌家族史、吸煙和飲酒史等臨床因素劃分風險等級，但各模型效能均有限，ROC曲線下面積(AUC)為0.61～0.70[19]。Park等[20]對基于可定量的糞便免疫化學試驗(fecal immuno-chemical test, FIT)的風險分層模型的研究顯示，結合FIT可提高模型效能。此外，個體化的風險分層可提高人群篩查的參與率[21]。目前仍缺乏結直腸癌風險評估模型的大樣本前瞻性研究證據(jù)。通常建議IBD患者在診斷后8～10年開始行結腸鏡篩查，合并硬化性膽管炎的患者應每年復查結腸鏡，不合并硬化性膽管炎者可每1～3年檢查1次。

【陳述2】遺傳性結直腸癌高危人群包括林奇綜合征、腺瘤性息肉綜合征(包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相關息肉病)、Peutz-Jeghers綜合征、幼年性息肉病綜合征、鋸齒狀息肉病綜合征等。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：A；陳述同意率：95.0%

林奇綜合征(Lynch syndrome)患者中MLH1或MSH2基因突變攜帶者從20～25歲開始行結腸鏡檢查，MSH6或PMS2基因突變攜帶者從35歲開始行結腸鏡檢查，可每1～2年進行1次結腸鏡篩查[22]。經典型家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)家系中的高危人群從10歲開始接受結腸鏡篩查，每1～2年檢查1次。衰減型FAP家系的高危人群從18歲開始接受結腸鏡篩查，每2年檢查1次[23]。MUTYH相關息肉病(MUTYH-associated poly-posis)患者應密切隨訪結腸鏡，從18～20歲開始，每1～2年進行1次結腸鏡檢查[24]。目前我國Peutz-Jeghers綜合征[Peutz-Jeghers syndrome，又稱黑斑息肉綜合征或家族性黏膜皮膚色素沉著胃腸道息肉病(familial mucocutaneous pigmentation gastrointestinal polyposis)]、幼年性息肉病綜合征(juvenile polyposis syndrome)和鋸齒狀息肉病綜合征(serrated polyposis syndrome)的研究證據(jù)十分有限，多基于小樣本單中心研究。根據(jù)國內外相關指南，Peutz-Jeghers 綜合征推薦開始篩查的年齡為18歲，幼年性息肉病綜合征為15歲，鋸齒狀息肉病綜合征為40歲或45歲。遺傳性結直腸腫瘤的預防見本共識意見其他章節(jié)。

【陳述3】結直腸癌篩查工具包括FIT、結腸鏡、乙狀結腸鏡、結腸膠囊內鏡、結腸影像學技術、糞便DNA檢測等。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：A；陳述同意率：92.6%

推薦結腸鏡和FIT作為結直腸癌最主要的篩查手段[25]。目前結直腸癌的篩查有多種篩查工具和策略，可歸納為“一步法”和“兩步法”。“一步法”指直接使用結腸鏡進行篩查，診斷和治療同步進行，篩查周期長，高質量的結腸鏡檢查是結直腸癌篩查的金標準[26]。“兩步法”的目的在于減少侵入性結腸鏡檢查，先應用低侵入性的篩查工具，結果為陽性者需序貫結腸鏡檢查以明確診斷。如不愿行結腸鏡檢查和FIT，可考慮使用乙狀結腸鏡、CT結腸成像(CT colono-graphy, CTC)、結腸膠囊內鏡、糞便多靶點DNA檢測進行初篩。

根據(jù)2010年全國第六次人口普查數(shù)據(jù)，我國50～75歲年齡段人群已超過2.5億人，而2012年我國僅完成583萬人次的結腸鏡檢查[27]，難以滿足結直腸癌篩查的需求?！耙徊椒ā苯Y腸鏡篩查不適合我國國情，基于FIT-結腸鏡檢查的序貫篩查模式更為經濟、有效[28]?？紤]到現(xiàn)階段我國人群篩查的依從性較低，推薦采用以醫(yī)院為基礎的機會性篩查與人群篩查相結合的篩查模式[29]。

【陳述4】結腸鏡檢查是結直腸癌篩查的重要手段。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：96.3%

結腸鏡檢查是診斷早期結直腸癌和癌前病變的重要手段，可使結直腸癌的發(fā)病率降低76%～90%，死亡率降低53%[3,30]。盡管結腸鏡檢查是結直腸癌篩查的金標準，但并不能完全預防間期結直腸癌(篩查后未發(fā)現(xiàn)而在下一次篩查前發(fā)現(xiàn)的結直腸癌)發(fā)生，其中最重要的原因是結直腸病變的漏診。由于結腸鏡檢查具有侵入性且需行充分的腸道準備，國人對人群組織性篩查的參與率依然較低[31]。建議每5～10年進行1次高質量結腸鏡檢查[32]。

【陳述5】FIT適用于結直腸癌篩查，敏感性較高。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：90.1%

FOBT是簡便易行的結直腸癌初篩方法[33]。傳統(tǒng)的愈創(chuàng)木脂F(xiàn)OBT(guaiac-based FOBT, gFOBT)結果受飲食和藥物影響，且敏感性低。FIT系應用免疫化學法檢測糞便標本中的血紅蛋白，推薦每年至少進行1次FIT篩查。目前在人群結直腸癌篩查中，F(xiàn)IT已基本取代gFOBT成為主要的糞便隱血檢測技術。近期一項納入31項研究的meta分析顯示，F(xiàn)IT的糞便血紅蛋白閾值設定為10 μg/g時，診斷結直腸癌的敏感性為91%，特異性為90%；診斷進展期腺瘤(具有以下1項或多項特征：長徑≥10 mm，組織學絨毛狀成分≥25%，高級別上皮內瘤變)的敏感性和特異性分別為40%和90%[34]。多數(shù)國內外相關指南推薦每年進行1次FIT篩查。成本-效益模型研究[35]顯示，每年行FIT篩查與每10年進行1次結腸鏡篩查可獲得的生存年相當。我國單輪次FIT篩查參與率較高，長期重復篩查的參與率缺乏證據(jù)，需有組織地開展篩查項目以提高人群長期重復篩查的參與率[36]。FIT陽性者需及時進行結腸鏡檢查[37]。

【陳述6】乙狀結腸鏡、結腸膠囊內鏡、結腸影像學技術、糞便DNA突變檢測和糞便DNA甲基化檢測是結直腸癌篩查的有效補充手段。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：B；陳述同意率：88.9%

乙狀結腸鏡可檢查左半結腸，對腸道準備要求較低，在歐美國家應用較多，在我國應用較少。一項納入4項隨機對照試驗的meta分析表明，乙狀結腸鏡檢查可降低31%的遠端結直腸癌發(fā)病率和46%的遠端結直腸癌死亡率[38]。然而，乙狀結腸鏡檢查有陽性發(fā)現(xiàn)者仍需進一步行結腸鏡檢查，且有研究報道乙狀結腸鏡檢查不能降低女性結直腸癌的發(fā)病率和死亡率[39-40]。由于乙狀結腸鏡檢查有一定的侵入性且不能完整檢查全結腸，其在篩查中的應用受到限制。推薦每3～5年進行1次乙狀結腸鏡檢查。

CTC為拒絕行結腸鏡檢查和FIT的人群提供了一種篩查選擇。2項分別納入2 600例和1 233例無癥狀受檢者的研究顯示，CTC對結直腸癌的檢出率與結腸鏡檢查基本相同[41-42]。一項納入49項研究的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，以結腸鏡檢查為金標準，CTC診斷結直腸癌的敏感性為96.1%[43]。然而，CTC診斷高危無蒂鋸齒狀息肉的準確性低于結腸鏡檢查(0.8%對4.3%)[44]。推薦每5年進行一次CTC。

結腸膠囊內鏡檢查的結直腸癌檢出率較高(64%～100%)，但檢查完成率較低(57%～92%)[45]。該項檢查需要更高質量的腸道準備，有一定的膠囊滯留率且無法進行活檢，能否用于結直腸癌篩查有待進一步驗證。目前結腸膠囊內鏡的使用在我國仍處于研究階段。

多靶點糞便DNA檢測是糞便脫落細胞DNA突變的檢測方法。一項在美國和加拿大開展的納入9 989例受試者的研究[46]顯示，該方法診斷結直腸癌和進展期腺瘤的敏感性分別為92.3%和42.4%，均顯著高于FIT(分別為73.8%和23.8%)，但其用于結直腸癌和進展期腺瘤大規(guī)模人群篩查的效果尚需進一步驗證。由于檢測成本較高，目前僅推薦用于特定的目標人群篩查。推薦每3年進行1次檢測。

我國關于糞便SFRP2和SDC2雙基因甲基化檢測的研究[47]顯示該方法對結直腸癌篩查有一定應用價值。

二、結直腸癌的一級預防

1. 散發(fā)性結直腸腺瘤的一級預防

【陳述7】調整飲食習慣和生活方式是預防結直腸癌的基礎，包括高膳食纖維飲食、減少紅肉(牛肉、羊肉、豬肉等哺乳動物的肌肉組織)和加工肉類制品(腌制、熏烤、煎炸等肉類食品)的攝入以及合理的體育鍛煉，避免肥胖、長期吸煙和長期大量飲酒。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦等級：B；陳述同意率：91.3%

飲食和生活方式是影響結直腸癌的重要因素。一項納入20項研究、共10 948例結直腸腺瘤患者的meta分析顯示，高膳食纖維攝入與結直腸腺瘤的發(fā)生風險呈負相關(RR=0.72, 95% CI: 0.63～0.83)[48]。2003年歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調查(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, EPIC)的隊列研究[49]證實，與膳食纖維攝入量最低組相比，膳食纖維攝入量最高組結直腸癌風險顯著降低(RR=0.58, 95% CI: 0.41～0.85)。2012年再次綜合EPIC數(shù)據(jù)的研究[50]得出類似結論。

全谷物飲食是膳食纖維的來源，且富含維生素E、硒、銅、鋅、木脂素、植物雌激素、酚類化合物等具有抗腫瘤作用的生物活性物質。一項納入6項研究、共7 941例結直腸癌患者的meta分析顯示，每天攝入全谷物90 g可減少17%的結直腸癌風險(RR=0.83, 95% CI: 0.78～0.89)[51]。

隊列研究和病例對照研究大多支持紅肉和加工肉類制品的攝入量與高結直腸癌風險相關[52-54]。一項meta分析顯示，紅肉攝入量最高組的結直腸癌風險是紅肉攝入量最低組的1.28倍(95% CI: 1.15～1.42)，加工肉類制品攝入量最高組的結直腸癌風險是加工肉類制品攝入量最低組的1.2倍(95% CI: 1.11～1.31)[52]。因此，世界癌癥研究基金會和美國國家癌癥研究所建議紅肉攝入量<500 g/周，加工肉類制品攝入量<50 g/d。

吸煙是結直腸癌的重要危險因素，且癌癥發(fā)生與吸煙年限和總量有一定的劑量-效應關系。一項meta分析顯示，與從不吸煙者相比，有吸煙史者患結直腸癌的RR值為1.18(95% CI: 1.11～1.25)[55]。吸煙約可增加20%的結直腸癌風險[56]。2020年一項納入188項研究的meta分析亦發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，尚在吸煙者患結直腸癌的RR值為1.14(95% CI: 1.10～1.18)，曾吸煙者的RR值為1.17(95% CI: 1.15～1.20)；與尚在吸煙者相比，戒煙超過25年的曾吸煙者結直腸癌風險顯著降低[57]。美國一項隊列研究[58]發(fā)現(xiàn)，與從不吸煙者相比，尚在吸煙者高危結直腸腺瘤或有臨床意義鋸齒狀息肉的風險增加約3倍，同時發(fā)生高危腺瘤與有臨床意義鋸齒狀息肉的風險增加8倍(OR=8.66, 95% CI: 4.73～15.86)。一項meta分析亦提示吸煙與鋸齒狀息肉的發(fā)生風險呈正相關[59]。

Huxley等[56]對103項隊列研究數(shù)據(jù)的回顧性分析顯示，酒精攝入量最高組結直腸癌風險較對照組(未攝入或少量攝入酒精)升高近60%(RR=1.56, 95% CI: 1.42～1.70)。Bagnardi 等[60]對1966—2000年間發(fā)表的部分流行病學文獻的分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，飲酒人群的結直腸癌風險隨飲酒量增加而上升(25 g/d: RR=1.08, 95% CI: 1.06～1.10; 50 g/d: RR=1.18, 95% CI: 1.14～1.22; 100 g/d: RR=1.38, 95% CI: 1.29～1.49)。飲酒量與結直腸癌風險之間呈正線性劑量-效應關系[61]。與不飲酒/偶爾飲酒(≤1 g/d)相比，大量飲酒(>42 g/d)與結直腸癌風險增加顯著相關(OR=1.25, 95% CI: 1.11～1.40)[62]。

肥胖是結直腸癌，尤其是結腸癌發(fā)病的高危因素。對2014年之前發(fā)表的50項前瞻性觀察性研究的分析發(fā)現(xiàn)，成人體質量每增加5 kg可導致包括結直腸癌在內的多種惡性腫瘤發(fā)生風險增加[63]。EPIC研究[64]發(fā)現(xiàn)，20～50歲年齡組成人體質量每增加1 kg/年，結腸癌風險升高60%。此外，一項meta分析表明，BMI每增加5 kg/m2，結直腸腺瘤風險升高約20%[65]。在一項有85 256名女性注冊護士參與的前瞻性隊列研究[66]中，與BMI為18.5～22.9 kg/m2的女性相比，肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)女性罹患早發(fā)結直腸癌的RR值為1.93(95% CI: 1.15～3.25)，提示肥胖與女性早發(fā)結直腸癌風險增加有關。

合理的體育鍛煉可在一定程度上降低結直腸癌風險。EPIC等研究已明確提示體育活動可顯著降低結腸癌風險[67-68]。日本一項基于流行病學證據(jù)的系統(tǒng)綜述則表明體育活動可能降低結直腸癌風險[69]。一項納入19項隊列研究的meta分析顯示，職業(yè)性或娛樂性體育活動均可降低男性結腸癌風險(職業(yè)性：RR=0.79, 95% CI: 0.72～0.87；娛樂性：RR=0.78, 95% CI: 0.68～0.91)[70]。Wolin等[71]對52項隊列研究或病例對照研究的綜合分析顯示，與對照組人群相比，體育活動量最高組人群患結腸癌的RR值為0.76(95% CI: 0.72～0.81)。

【陳述8】阿司匹林、環(huán)氧合酶-2抑制劑等非甾體抗炎藥可減少結直腸腺瘤初次發(fā)生(Ⅱa)，但存在潛在不良反應(Ⅰ)。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：B；陳述同意率：87.7%

大量研究支持阿司匹林能有效預防結直腸癌。隨機對照試驗結果顯示，口服阿司匹林≥300 mg/d，持續(xù)5年及以上，可顯著降低結直腸癌風險(HR=0.63, 95% CI: 0.47～0.85)[72]。2016年，USPSTF推薦阿司匹林用于結直腸癌的一級預防[73]。在結直腸腺瘤的一級預防方面，目前僅有1項中等質量的隨機對照試驗報道，其結果表明口服低劑量阿司匹林(325 mg, 隔日1次)持續(xù)5年未能減少一般風險男性人群的結直腸腺瘤發(fā)生[74]。規(guī)律服用阿司匹林可使一般風險人群的結直腸腺瘤發(fā)生率降低28%[75-76]。此外，對5項病例對照研究的系統(tǒng)綜述顯示，規(guī)律服用阿司匹林3～10年可明顯降低一般風險人群的結直腸腺瘤發(fā)生率[77]。另一項對8項病例對照研究的系統(tǒng)綜述亦提示，規(guī)律服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)可顯著減少一般風險人群結直腸腺瘤的發(fā)生[78]。鑒于阿司匹林以及其他非選擇性NSAIDs或環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑相關的消化性潰瘍和心血管不良反應[79-80]，以及預防用藥劑量、年限、起始年齡尚未闡明，考慮到長期使用的風險-獲益比和成本-效益比，目前并不支持其用于非高危人群結直腸腺瘤初次發(fā)生的預防。

【陳述9】葉酸干預可預防散發(fā)性結直腸腺瘤的初次發(fā)生。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：B；陳述同意率：83.9%

我國一項前瞻性隨機對照多中心臨床干預試驗中，860例年齡在50歲以上、經結腸鏡檢查排除腺瘤、血漿葉酸水平≤20 μg/L者隨機分為2組：葉酸組予葉酸1 mg/d干預，對照組服用其他維生素，結果顯示葉酸干預3年可預防散發(fā)性結直腸腺瘤，尤其是進展期腺瘤發(fā)生[81]。葉酸組中未發(fā)生結直腸腺瘤者，干預后血漿葉酸水平上升幅度明顯大于發(fā)生結直腸腺瘤者?；A葉酸水平<4.27 μg/L者，補充葉酸后需血漿葉酸水平上升較大幅度才可預防結直腸腺瘤初次發(fā)生；而基礎葉酸水平≥4.27 μg/L者，葉酸水平有一定上升即可預防結直腸腺瘤。

【陳述10】補充維生素D在一定程度上可能減少結直腸腺瘤的發(fā)生。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：81.5%

越來越多的證據(jù)顯示，足夠水平的維生素D對結直腸癌和結直腸腺瘤的發(fā)生具有保護作用[82-83]。循環(huán)25-羥維生素D[25(OH)D]水平與結直腸腺瘤的發(fā)生風險呈負相關[84]，而低血清25(OH)D水平(<30 μg/L)可增加進展期結直腸腺瘤風險[85]。一項隊列研究[86]發(fā)現(xiàn)總維生素D攝入可輕度降低遠端結直腸腺瘤發(fā)生風險(RR=0.79, 95% CI: 0.63～0.99)，并顯著降低遠端結腸腺瘤發(fā)生風險(RR=0.67, 95% CI: 0.52～0.87)。另一項隊列研究[87]也顯示維生素D攝入與進展期結腸腫瘤風險呈負相關(OR=0.94, 95% CI: 0.90～0.99)。但近年一項旨在評估維生素D3(2 000 IU/d)單獨或聯(lián)合ω-3多不飽和脂肪酸(1 000 mg/d)對心血管疾病和多種腫瘤一級預防作用的研究[88]發(fā)現(xiàn)，干預組結直腸癌發(fā)生率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義(HR=1.09, 95% CI: 0.73～1.62)。因此，補充維生素D對結直腸癌或腺瘤的預防作用尚需更多研究數(shù)據(jù)證實。

【陳述11】通過調節(jié)腸道微生態(tài)預防結直腸腺瘤或結直腸癌具有一定前景。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：84.0%

目前已發(fā)現(xiàn)的與結直腸癌發(fā)生相關的腸道菌群主要包括具核梭桿菌、致病性大腸埃希菌、產毒性脆弱擬桿菌、口炎消化鏈球菌等[89]。通過調節(jié)腸道菌群可影響和預防結直腸腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[90]。一項納入16 642名成年女性的前瞻性隊列研究[91]發(fā)現(xiàn)，在20～39歲和40～59歲年齡段有長期抗菌藥物使用史者結直腸腺瘤發(fā)生風險增加。一項大型前瞻性隊列研究[92]對173 229名成人隨訪長達26～32年，發(fā)現(xiàn)與進食富含紅肉、加工肉類、精制谷物和甜點飲食的人群相比，進食富含全谷物和膳食纖維飲食的人群罹患具核梭桿菌陽性結直腸癌的風險降低(HR=0.43, 95% CI: 0.25～0.72)，罹患具核梭桿菌陰性結直腸癌的風險則無明顯變化(HR=0.95, 95% CI: 0.77～1.17)。酸奶主要含有兩種益生菌，即保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌。一項隨訪26～32年的大型前瞻性隊列研究[93]發(fā)現(xiàn)，食用酸奶的頻率與近端結腸癌風險呈負相關(HR=0.84, 95% CI: 0.70～0.99)。另一項大型前瞻性隊列研究[94]顯示，攝入酸奶可降低傳統(tǒng)腺瘤的發(fā)生風險，亦可能與大的鋸齒狀息肉發(fā)生風險呈負相關，提示酸奶可能通過影響腺瘤-腺癌途徑和鋸齒狀途徑預防結直腸腫瘤。

2. 散發(fā)性結直腸腺瘤的二級預防

【陳述12】內鏡下摘除結直腸腺瘤可明顯降低結直腸癌發(fā)病率，但需關注摘除后的結直腸腺瘤再發(fā)率。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：98.8%

早在1993年，即有學者對1 418例完成結腸鏡下腺瘤摘除者進行了5.9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)內鏡下摘除結直腸腺瘤繼以內鏡監(jiān)測隨訪可減少75%以上的結直腸癌發(fā)生[3]。腺瘤摘除后再發(fā)包括局部復發(fā)和非原處再發(fā)，前者的發(fā)生率并不高。Martínez等[5]調查了9 167例結直腸腺瘤切除術后患者，中位隨訪期為4年，46.7%的患者再發(fā)結直腸腫瘤，11.2%為進展期腺瘤，0.6%為結直腸癌。多發(fā)腺瘤、長徑>1 cm的腺瘤和近端結直腸腺瘤摘除后3年再發(fā)率高達40%～50%[4]。我國多中心研究[6](5個醫(yī)療中心)表明，進展期結直腸腺瘤摘除后1年再發(fā)率高達59.46%，5年再發(fā)率為78.07%。選擇合適的結直腸腺瘤摘除方法對于降低再發(fā)率至關重要。

【陳述13】改善生活習慣和調整飲食結構可能降低結直腸腺瘤摘除后再發(fā)率。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：90.2%

具體方法見本共識意見第7 條陳述。

【陳述14】低劑量阿司匹林可用于年齡小于70歲且預期壽命≥10年、有心血管疾病風險、無消化道出血高危因素者結直腸腺瘤的再發(fā)預防；COX-2抑制劑等其他NSAIDs有減少腺瘤再發(fā)的作用，但需平衡風險-獲益比。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：81.5%

大多數(shù)關于阿司匹林、COX-2抑制劑等NSAIDs的臨床干預研究并未區(qū)分是針對腺瘤的一級還是二級預防[95-96]。臨床試驗和流行病學研究提示，規(guī)律服用阿司匹林可減少腺瘤再發(fā)、降低結直腸腫瘤發(fā)病率和死亡率[8,97]。日本一項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究[98]中，結腸鏡下腺瘤/腺癌摘除術后患者隨機接受100 mg/d阿司匹林干預(751±67) d或安慰劑干預，結果顯示阿司匹林組和安慰劑組結直腸腫瘤再發(fā)率分別為36.8%和45.9%，阿司匹林可減少結直腸腫瘤再發(fā)(OR=0.60, 95% CI: 0.36～0.98)。有結直腸腺瘤或腺癌史者服用不同劑量阿司匹林(81～325 mg/d)均可明顯減少腫瘤再發(fā)[99]；規(guī)律服用阿司匹林可使結直腸腺瘤再發(fā)率降低21%，使進展期腺瘤再發(fā)率降低37%[97]。一項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究[100]發(fā)現(xiàn)，300 mg/d阿司匹林干預1年可明顯減少結直腸高危腺瘤摘除后患者再發(fā)腺瘤的數(shù)量。

3項關于COX-2抑制劑預防結直腸腺瘤再發(fā)的著名大樣本隨機對照試驗明確提出塞來昔布和羅非昔布可明顯降低散發(fā)性腺瘤的再發(fā)率[101-103]。但塞來昔布400 mg/d或800 mg/d引起心血管源性死亡的概率分別是安慰劑的2.3倍(95% CI: 0.9～5.5)和3.4倍(95% CI: 1.4～7.8)[104]。此外，考慮到NSAIDs的心血管以及胃腸道出血等不良反應，阿司匹林的最佳劑量目前仍存在爭議。一項納入15項隨機對照試驗的meta分析顯示，非阿司匹林NSAIDs是預防進展期異時性結直腸腫瘤再發(fā)最有效的藥物，而低劑量阿司匹林則具有最佳風險-獲益比[105]。

基于上述研究結果，并借鑒USPSTF和美國胃腸病學會(AGA)的推薦，對于年齡小于70歲、預期壽命至少為10年、消化道出血風險低、10年內心血管疾病發(fā)生風險≥10%的個體，應考慮采用低劑量阿司匹林預防結直腸腺瘤再發(fā)。

【陳述15】鈣劑和維生素D單獨或聯(lián)合應用對結直腸腺瘤的再發(fā)可能有一定預防作用。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：B；陳述同意率：81.5%

美國一項多中心前瞻性安慰劑對照研究[106]顯示，鈣劑(碳酸鈣3 g/d；元素鈣1 200 mg/d)干預4年可降低結直腸腺瘤再發(fā)率(RR=0.85, 95% CI: 0.74～0.98)。終止補鈣5年后，該預防作用仍持續(xù)存在[107]。

鈣攝入量(高水平)和血清25(OH)D水平與結直腸癌發(fā)生風險呈顯著負相關[108-109]。隨機對照研究[110]證實，與單獨補充鈣劑相比，同時補充鈣劑和維生素D預防多種腫瘤的效果更佳(單獨補充鈣劑：RR=0.532, 95% CI: 0.27～1.03；補充鈣劑和維生素D：RR=0.402, 95% CI: 0.20～0.82)。然而，2015年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》的一項前瞻性多中心隨機雙盲安慰劑對照干預研究[111]否定了上述觀點，單獨補充維生素D3 1 000 IU/d或鈣劑1 200 mg/d或兩者聯(lián)合3～5年均不能降低結直腸腺瘤再發(fā)風險。但這一研究結果也受到多方質疑，主要是指出應重點觀察高危腺瘤，并應考慮其他食物營養(yǎng)素的干擾[112]?；谏鲜鲑|疑，該研究團隊進一步延長觀察隨訪時間至治療后4.6年，亦未觀察到補充維生素D3和鈣劑對預防結直腸腺瘤再發(fā)存在延遲效應[113]。此外，維生素D受體基因型可影響維生素D3對進展期結直腸腺瘤再發(fā)的預防效應[114]。因此，鈣劑和(或)維生素D對結直腸腺瘤再發(fā)的預防效應仍需更長干預或隨訪時間的隨機對照試驗進一步證實。

【陳述16】小檗堿(黃連素)可能在一定程度上減少結直腸腺瘤的再發(fā)。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：B；陳述同意率：83.9%

我國多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究[115]證實，傳統(tǒng)中成藥小檗堿(黃連素)有一定的預防結直腸腺瘤再發(fā)作用。該研究中，891例近期(6個月內)診斷為結直腸腺瘤并全部切除的患者納入分析，結果顯示小檗堿組(口服小檗堿0.3 g bid，療程2年)隨訪期內腺瘤再發(fā)率顯著低于安慰劑組[36.1%(155例)對46.8%(216例), RR=0.77, 95% CI: 0.66～0.91,P=0.001]且無嚴重不良反應。

【陳述17】葉酸對結直腸腺瘤再發(fā)的預防作用尚無定論。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：91.4%

葉酸可預防結直腸腺瘤初次發(fā)生，但其對腺瘤摘除后再發(fā)的作用尚無定論。英國一項關于預防結直腸腺瘤再發(fā)的多中心隨機雙盲研究[97]發(fā)現(xiàn)補充葉酸(0.5 mg/d)不能降低結直腸腺瘤再發(fā)風險。一項多中心臨床試驗將1 021例結直腸腺瘤患者隨機分為2組，516例服用1 mg/d葉酸干預，505例服用安慰劑，3年和5年隨訪均未觀察到葉酸具有預防腺瘤摘除后再發(fā)的作用，甚至發(fā)現(xiàn)葉酸干預組的進展期腺瘤再發(fā)率明顯高于安慰劑組(11.6%對6.9%)[116]。部分患者進一步延長干預時間(平均6.2年)或隨訪時間(平均7.3年)，觀察顯示補充葉酸會增加無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉風險(RR=1.94, 95% CI: 1.02～3.68)[117]。然而，美國學者發(fā)現(xiàn)，對于低葉酸水平(血漿葉酸≤7.5 μg/L)的結直腸腺瘤患者(至少一個腺瘤)，補充葉酸可降低腺瘤再發(fā)率[118]。

葉酸對結直腸腫瘤的預防作用可能僅出現(xiàn)于基礎葉酸水平較低者。一項系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，在僅納入隨機對照試驗的分析中，補充葉酸對結直腸癌風險無明顯影響；但在分別納入隊列研究和病例對照研究的分析中，總葉酸攝入可顯著降低結直腸癌風險[119]?；瘜W合成葉酸與膳食中天然葉酸生物利用度和代謝的差異、攝入劑量、干預時間長短和干預時間點的選擇、基礎血漿葉酸水平、酒精攝入等因素均可影響葉酸對結直腸腫瘤的作用，有待進一步探索。

【陳述18】二甲雙胍可能具有預防結直腸腺瘤再發(fā)的作用，但需更多研究證實。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：C；陳述同意率：82.7%

二甲雙胍具有較廣泛的抗腫瘤作用。日本一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗中，結直腸息肉切除術后患者隨機接受二甲雙胍(250 mg/d)或安慰劑干預1年，結果顯示二甲雙胍組腺瘤再發(fā)率顯著低于安慰劑組[31.0%(22/71)對51.6%(32/62), RR=0.60, 95% CI: 0.39～0.92,P=0.016]，且觀察過程中未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可引起明顯不良反應[120]。一項回顧性隊列研究[121]亦發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可減少結直腸腺瘤再發(fā)(HR=0.76, 95% CI: 0.65～0.89)。但二甲雙胍對腺瘤再發(fā)的預防作用仍需更大樣本量和更長觀察時間的研究進一步驗證。

三、結直腸癌的二級預防

【陳述19】結腸鏡和病理檢查是診斷結直腸癌的金標準，放大內鏡和染色內鏡的應用有助于提高早期結直腸癌的診斷準確性。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：97.5%

高質量白光內鏡檢查仍是提高結直腸癌診斷率和診斷準確性最主要的方法，放大內鏡(magnifying endoscopy)和染色內鏡的發(fā)展、應用則能有效提高早期結直腸癌的診斷準確性。放大內鏡對于鑒別病變的異型性和浸潤深度具有較高價值，并可為能否進行內鏡下治療提供依據(jù)[122-123]。在內鏡下使用黏膜染色劑噴灑于黏膜表面的黏膜染色技術可更好地顯示病變范圍以及表面腺管結構等特征[124-125]。圖像增強內鏡(image-enhanced endoscopy)如電子染色內鏡包括窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)、智能分光染色內鏡(Fujinon intelligent chromoendoscopy, FICE)、聯(lián)動成像(linked color imaging, LCI)、藍激光成像(blue light imaging, BLI)、I-Scan等，能通過不同波長光譜的變化更好地呈現(xiàn)病變血管和表面腺管結構，有利于更精確地判斷病變浸潤深度、異型性等特征[126-127]。一項大規(guī)模meta分析顯示，使用NBI技術的結腸鏡檢查腺瘤檢出率明顯高于白光內鏡[126]。放大內鏡與染色內鏡技術聯(lián)合，同時結合結直腸癌分型系統(tǒng)，如NICE分型、JNET分型、Kudo分型等，能有效提高以白光內鏡檢查為基礎的結直腸癌早期篩查的準確性和精準性[128-129]。

【陳述20】內鏡超聲聯(lián)合放大電子染色內鏡有助于評估早期結直腸癌的浸潤深度以及是否可行內鏡下切除。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：95.1%

內鏡超聲(endoscopic ultrasonography, EUS)廣泛應用于結直腸癌的分期評估，特別是早期結直腸癌浸潤深度的評估，可為能否進行內鏡下治療提供依據(jù)[130]。研究認為EUS應用于直腸癌術前分期有助于制訂針對性治療策略，提高治愈率，降低短期和長期治療失敗率[131]。EUS評估直腸癌T分期的準確性(80%～95%)高于CT(65%～75%)和MRI(75%～85%)[132]，特別是小探頭EUS，對T1期病變的敏感性和特異性高達91%和98%[130]。一項納入42項研究、共5 039例直腸癌病例的大規(guī)模meta分析比較了EUS術前評估直腸癌T分期與手術標本組織病理學分期的一致性，結果顯示EUS對T1期病變的診斷敏感性和特異性分別為87.8%和98.3%[133]。但在評估N分期方面，因EUS難以完整檢查全部腸系膜，MRI可能更為有效。另一項研究[134]顯示，EUS對早期結直腸癌T分期的診斷效能優(yōu)于放大內鏡。EUS有助于明確早期結直腸癌是否適于行內鏡下切除，內鏡治療前，在可能的情況下，最好同時使用放大內鏡結合電子染色技術如NBI和EUS評估早期結直腸癌的浸潤深度[135]。

【陳述21】共聚焦激光顯微內鏡對早期結直腸癌有一定診斷價值。

證據(jù)等級：Ⅱc；推薦等級：B；陳述同意率：81.5%

共聚焦激光顯微內鏡(confocal laser endomicroscopy, CLE)對早期結直腸癌和腺瘤性息肉有一定診斷價值，其診斷腺瘤性息肉的敏感性為94.0%，特異性為92.9%，準確性為93.4%，陽性和陰性預測值分別為92.2%和94.5%，與組織病理學診斷一致性較好(κ=0.893)[136]。一項納入15項研究、共719例患者、2 290份標本的meta分析顯示，CLE區(qū)分結直腸腫瘤與非腫瘤的合并敏感性為0.94(95% CI: 0.88～0.97)，合并特異性為0.95(95% CI: 0.89～0.97)；實時CLE的敏感性和特異性均高于盲法CLE(敏感性：0.96對0.85,P<0.001；特異性：0.97對0.82,P<0.001)；對于實時CLE，基于內鏡的系統(tǒng)與基于探針的系統(tǒng)相比具有更高的敏感性和特異性(敏感性：0.96對0.89,P<0.001；特異性：0.99對0.82,P<0.000 1)；CLE與放大內鏡結合電子染色或黏膜染色技術準確性相當(P>0.05)[137]。

【陳述22】需規(guī)范化處理早期結直腸上皮性腫瘤的內鏡切除標本。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：B；陳述同意率：91.4%

內鏡下切除病變從體內取出后，內鏡醫(yī)師應及時伸展、標記組織標本，固定后送病理科?？墒褂描囎由煺箻吮?，如標本邊緣區(qū)域卷曲，可將腎上腺素溶液滴于標本基底面，待黏膜肌組織松弛后再伸展標本[138]。伸展標本時將黏膜面朝上擺放，以不銹鋼細針將標本固定于橡膠板上，標識口側和肛側方向。固定液使用10%～20%甲醛溶液，甲醛溶液容量應不少于所固定標本體積的10倍，室溫下固定12～48 h[7]。取材時，病理醫(yī)師需確認距標本邊緣最近的腫瘤組織區(qū)域，以其連線作為第1條切開線，或根據(jù)內鏡醫(yī)師提交的病理申請單注明的取材需求確定第1條切開線，以該切開線為基準，間隔2～3 mm平行切開標本，對所有組織條進行組織學診斷[139]。

規(guī)范的病理報告須包括以下幾項內容：①標本類型、病變肉眼形態(tài)和大?。虎诮M織學分型；③腫瘤侵犯深度，建議黏膜肌層染色；④脈管有無侵犯；⑤黏膜標本的側切緣和基底切緣狀態(tài)；⑥周圍黏膜其他病變；⑦建議繪制黏膜病變譜系圖。

尤其需注意的是，如標本只有上皮內瘤變成分，則報告上皮內瘤變分級；如存在黏膜下浸潤癌成分，則需報告癌組織的組織學分化類型、黏膜下浸潤深度[建議使用結蛋白(desmin)免疫組化染色明確黏膜肌層情況，報告中注明所使用的測量方法]、脈管累及情況(建議使用EVG彈力纖維染色評估靜脈累及，使用淋巴管內皮細胞特異性標志物D2-40免疫組化染色評估淋巴管累及)、腫瘤出芽分級、神經侵犯情況等[7，139]。

【陳述23】位于直腸或乙狀結腸、長徑≤5 mm并經病理證實的增生性息肉可隨訪觀察，腺瘤和其余鋸齒狀病變推薦內鏡下切除。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：86.4%

對于長徑≤5 mm的隆起型腺瘤，推薦內鏡下切除，但也可內鏡隨訪觀察。常規(guī)結腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的70%～80%的隆起型腺瘤長徑≤5 mm，由于這些病變的癌變率很低，僅為0.03%～0.3%[140-142]，故可行內鏡下切除，或內鏡隨訪觀察。平坦型和凹陷型腫瘤性病變，即使長徑≤5 mm，也應行內鏡下切除。較之隆起型病變，平坦型和凹陷型腺瘤的浸潤性癌發(fā)生率更高[143]，故即使很小，也推薦內鏡下切除。對于長徑≥6 mm的腺瘤推薦內鏡下切除，因其癌變率高于長徑≤5 mm的腺瘤，且單獨使用結腸鏡很難區(qū)分良性腺瘤與癌，故推薦內鏡下切除[140,144-145]。結直腸鋸齒狀病變包括無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤和部分增生性息肉[146]。位于直腸或乙狀結腸、長徑≤5 mm的增生性息肉建議隨訪觀察，位于其他部位或更大的增生性息肉，推薦內鏡下切除。大部分增生性息肉分布于遠端結直腸，且通常長徑<5 mm，該類病變與腺瘤樣變無關，可使用NBI和(或)黏膜染色技術在內鏡下精準判斷[147-148]，故推薦隨訪觀察。無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤被認為有惡變潛能，是結直腸癌的癌前疾病[146]，無論大小和部位，均推薦內鏡下治療。

【陳述24】基于病變大小和位置判斷可整塊切除的早期結直腸癌(Tis/T1a)推薦內鏡下治療，內鏡黏膜下剝離術是最適合整塊切除的方法。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：84.0%

早期結直腸癌(Tis/T1a)淋巴結轉移風險低，基于病變大小和位置判斷可整塊切除的病變推薦內鏡下治療，明確的臨床T1b癌(黏膜下層浸潤深度≥1 000 μm)目前建議手術治療[149]。整塊切除是最理想的內鏡下治療，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)是最適合整塊切除的方法，特別是對于以下情況[149]：①以圈套器行內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection, EMR)難以整塊切除的病變，包括非顆粒型側向發(fā)育型腫瘤(laterally spreading tumor-non-granular type, LST-NG)尤其是LST-NG假凹陷型、pit pattern Ⅴi型病變、淺T1期(黏膜下)浸潤癌、大的凹陷型腫瘤、懷疑癌變的大的凸起型腫瘤；②黏膜腫瘤伴黏膜下纖維化；③慢性炎癥如UC基礎上的散發(fā)腫瘤；④內鏡切除術后殘留或復發(fā)的早癌。建議根據(jù)病變實際情況(病變位置、大小、形態(tài))以及操作醫(yī)師的經驗靈活選擇不同類型的ESD術式。常規(guī)(狹義的)ESD指不使用圈套器完成的完整黏膜下層剝離[150-151]。使用ESD治療刀或圈套器尖端切開病變周圍黏膜后，不進行黏膜下層剝離而直接進行圈套器切除的技術，稱為“預切割EMR”[149]。使用ESD治療刀或圈套器尖端切開病變周圍黏膜后，先進行黏膜下層剝離，再使用圈套器切除的方法，定義為“混合ESD”[152-154]。如存在嚴重的黏膜下纖維化病變(如結腸炎相關上皮內瘤變、LST-NG病變)，或考慮有黏膜下浸潤、使用圈套器切除成功率較低時，建議使用混合ESD[155]。

【陳述25】結直腸腺瘤內鏡下治療后的隨訪應采取風險分層，低危腺瘤患者應在內鏡下治療后3年內行結腸鏡復查，高危腺瘤患者的復查時間應適當縮短。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：93.8%

首次行結腸鏡篩查后發(fā)現(xiàn)結直腸息肉并完成內鏡下治療的患者，總體長期結直腸癌風險略高于一般人群，與結腸鏡篩查后不復查相比，結腸鏡篩查后復查可有效降低之后的結直腸癌發(fā)生率(校正HR=0.57, 95% CI: 0.40～0.80)[156]。應根據(jù)腺瘤數(shù)量、大小和組織病理學結果確定最佳內鏡隨訪時間。日本一項多中心回顧性隊列研究[157]中，基線結腸鏡篩查發(fā)現(xiàn)腺瘤的患者分為長徑<6 mm組和長徑≥6 mm組，中位隨訪期為5.1年，隨訪3年時兩組發(fā)現(xiàn)長徑≥10 mm的腺瘤和結直腸癌的比例分別為2.9%和5.4%，至隨訪截止時，相應比例分別為6.7%和13.4%，因此有必要在內鏡下息肉摘除術后3年內行結腸鏡復查。一項meta分析顯示，基線檢查時腺瘤長徑<10 mm、數(shù)量≤3個的低危腺瘤患者與未發(fā)現(xiàn)腺瘤者，隨訪中異時性高危腺瘤的5年累積發(fā)生率分別為4.9%和3.3%，而腺瘤長徑≥10 mm、數(shù)量>3個或合并高級別上皮內瘤變的高危腺瘤患者，異時性高危腺瘤5年累積發(fā)生率為17.1%[158]。因此，對于高危腺瘤患者，應進行更密切的隨訪。根據(jù)國內外相關共識意見，并結合我國實際情況，建議結直腸腺瘤內鏡下治療后3年內行結腸鏡復查；對于腺瘤數(shù)量>3個、長徑≥10 mm或合并高級別上皮內瘤變者，復查時間應縮短至1～2年[159]。

【陳述26】應根據(jù)治療方式、基于病理的治愈性評估、危險因素和基礎疾病制訂結直腸早癌患者內鏡下治療后的隨訪方案；結直腸早癌內鏡下治療后應密切隨訪至少3年，條件允許者應長期隨訪。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：91.3%

結直腸早癌內鏡下治療3年后復發(fā)的報道很少，因此對于結直腸早癌患者應嚴密隨訪3年。T1期結直腸早癌術后有0%～26.5%的病例在25.6～102.8個月時發(fā)生異時性癌，應考慮長期隨訪[149]。建議隨訪時間為治療后6個月、1年，之后每年隨訪1次。推薦隨訪時復查胸、腹、盆腔CT和結腸鏡[160]。此外，T1期直腸早癌復發(fā)比例(4.2%)高于T1期結腸早癌(1.5%)[161]，故復查時應仔細觀察直腸情況。進展期腺瘤內鏡下分塊切除時，如分塊切除病理評估難度大、或黏膜內癌水平切緣評估困難、局部殘留或復發(fā)風險高，則應在術后3～6個月內完成結腸鏡隨訪[162-166]。

【陳述27】病理報告出現(xiàn)以下任一情況時，建議追加外科腸切除術并清掃淋巴結：①黏膜下浸潤深度≥1 000 μm(T1b期)；②脈管浸潤陽性；③低分化腺癌、印戒細胞癌或黏液腺癌[167]；④腫瘤出芽分級為BD2或BD3[167]；⑤基底切緣(垂直切緣)陽性。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：91.3%

影響結直腸早癌局部淋巴結轉移的因素包括黏膜下浸潤深度[168]、組織學類型(如低分化腺癌、印戒細胞癌、黏液腺癌)[169]、腫瘤出芽分級和脈管浸潤[167,170]。日本結腸和直腸癌學會(JSCCR)指南指出，黏膜下浸潤深度≥1 000 μm的結直腸癌淋巴結轉移率為12.5%[171]。另一項關于T1b癌(黏膜下浸潤深度>1 000 μm)淋巴結轉移風險分層的研究[172]表明，雖然黏膜下浸潤深度不符合內鏡下根治性標準，但未觀察到其他轉移危險因素的病例，淋巴結轉移發(fā)生率僅為1.3%。因此，并非所有黏膜下浸潤深度>1 000 μm的病例都必須進行額外的手術。應在充分考慮除黏膜下浸潤深度以外的其他淋巴結轉移危險因素后，結合患者身體機能、社會背景和意愿作出臨床決策。

腫瘤出芽是pT1結直腸癌淋巴結轉移的獨立危險因素[173]。腫瘤出芽可分為3級：0～4個為BD1級，5～9個為BD2級，≥10個為BD3級。此分類有利于pT1結直腸癌淋巴結轉移的危險程度分級，BD2和BD3級與更高的淋巴結轉移風險相關。據(jù)報道，出芽生長的結直腸癌淋巴結轉移率是無出芽生長者的7.74倍，BD3級結直腸癌淋巴結轉移率高達21%[174-176]。

基底切緣陽性系指在切除標本的黏膜下層邊緣發(fā)現(xiàn)腫瘤組織。局部殘留癌需引起高度關注，與垂直切緣陰性相比，垂直切緣陽性復發(fā)風險更高[177]。 此外，臨床上很難對垂直切緣陽性的腫瘤進行侵襲性評估，故建議在充分權衡風險與獲益的前提下追加外科手術。

【陳述28】血清腫瘤標志物如CEA、CA19-9對結直腸癌具有一定監(jiān)測價值，血清腫瘤標志物水平持續(xù)升高時，推薦進一步行結腸鏡檢查。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：86.4%

CEA是應用最為廣泛的結直腸癌血清學標志物，其他血清腫瘤標志物如CA19-9、CA125、CA72-4等也被報道可用于結直腸癌的診斷、術后監(jiān)測和治療效果監(jiān)測，但這些標志物在結直腸癌早期診斷和篩查方面的應用仍存在爭議。

一項系統(tǒng)綜述結果顯示，CEA診斷結直腸癌的合并敏感性和特異性分別為0.53(95% CI: 0.50～0.56)和0.86(95% CI: 0.85～0.88)；CA19-9分別為0.47(95% CI: 0.44～0.51)和0.92(95% CI: 0.91～0.94)；CA125分別為0.20(95% CI: 0.15～0.26)和0.99(95% CI: 0.98～1.00)[178]。一項納入1 027例樣本(結直腸癌301例，腺瘤143例，非腫瘤良性結腸疾病對照141例，其他癌癥176例，健康對照266例)的研究[179]結果表明，在特異性達到95%的情況下，CEA診斷結直腸癌的敏感性為43.9%，相應cut-off值為4.8 μg/L，AUC為0.77；CA19-9敏感性為22.6%，cut-off值為34.0 U/mL，AUC為0.64；CA72-4敏感性為20.6%，cut-off值為8.0 U/mL，AUC為0.66；AFP敏感性為6.6%，cut-off值為5.8 U/mL，AUC為0.56；CA125敏感性為17.6%，cut-off值為28.3 U/mL，AUC為0.56；CA15-3敏感性為4.0%，cut-off值為33.3 U/mL，AUC為0.53。我國一項研究[180]表明，CEA診斷結直腸癌的敏感性為46.59%，特異性為80%；CA19-9敏感性為14.39%，特異性為89%；聯(lián)合檢測可提高血清腫瘤標志物的敏感性和特異性。

四、結直腸癌的三級預防

三級預防主要是對癥治療和康復治療，防止傷殘和促進功能恢復，提高生活質量，延長生存期。對于早中期癌癥患者，可通過手術切除病灶并輔以合理的輔助治療以提高治愈率；對于晚期患者，應積極采用以提高患者尊嚴和生活質量為目的的姑息治療。除對疼痛患者進行三階梯止痛，給予有效的心理治療以穩(wěn)定患者情緒，調節(jié)飲食、補充營養(yǎng)，通過醫(yī)療護理使患者在精神和身體層面獲得最大安慰外[181]，醫(yī)務工作者還應重視進展期結直腸癌的術后化療、放療、免疫治療、靶向治療等。

【陳述29】對于結直腸癌的三級預防，宜采用多學科團隊協(xié)作治療模式。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：95.1%

結直腸癌的多學科團隊(MDT)協(xié)作治療模式以患者為中心，成員包括胃腸外科、肝外科、腫瘤內科、放療科、放射和超聲影像科以及其他相關專業(yè)的醫(yī)師。該治療模式是轉移性結直腸癌的主流治療模式，不僅能有效延長患者的中位生存期，還能為部分患者提供根治機會。MDT治療模式可根據(jù)腫瘤生物學特點、病灶可切除性、患者基礎狀態(tài)、并發(fā)癥以及原發(fā)灶與轉移灶的關系，結合不同治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當?shù)闹委煼桨福够颊哌_到最佳臨床和生存獲益以及更高的生活質量。

【陳述30】結直腸癌患者術后3～6個月行輔助化療能提高無病生存率和總生存率。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：84.0%

術前未接受過化療的高危Ⅱ期和Ⅲ期結直腸癌患者術后進行輔助化療能提高5年無病生存率和總生存率。輔助化療方案可選擇FOLFOX(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)、CapeOX(卡培他濱+奧沙利鉑)、5-氟尿嘧啶或亞葉酸鈣或卡培他濱單藥。黏膜組織中高水平的具核梭桿菌等致病菌會降低輔助化療療效[182]。目前對輔助化療的時長仍存在爭議，標準化療時長為6個月，有研究探討了3個月輔助化療時長的可靠性。根據(jù)國際輔助化療持續(xù)時間評估(International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy, IDEA)研究[183]結果，低風險Ⅲ期結腸癌患者使用CapeOX方案治療3個月的3年無病生存率與6個月標準時長化療相當(83.1%對83.3%; HR=1.01, 95% CI: 0.90～1.12)，故低風險Ⅲ期結腸癌患者可考慮3個月時長的化療；但高風險Ⅲ期結腸癌患者6個月時長的化療效果優(yōu)于3個月，無病生存率顯著較高(64.4%對62.7%; HR=1.12, 95% CI: 1.03～1.23,P=0.01)，故仍應接受6個月標準時長化療。高危Ⅱ期結直腸癌患者的輔助化療方案可參照Ⅲ期患者。如高危Ⅱ期結直腸癌患者適合以奧沙利鉑為基礎的化療方案，可考慮應用3個月CapeOX方案[184]。

【陳述31】術前新輔助放療或放化療可提高局部進展期直腸癌患者的局部控制率，是目前局部進展期直腸癌的標準治療模式，建議局部進展期直腸癌患者術前常規(guī)評估新輔助放療或放化療的可行性和必要性。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：B；陳述同意率：85.2%

目前推薦對T3N1-2M0或T4N0-2M0的局部進展期直腸癌患者采用術前輔助放療或同步放化療的治療模式[177,185-187]。在12項關于直腸癌術前放療(無化療)的Ⅲ期臨床試驗中，5項顯示術前放療組局部控制率顯著優(yōu)于單純手術組[188]。一項臨床試驗還觀察到，接受術前放療的患者5年總生存率明顯優(yōu)于接受單純手術治療者[189]。荷蘭的CKVO 95-04試驗比較了術前放療聯(lián)合全直腸系膜切除術與單獨全直腸系膜切除術的療效，結果顯示前者局部控制率顯著升高，但兩種治療模式的2年、5年和10年總生存率無明顯差異[190-191]。相關meta分析和系統(tǒng)綜述的結論尚不統(tǒng)一[192-193]，無足夠證據(jù)表明輔助放療能提高直腸癌患者的生存率。

術前放療可通過射線殺滅腫瘤細胞，縮小原發(fā)腫瘤病灶，有助于提高直腸癌預期R0切除率和保留肛門括約肌。由于術前小腸不是固定于盆腔內，因此放療對消化道的損傷和術后毒性反應較小[188,194]。

【陳述32】直腸MRI是評估局部進展期直腸癌新輔助放化療前后分期和療效準確性較好且最常用的影像學技術。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：93.8%

EUS、CT和MRI均可用于直腸癌放化療后評估，目前最常用的方法仍是直腸MRI[195-196]。推薦在新輔助放化療前后分別行MRI以明確T、N分期，評價治療效果。對于有MRI禁忌證者，可行增強CT掃描。影像學檢查須明確腫瘤位置(腫瘤最低緣至肛緣的距離)和長徑、T分期和N分期、直腸系膜和筋膜狀態(tài)以及有無直腸壁外血管侵犯。

【陳述33】結直腸癌轉移病灶可采用姑息減癥放療，如選擇三維適形放療或調強放療、立體定向放療等，對于腦轉移，可行病灶的立體定向放射外科治療或全腦放療。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：B；陳述同意率：87.6%

放療的主要獲益是減輕局部癥狀，提高局部控制率，對于無法切除的腦轉移、肺轉移、肝轉移灶，可行強調放療(IMRT)或立體定向放療(SRT)。多項回顧性研究表明，無論是治愈性治療還是姑息性治療，SRT對各種轉移病灶，尤其是寡轉移灶可獲得良好療效。尚缺乏比較SRT與標準療法治療效果的高水平臨床研究。腦轉移灶的放療能緩解顱神經癥狀和顱內高壓癥狀，癥狀改善率為60%～80%，并可通過減少局部復發(fā)延長生存期[197-198]。根據(jù)相關系統(tǒng)綜述結果，立體定向放射外科治療(SRS)、全腦放療和最佳支持治療的中位生存期分別為6.4、4.4和1.8個月[199]。腦轉移灶數(shù)量≤4個且每個轉移灶最大徑均<3 cm時，建議采用SRS，可達到80%～90%的局部控制率[177]。

【陳述34】靶向治療目前適用于晚期或轉移性結直腸癌的全身系統(tǒng)治療。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：95.1%

隨著精準治療的發(fā)展，結直腸癌分子靶向治療的療效評價日益受到重視。目前常用的靶向治療藥物主要包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)藥物(如西妥昔單抗、帕尼單抗)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)藥物(如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及其受體藥物(如貝伐珠單抗、阿柏西普、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼)等。目前尚無證據(jù)表明靶向治療在Ⅱ期或Ⅲ期結直腸癌的輔助治療中能使患者額外獲益，甚至會出現(xiàn)相關不良事件[200-202]。靶向治療推薦用于晚期或轉移性結直腸癌的全身系統(tǒng)治療。相關meta分析顯示，RAS野生型轉移性結直腸癌患者使用EGFR抑制劑有明顯的臨床獲益[203-204]。美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)臨床實踐指南建議曲妥珠單抗與帕妥珠單抗或拉帕替尼(HER2/EGFR雙抑制劑)聯(lián)用作為伴HER2基因擴增的轉移性結直腸癌的后續(xù)治療方案[205]。研究表明，與不含貝伐珠單抗的化療方案相比，貝伐珠單抗與一線化療方案5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣聯(lián)用可改善不可切除的轉移性結直腸癌患者的總生存率[206-207]。相關meta分析也表明，轉移性結直腸癌一線化療方案與貝伐珠單抗聯(lián)用可使患者獲益[208-209]。

【陳述35】應于靶向治療開始前進行腫瘤相關基因檢測，于根據(jù)實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)評估疾病進展后進行耐藥相關基因檢測。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：96.3%

對于轉移性結直腸癌，建議檢測腫瘤相關基因KRAS/NRAS、BRAF突變狀態(tài)和HER2基因擴增情況[205]?！吨袊Y直腸癌診療規(guī)范(2020年版)》推薦對臨床確診為復發(fā)或轉移性結直腸癌的患者行KRAS、NRAS和BRAF基因突變檢測，以指導腫瘤靶向治療[139]。對具有RAS或BRAF基因突變的轉移性結直腸癌，僅推薦化療聯(lián)合VEGF單抗作為一線治療方案。對于RAS和BRAF全野生型的轉移性結直腸癌，化療聯(lián)合EGFR單抗或VEGF單抗一線治療能使之獲益。

隨著靶向藥物的廣泛應用，研究發(fā)現(xiàn)部分無原發(fā)性耐藥的患者在EGFR單抗治療3～12個月后對該藥物不再敏感，此時對腫瘤組織、轉移灶或血清中的腫瘤細胞DNA進行檢測，可發(fā)現(xiàn)腫瘤在EGFR單抗治療過程中發(fā)生基因表達改變，導致獲得性耐藥，主要包括KRAS、BRAF、EGFR受體酪氨酸激酶基因突變以及獲得性HER2擴增、c-MET基因突變等[210-211]。此種獲得性耐藥目前無法避免，根據(jù)RECIST 1.1評估疾病進展后，在無法獲取組織標本的情況下，可選擇檢測血清游離腫瘤細胞DNA，以期早期發(fā)現(xiàn)獲得性耐藥，從而及時改變治療策略[212]。

【陳述36】不同靶向藥物聯(lián)合治療對晚期結直腸癌的有效性仍待驗證。應重視靶向藥物的不良反應。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：90.2%

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多個分子信號通路共同作用的結果，不同靶向藥物聯(lián)合治療成為晚期結直腸癌新的治療突破口，但目前臨床試驗顯示EGFR單抗聯(lián)合VEGF單抗治療效果不佳。CAIRO-2和PACCE兩項試驗比較了EGFR單抗聯(lián)合VEGF單抗治療晚期結直腸癌的效果，結果均未顯示總生存率和無進展生存期(progression-free survival, PFS)獲益[213-214]。臨床不推薦EGFR單抗與VEGF單抗聯(lián)用作為晚期結直腸癌的一線或二線治療。其他分子靶向藥物聯(lián)用的療效尚無進一步的試驗證實。

抗EGFR治療的不良反應包括皮膚毒性反應、骨髓抑制、低鎂血癥等。Pinto等[215]的研究發(fā)現(xiàn)，經西妥昔單抗治療的轉移性結直腸癌患者，60%～80%出現(xiàn)皮疹，嚴重皮疹比例可達5%～20%，發(fā)病率和嚴重程度通常與西妥昔單抗劑量相關。抗HER2治療的不良反應包括心臟毒性、低鉀血癥、腹痛、皮疹、疲勞等[216-217]?？筕EGF治療的不良反應包括高血壓、蛋白尿、血栓、出血等[218-220]。貝伐珠單抗和瑞戈非尼治療的高血壓總發(fā)生率分別為23.6%和44.4%[221]。一項納入33項臨床試驗、共6 882例實體瘤病例的meta分析顯示，接受VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑治療者的蛋白尿發(fā)生率為18.7%[222]。

【陳述37】免疫檢查點抑制劑可作為DNA錯配修復缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型轉移性結直腸癌的標準一線治療。同時應重視治療相關不良反應和藥物毒性管理。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：A；陳述同意率：88.9%

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)的出現(xiàn)為不可切除或轉移性結直腸癌患者帶來了新的治療選擇。DNA錯配修復缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR)/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high, MSI-H)型轉移性結直腸癌患者是ICI治療的敏感人群。美國食品藥品管理局(FDA)已批準 3 種 ICI用于治療dMMR/MSI-H型轉移性結直腸癌，包括兩種程序性死亡受體1(PD-1)單抗，分別為帕博利珠單抗(pembrolizumab)和納武利尤單抗(nivolumab)，以及細胞毒性T細胞相關抗原4(CTLA-4)單抗伊匹單抗(ipilimumab)。近年多項隨機對照試驗顯示帕博利珠單抗或納武利尤單抗單用或聯(lián)合伊匹單抗方案可顯著改善dMMR/MSI-H型轉移性結直腸癌患者的治療應答和PFS[223-225]，為權威共識指南所推薦。2021年NCCN結腸癌指南V2版[205]、《中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南(2020)》[226]和中國結直腸癌患者免疫治療專家共識[227]均建議帕博利珠單抗作為一線方案用于治療dMMR/MSI-H型轉移性結直腸癌或不耐受強烈治療的dMMR/MSI-H型轉移性結直腸癌。

一項開放標簽、隨機對照Ⅲ期臨床試驗KEYNOTE-177結果顯示，dMMR/MSI-H型轉移性結直腸癌初治患者接受帕博利珠單抗一線治療(153例)，中位PFS(16.5個月對8.2個月；HR=0. 60,P=0.000 2)和客觀應答率(objective response rate, ORR; 43.8%對33.1%)均高于標準治療組(mFOLFOX6或FOLFIRI方案，聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗；154例)，生存期有延長趨勢，生活質量亦更高[223]。多中心、多隊列、開放標簽、非對照Ⅱ期臨床試驗CheckMate-142結果顯示，119例組織學確診的dMMR/MSI-H型復發(fā)或轉移性結直腸癌患者接受納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗治療，ORR達到55%，9個月和12個月無進展生存率分別為76%和71%，總生存率分別為87%和85%[225]。

根據(jù)常見不良事件評價標準(CTCAE 5.0)，ICI總體安全，≥3級治療相關不良事件發(fā)生率較低：CTLA-4單抗為31%，PD-1單抗為10%。不良反應可累及全身所有器官，常見的受累部位有皮膚、胃腸道、腎臟、肝臟、肺、關節(jié)、肌肉等。神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)毒性罕見，但發(fā)展迅速，是死亡的重要原因。ICI治療過程中應嚴密監(jiān)測相關不良反應，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，采取MDT協(xié)作管理[228]。

【陳述38】DNA錯配修復缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型非轉移性結直腸癌(Ⅰ-Ⅲ期)可能從包含免疫檢查點抑制劑的術前新輔助化療方案中獲益。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：B；陳述同意率：82.8%

NICHE研究[229]納入40例可切除結直腸癌患者，其中21例為dMMR型，20例為DNA錯配修復完整(mismatch repair-proficient, pMMR)型(其中1例同時為dMMR型)，81%的dMMR型患者和40%的pMMR型患者為Ⅲ期結直腸癌?；颊呓邮芤疗慰? mg/kg(第1天)聯(lián)合納武利尤單抗3 mg/kg(第1天和第15天)治療，并在6周內接受外科手術治療，結果顯示20例可評估的dMMR型患者100%達到病理學應答，19例為主要病理學應答，12例為完全病理學應答，且安全性良好。所有患者均完成根治性手術，未發(fā)生手術延遲。該研究表明，通過新輔助免疫治療，結直腸癌手術或可擇期進行，且術后不會產生預期外的更多并發(fā)癥。新輔助免疫治療未來是否會成為dMMR型非轉移性結直腸癌的標準治療方案，有待更大樣本、更長隨訪時間的臨床研究驗證。

【陳述39】除藥物臨床研究外，不推薦DNA錯配修復完整/微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉移性結直腸癌患者單獨使用免疫檢查點抑制劑治療。

證據(jù)等級：Ⅱ；推薦等級：B；陳述同意率：87.7%

90%～95%的轉移性結直腸癌屬于pMMR/微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stable, MSS)型，使用ICI單藥治療獲益甚微。多項采用ICI單藥治療轉移性結直腸癌的國際性臨床研究均未在pMMR/MSS型轉移性結直腸癌患者中觀察到有效應答[230]。通過其他分子標志物篩選出免疫治療可能的獲益人群以及探索聯(lián)合治療方案是當前的研究熱點。目前已公布的Ⅲ期臨床試驗顯示，阿特珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合絲裂原細胞外激酶抑制劑考比替尼(cobimetinib)無法提高pMMR/MSS型轉移性結直腸癌患者的ORR或總生存期(overall survival, OS)[231]。納武利尤單抗與抗血管生成藥物瑞戈非尼聯(lián)合治療pMMR/MSS型轉移性結直腸癌的臨床試驗(REGONIVO研究)初步顯示該方案可使患者臨床獲益，但需Ⅲ期隨機對照試驗進一步驗證[232]。綜上所述，不推薦pMMR/MSS型轉移性結直腸癌患者單獨使用ICI治療，鼓勵該類患者積極參與免疫治療聯(lián)合抗血管藥物或抗EGFR藥物的臨床試驗。

【陳述40】嵌合抗原受體T細胞、腫瘤疫苗等免疫治療方法在結直腸癌的治療中具有一定前景，但有待進一步臨床研究驗證。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：B；陳述同意率：86.4%

細胞免疫療法又稱過繼性細胞免疫治療(adoptive cell transfer therapy)，是將體內具有抗腫瘤活性的細胞分離后，經誘導、修飾、培養(yǎng)、擴增后再回輸至患者體內發(fā)揮抗腫瘤效應的免疫療法。在結直腸癌的過繼性細胞免疫治療中，嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor-expressing T-cells, CAR-T)療法為研究熱點，迄今已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了眾多新型潛在靶點，如自然殺傷細胞NKG2D(natural killer group 2 member D)分子、CEA、上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule, EpCAM)、鳥苷酸環(huán)化酶C(guanylyl cyclase C, GUCY2C)，但療效報道不一[233-234]。目前在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)已有10余項處于不同研究階段的有關結直腸癌CAR-T療法的臨床試驗注冊。

腫瘤疫苗是指將腫瘤抗原以多種形式導入患者體內以激活免疫反應，進而發(fā)揮抗腫瘤效應的免疫治療方法。針對結直腸癌的腫瘤疫苗研究已開展多年，新近報道中的PolyPEPI1018和Ad5-GUCY2C-PADRE疫苗[235]因能顯著延緩腫瘤進展而備受關注，但仍處于Ⅰ期臨床試驗階段。至今尚無相關治療方案獲得上市許可。

【陳述41】非特異性主動免疫治療有助于增強機體免疫功能，激活抗腫瘤免疫反應，與化療聯(lián)合應用可能有助于提高療效。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：82.7%

胸腺肽α1作為一種免疫增強劑，與化療藥物聯(lián)合應用可顯著改善被化療抑制的機體免疫功能，加速T細胞恢復，減少化療相關不良反應，增強患者對化療的耐受性[236]。細菌疫苗如霍亂疫苗亦可作為免疫調節(jié)劑使用。一項納入175例晚期結直腸癌患者的研究[237]顯示，與未接種霍亂疫苗對照組相比，接種霍亂疫苗組癌癥相關死亡率降低47%，全因死亡率降低41%。另一項回顧性研究[238]分析了接受GOLFIG化學免疫治療方案[吉西他濱+FLOFOX方案聯(lián)合重組白細胞介素-2(IL-2)和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)]治療的179例轉移性結直腸癌患者的生存情況，其中位PFS和OS分別為15.28個月和24.6個月，與單用FOLFOX方案相比，PFS更長且OS有延長趨勢。上述研究表明，聯(lián)合非特異性免疫治療或聯(lián)合應用免疫調節(jié)劑，可提高晚期結直腸癌患者的化療療效，改善預后。

五、遺傳性結直腸癌的預防

【陳述42】首次診斷為結直腸癌的患者，應檢測錯配修復蛋白或微衛(wèi)星穩(wěn)定性情況，以明確是否存在DNA錯配修復功能缺陷，并由此指導測序分析基因胚系突變情況。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：88.9%

林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，與錯配修復基因胚系突變有關，包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，其中MLH1和MSH2基因突變攜帶者具有較高的結直腸癌風險[239]。此外，當EpCAM基因缺失時，MSH2啟動子區(qū)高甲基化所致的基因沉默也可誘發(fā)林奇綜合征[240]。林奇綜合征的基因胚系突變篩查流程見圖1。

LS：林奇綜合征；IHC：免疫組化法；MSI：微衛(wèi)星不穩(wěn)定；dMMR：錯配修復缺陷

目前推薦錯配修復基因檢測、免疫組化法檢測錯配修復蛋白和微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)檢測三種方法進行林奇綜合征遺傳學評估，其中錯配修復基因突變檢測最為可靠。傳統(tǒng)基因胚系突變檢測采用桑格(Sanger)法測序，只能逐個檢測可疑突變基因，而二代測序可一次性檢測多個候選基因，明顯提高了檢測效率和診斷率，多基因聯(lián)合檢測可作為可疑遺傳性結直腸癌患者基因突變檢測的首選方法[241]。免疫組化法提示任一錯配修復蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)缺失即為錯配修復功能缺陷，經免疫組化法明確診斷的錯配修復功能缺陷結直腸癌患者，建議進一步行基因胚系突變檢測；如MLH1蛋白表達缺失，需排除BRAF基因突變或MLH1基因啟動子區(qū)甲基化[242]。MSI檢測也可反映錯配修復功能，NCCN指南推薦5個常用檢測位點：BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346和D17S250；≥2個位點不穩(wěn)定稱為MSI-H，1個位點不穩(wěn)定稱為低度MSI(MSI-low, MSI-L)，無位點不穩(wěn)定稱為MSS。建議MSI-H結直腸癌患者進一步檢測錯配修復基因胚系突變或MLH1基因啟動子區(qū)甲基化[243]。

【陳述43】林奇綜合征患者及其家系成員應定期接受結腸鏡隨訪和息肉切除術以降低結直腸癌發(fā)生風險，同時進行腸外腫瘤監(jiān)測。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：97.5%

林奇綜合征患者及其家系成員患結直腸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌以及其他惡性腫瘤的風險明顯升高，且不同錯配修復基因突變攜帶者的腫瘤發(fā)生風險存在差異，建議定期行結腸鏡檢查并聯(lián)合息肉切除術以降低結直腸癌發(fā)生風險[244]。

攜帶MLH1或MSH2基因突變的林奇綜合征患者應從25歲開始接受結腸鏡檢查，每1～2年復查1次，如家系成員中最早發(fā)病者年齡小于25歲，則篩查初始年齡提前2～5年；MSH6或PMS2基因突變攜帶者應從35歲開始接受結腸鏡檢查，每2～3年復查1次，如家系成員中最早發(fā)病者年齡小于30歲，則篩查初始年齡提前2～5年[245]。林奇綜合征家系中未行基因檢測的成員，隨訪策略與基因突變攜帶者相同，經基因檢測未發(fā)現(xiàn)突變者則按一般風險人群進行隨訪。

我國林奇綜合征患者的腸外腫瘤以胃癌最為多見，其次為子宮內膜癌，建議患者從30～35歲開始每3～5年進行1次胃鏡檢查[246]。對于攜帶錯配修復基因突變且無生育需求的女性，可考慮行子宮和雙側附件預防性切除術，否則建議每1～2年進行1次子宮內膜活檢，定期行經陰道子宮雙側附件區(qū)超聲檢查和血清CA125檢測[247]。

【陳述44】首次發(fā)現(xiàn)結直腸癌的林奇綜合征患者應制訂個體化手術方案。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：A；陳述同意率：95.1%

對于初診時發(fā)現(xiàn)結直腸癌的林奇綜合征患者，需綜合考慮年齡、術后隨訪依從性等因素以制訂個體化治療方案，一般治療方式包括節(jié)段性結腸切除術、結腸次全切除術和全結腸切除術[248]。研究[249]表明節(jié)段性結腸切除術后5年、10年異時性結直腸癌累積風險分別為8.4%和20.4%。目前尚無證據(jù)表明結腸次全切除術和全結腸切除術可顯著延長首次發(fā)現(xiàn)結直腸癌的林奇綜合征患者的生存期，且節(jié)段性結腸切除術后患者的生活質量優(yōu)于行結腸次全切除術和全結腸切除術者。

【陳述45】建議對以下可疑為腺瘤性息肉綜合征(包括家族性腺瘤性息肉病、MUTYH相關息肉病)的患者行基因檢測，主要是APC基因和MUTYH基因：①結直腸腺瘤性息肉數(shù)量≥10個，且有結直腸癌個人史或家族史；②腺瘤性息肉綜合征家族史；③結直腸腺瘤史且有家族性腺瘤性息肉病腸外表現(xiàn)。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：96.3%

腺瘤性息肉綜合征包括經典型FAP、衰減型FAP和MUTYH相關息肉病。FAP是一種常染色體顯性遺傳病，與APC基因突變有關，其陽性檢出率為70%～79%[250-251]；而MUTYH相關息肉病是由MUTYH雙等位基因突變引起，是APC基因突變檢測陰性的常染色體隱性遺傳病，MUTYH基因陽性突變率最高為11%～12%[252]。我國學者關于中國FAP患者基因突變譜的研究[253]表明，APC、MUTYH基因突變率分別為76.09%和6.52%，同時存在APC、MUTYH(雙基因)突變的比例約為8.7%。歐美人群MUTYH基因突變熱點為Y179C和G396D[252]，但目前尚無針對中國人群的相關報道。建議對可疑腺瘤性息肉綜合征患者同時行APC、MUTYH基因突變檢測，有明確突變患者的家系成員也應行相關基因突變位點檢測。APC基因檢測結果為陰性時，應行MUTYH基因檢測，如MUTYH基因出現(xiàn)等位基因突變，或MUTYH基因兩條鏈均包含致病性突變，可確診MUTYH相關息肉病[253-255]?；驒z測方法主要包括一代測序結合多重連接探針擴增技術和多基因組合的二代高通量測序[256]。腺瘤性息肉綜合征的基因篩查檢測流程見圖2。

FAP：家族性腺瘤性息肉病；CFAP：經典型家族性腺瘤性息肉??；AFAP：衰減型家族性腺瘤性息肉病

【陳述46】臨床診斷為經典型家族性腺瘤性息肉病的患者，建議根據(jù)結腸表型從10～15歲開始每1～3年進行1次結腸鏡檢查；衰減型家族性腺瘤性息肉病患者從18～20歲開始每2年進行1次結腸鏡檢查。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：B；陳述同意率：96.3%

攜帶致病性基因突變的經典型FAP家系成員通常于青春期發(fā)病，建議從10～15歲開始每1～3年進行1次結腸鏡篩查[257]，一旦發(fā)現(xiàn)息肉，則每年進行1次結腸鏡檢查并行息肉切除術，以降低息肉負荷，推遲因息肉負荷過重或發(fā)生結直腸癌而需行外科手術治療的時間，從而延長生存期。對于有直腸出血、腹瀉或黏液便等息肉病相關癥狀的FAP患者，無論年齡大小，均應行結腸鏡檢查，特別是存在密碼子1309結構性致病性突變的患者，因其患癌風險更高[245]。衰減型FAP家系成員從18～20歲開始每2年進行1次結腸鏡檢查。

【陳述47】臨床診斷為經典型家族性腺瘤性息肉病和衰減型家族性腺瘤性息肉病的患者，建議從25～30歲開始監(jiān)測相關結直腸外腫瘤。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：95.0%

經典型FAP和衰減型FAP患者的上消化道監(jiān)測開始時間目前尚無定論，推薦從發(fā)現(xiàn)結直腸息肉時或25歲開始，每3年進行1次胃鏡檢查[245]。研究顯示58%～74%的FAP患者存在十二指腸腺瘤病，癌變風險為3%～5%甚至更高[258-259]，建議根據(jù)Spigelman分級決定十二指腸鏡隨訪時間間隔[260-261](表2、表3)。FAP患者胃底腺息肉癌變比例約為0.6%[258]，發(fā)生高級別上皮內瘤變或浸潤癌時應行內鏡或手術治療；甲狀腺癌的篩查應從17～19歲開始，每2～5年進行1次甲狀腺超聲檢查[257]；對于攜帶基因突變的嬰幼兒，建議從出生起每6個月進行1次AFP檢測和肝臟超聲檢查，直至7歲；腹內纖維瘤的篩查應包括每年進行規(guī)范的腹壁觸診，如患者有相應癥狀或纖維瘤家族史，腸切除術后 1～3年應進行一次全腹MRI/CT檢查，此后每5～10年復查1次；對于其他腸外器官，目前尚無統(tǒng)一的隨訪方案[245,262]。

表2 十二指腸腺瘤病Spigelman評分標準

表3 十二指腸腺瘤病隨訪時間間隔

【陳述48】應根據(jù)家族性腺瘤性息肉病患者的年齡、息肉負荷和一般情況綜合考慮行結直腸切除術的時間。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：91.4%

目前對于FAP患者預防性結直腸切除的時間尚無定論，應根據(jù)患者年齡、息肉負荷和一般情況綜合考慮[257]。內鏡下可治療的息肉建議直接行內鏡下切除術，如發(fā)現(xiàn)結直腸癌或內鏡下無法切除的癌前病變，應立即行全結直腸切除術。

【陳述49】有研究表明家族性腺瘤性息肉病化學預防有效，但仍需更多證據(jù)支持。

證據(jù)等級：Ⅰ；推薦等級：C；陳述同意率：88.9%

NSAIDs是最常使用的化學預防藥物，其中舒林酸的研究和應用最為廣泛。一項納入22例FAP患者(其中18例未行結腸切除術)的隨機雙盲安慰劑對照研究[263]顯示，舒林酸150 mg bid治療9個月后，患者腺瘤數(shù)量減少56%，平均腺瘤最大徑縮小65%。盡管舒林酸、塞來昔布、羅非昔布和吲哚美辛均可在短期內減少腺瘤負荷[264-267]，但能否實現(xiàn)腫瘤的長期預防尚缺乏有力證據(jù)[268-269]。另有一項納入92例FAP患者的隨機安慰劑對照研究[270]提示，舒林酸和EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼(erlotinib)聯(lián)合治療6個月后，F(xiàn)AP患者的結直腸息肉負荷顯著降低。

【陳述50】在診斷Peutz-Jeghers綜合征的同時，應分析其罹患惡性腫瘤的風險并制訂監(jiān)測策略。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：95.1%

Peutz-Jeghers綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，診斷需滿足以下條件之一：①胃腸道多發(fā)(≥2個)錯構瘤性息肉；②有Peutz-Jeghers綜合征家族史，無論錯構瘤性息肉數(shù)量；③有Peutz-Jeghers綜合征家族史，特定部位(口唇、頰黏膜、生殖器、手指或足趾)皮膚黏膜色素沉著；④無論錯構瘤性息肉數(shù)量，有特定部位皮膚黏膜色素沉著；⑤有STK11基因致病性突變[271]。除胃腸道癌風險增加外，Peutz-Jeghers綜合征還與乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、膽囊癌風險增加相關。一項納入419例Peutz-Jeghers綜合征患者的研究[272]顯示，其30、40、50、60、70歲發(fā)生消化系統(tǒng)癌癥的風險分別為1%、9%、15%、33%和57%。另一項研究[273]對來自48個家系的63例Peutz-Jeghers綜合征患者隨訪2～41年(中位隨訪期10年)，結果顯示腸外癌以乳腺癌和胰腺癌最為常見。

無癥狀Peutz-Jeghers綜合征患者建議從8歲開始通過胃鏡、結腸鏡或可視化膠囊內鏡進行消化道癌篩查；對小腸的監(jiān)測建議每年1次，連續(xù)監(jiān)測3年[274-275]。如基線檢查均正常，則可推遲至18歲后繼續(xù)接受篩查，每2～3年進行1次胃腸鏡和影像學檢查；如基線檢查發(fā)現(xiàn)息肉，則需按上述方法重復監(jiān)測3年。有癥狀的Peutz-Jeghers綜合征患者需更早開始進行監(jiān)測[245]。對于乳腺癌的監(jiān)測，應從25歲左右開始每年進行1次乳腺鉬靶和乳腺MRI檢查，每6個月進行1次臨床乳房檢查。對于胰腺癌的監(jiān)測，應從30歲開始每1～2年進行1次增強磁共振胰膽管成像(MRCP)或EUS檢查。對于卵巢癌的監(jiān)測，建議從8歲開始每年進行體檢，并觀察是否存在性早熟[274]。

【陳述51】推薦選擇性息肉切除術預防Peutz-Jeghers綜合征息肉癌變和相關并發(fā)癥。小腸息肉最大徑>1.5 cm或最大徑≤1.5 cm但有癥狀者，建議行息肉切除術預防腸套疊。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：88.8%

Peutz-Jeghers綜合征患者進行內鏡隨訪時，需評估息肉有無進行性增大或惡變，并對最大徑>1.5 cm的小腸息肉行內鏡下切除以預防息肉癌變和相關并發(fā)癥，如貧血或出血。腸套疊是該病患兒最重要的并發(fā)癥，兒童期累積發(fā)生風險為50%～68%，在確診腸套疊病例中，息肉中位最大徑為35 mm (15～60 mm)[275]，因此應對小腸息肉最大徑>1.5 cm或最大徑雖≤1.5 cm但有癥狀者盡早進行干預，干預方法包括內鏡、手術或MDT聯(lián)合治療，主要取決于患者年齡、息肉大小、位置以及技術可行性等[274]。

【陳述52】幼年性息肉病綜合征患者及其家系成員建議接受結直腸監(jiān)測和基因胚系突變檢測。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：91.4%

幼年性息肉病綜合征是以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為特征的常染色體顯性遺傳病，符合以下條件之一即可診斷：①結直腸幼年性息肉數(shù)量≥5個；②全胃腸道有幼年性息肉；③有幼年性息肉病綜合征家族史，不論幼年性息肉數(shù)量；④有BMPR1A或SMAD4基因突變[245]。該病好發(fā)于2～8歲兒童，臨床癥狀以直腸出血、息肉脫垂、黑便、腹痛多見，息肉有癌變傾向。一項納入來自30個家系的44例幼年性息肉病綜合征患者的單中心回顧性研究[276]表明，在已切除的息肉中，8.3%(65/787)發(fā)生低級別上皮內瘤變。另一項隊列研究[277]發(fā)現(xiàn)，幼年性息肉病綜合征患者一生中發(fā)生結直腸癌的累積風險為38.7%。

對于無癥狀的幼年性息肉病綜合征患者，建議從12～15歲開始進行結腸鏡監(jiān)測，根據(jù)結腸表型每1～3年檢查1次[278]。對于家系成員中未發(fā)現(xiàn)SMAD4、BMPR1A基因突變且未發(fā)現(xiàn)息肉的高危人群，可每5年進行1次結腸鏡檢查；如發(fā)現(xiàn)息肉，可選擇內鏡下切除、外科干預或密切隨訪，并根據(jù)息肉大小、數(shù)量和病理結果適當縮短隨訪時間間隔。如內鏡下干預無法控制息肉負荷或無法有效監(jiān)測癌癥發(fā)生，或已出現(xiàn)息肉相關癥狀如出血、貧血，則可考慮行結直腸切除術[257]。對于SMAD4基因突變者，應監(jiān)測遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT)，許多幼年性息肉病綜合征患者伴發(fā)HHT，臨床特征包括鼻出血、毛細血管擴張、杵狀指、內臟動靜脈畸形等。如患者家系中存在SMAD4基因突變，則嬰兒應在出生后6個月內行SMAD4基因突變檢測[278]。對于存在特定基因(SMAD4 或BMPR1A)突變的幼年性息肉病綜合征患者，建議其一級親屬行相關基因檢測，以確定監(jiān)測策略[279]；胚系突變攜帶者應按患者隨訪標準進行監(jiān)測。

【陳述53】建議鋸齒狀息肉病綜合征患者及其家系成員定期進行結腸鏡監(jiān)測，并及時切除息肉。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：B；陳述同意率：97.5%

鋸齒狀息肉病綜合征是一種以結腸多發(fā)鋸齒狀息肉為臨床特征的遺傳性疾病[280]，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議滿足以下任意一項標準即可診斷：①近端直腸鋸齒狀息肉數(shù)量≥5個，最大徑均≥5 mm，其中至少2個最大徑≥10 mm；②鋸齒狀息肉(不論大小)數(shù)量≥20個，其中≥5個位于近端直腸[281]。在明確診斷鋸齒狀息肉病綜合征之前，應行基因檢測以排除其他息肉病綜合征。一項meta分析表明，在發(fā)生結直腸癌的鋸齒狀息肉病綜合征患者中，40%(95% CI: 18%～64%)可檢測到MSI,49%(95% CI: 33%～64%)可檢測到BRAF基因突變[282]。鋸齒狀息肉病綜合征患者因結直腸內有大量鋸齒狀息肉，結直腸癌風險顯著增加。歐洲一項納入434例鋸齒狀息肉病綜合征患者的多中心回顧性隊列研究[283]中，29.3%(127例)的患者發(fā)生結直腸癌。

對于鋸齒狀息肉病綜合征患者，建議通過結腸鏡切除所有最大徑≥5 mm的息肉。對滿足以下至少一項條件的患者，建議每年進行1次結腸鏡檢查：①發(fā)現(xiàn)≥1個進展期鋸齒狀息肉，即息肉最大徑≥10 mm和(或)伴上皮內瘤變；②發(fā)現(xiàn)≥1個進展期腺瘤，即腺瘤最大徑≥10 mm和(或)高級別上皮內瘤變和(或)絨毛組織成分≥25%；③發(fā)現(xiàn)≥5個無蒂鋸齒狀病變(不論大小)和(或)增生性息肉最大徑≥5 mm。如以上3項條件均不符合，可將結腸鏡檢查間隔時間延長為每2年1次。鋸齒狀息肉病綜合征患者的一級親屬從40歲開始，每5年進行1次結腸鏡檢查，如既往已確診結直腸癌，則應從30歲開始進行監(jiān)測[284-285]。

六、炎癥性腸病癌變的預防

【陳述54】炎癥性腸病是結直腸癌的癌前疾病。潰瘍性結腸炎發(fā)生癌變的高危因素包括病程超過10年、全結腸病變、年輕起病。反復炎癥是癌變發(fā)生的獨立危險因素。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：A；陳述同意率：96.3%

IBD是結直腸癌的癌前疾病，IBD患者結直腸癌發(fā)病率明顯升高，UC與結直腸癌的關系更為密切[286]。我國一項多中心回顧性研究[287]表明，UC總體癌變率為0.81%，其中58.6%的病例病程超過10年，79.3%為全結腸病變。亞洲地區(qū)基于人群隊列研究的系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，UC患者結直腸癌總體患病率為0.85%，病程為10年、20年、30年的患者累積癌變風險分別為0.02%、4.81%和13.91%，與歐美地區(qū)相似[288]。與散發(fā)性結直腸癌相比，年輕起病、多灶性病變?yōu)閁C相關結直腸癌的主要特點[289]。UC癌變相關基因包括NCOR2和MECP2，多涉及核因子-κB(NF-κB)和甲基化途徑，與散發(fā)性結直腸癌有所區(qū)別[290]。

病變范圍和年輕起病是UC癌變的高危因素，廣泛結腸型、左半結腸型、直腸型UC的癌變風險分別為1.42%(95% CI: 0.83%～2.42%)、0.56%(95% CI: 0.38%～0.83%)和0.18%(95% CI: 0.10%～0.31%;P均<0.01)，廣泛結腸型和左半結腸型UC癌變風險明顯高于直腸型UC；研究同時發(fā)現(xiàn)不同地域的UC相關結直腸癌發(fā)病率存在差異，日本、英國、奧地利最高，加拿大和韓國最低[291]。

UC患者中，30歲之前起病者的癌變風險明顯高于30歲及之后起病者，分別為8.2%(95% CI: 1.8%～14.6%)和1.8%(95% CI: 0.9%～2.7%)[286]。其他高危因素還包括吸煙、飲酒、一級親屬有結直腸癌病史等。

對于克羅恩病(Crohn’s disease, CD)的癌變問題目前尚在研究中，基于人群的研究發(fā)現(xiàn)長期罹患CD并不增加結直腸癌風險，尤其是病變局限于小腸的CD[292]。與所有高危因素相比，反復炎癥是IBD相關結直腸癌發(fā)生的獨立危險因素。

【陳述55】5-氨基水楊酸通過控制炎癥和維持緩解對潰瘍性結腸炎相關癌變有一定預防作用，但在預防克羅恩病癌變中的作用尚未明確。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：B；陳述同意率：86.4%

反復炎癥反應是IBD癌變的病理學基礎，因此控制炎癥反應、維持病變緩解在預防IBD腫瘤發(fā)生方面具有重要作用。5-氨基水楊酸(5-ASA)作為治療輕中度UC的一線藥物，在控制炎癥反應和維持緩解方面具有重要作用。我國一項多中心回顧性研究[287]表明，5-ASA對UC癌變具有保護作用(OR=0.368, 95% CI: 0.173～0.782)，而激素的使用與癌變發(fā)生率無相關性。一項系統(tǒng)綜述和meta分析納入31項研究、共2 137例IBD相關結直腸腫瘤患者(76%為結直腸癌)，發(fā)現(xiàn)5-ASA對結直腸腫瘤有明顯預防作用(RR=0.57, 95% CI: 0.45～0.71)，基于醫(yī)院的研究得出的預防作用較基于人群的研究更明顯(基于醫(yī)院：RR=0.46, 95% CI: 0.34～0.61；基于人群：RR=0.70, 95% CI: 0.52～0.94)；分析還表明5-ASA對UC的保護作用優(yōu)于CD(UC: RR=0.50, 95% CI: 0.38～0.64; CD: RR=0.76, 95% CI: 0.43～1.33)[293]。另一項系統(tǒng)綜述和meta分析亦得出類似結果，并提出5-ASA ≥1.2 g/d維持治療可降低IBD癌變風險[294]。然而一項基于中國香港地區(qū)2 103例IBD患者(其中UC 1 246例)的研究[295]發(fā)現(xiàn)，5-ASA在IBD患者中并無預防結直腸癌發(fā)生的作用(HR=1.22, 95% CI: 0.60～2.48,P=0.593)，后續(xù)仍需進一步分析5-ASA對IBD相關結直腸癌的預防作用。

【陳述56】硫唑嘌呤和生物制劑能有效控制炎癥并促進黏膜愈合，在預防炎癥性腸病癌變中的作用還需進一步研究確定。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：96.3%

IBD治療中常用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。免疫抑制劑在控制炎癥、維持緩解和黏膜愈合方面具有重要作用。免疫抑制劑預防IBD癌變的研究以硫唑嘌呤為主。一項前瞻性觀察性隊列研究[296]發(fā)現(xiàn)，對于病程超過10年、結腸受累≥50%的長期廣泛性結腸炎患者，硫唑嘌呤能顯著降低高級別上皮內瘤變和結直腸癌風險(HR=0.28, 95% CI: 0.09～0.89,P=0.03)。另一項納入2 578例IBD患者的人群隊列研究[297]亦表明，硫唑嘌呤能顯著降低進展期結直腸腫瘤風險(HR=0.10, 95% CI: 0.01～0.75)。

生物制劑是目前治療中重度IBD的常用藥物，在誘導和維持疾病緩解、促進黏膜愈合方面有較好的療效。由于生物制劑應用時間尚短，目前僅有少量臨床研究認為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體在預防IBD癌變中有一定作用。一項納入173例IBD相關結直腸癌患者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療對IBD癌變具有顯著保護作用(OR=0.09, 95% CI: 0.01～0.68,P=0.02)；而丹麥一項全國性人群隊列研究卻發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α治療對于降低IBD相關結直腸癌風險并無明顯作用(RR=1.06, 95% CI: 0.33～3.40)[298]。 隨著生物制劑在臨床實踐中的長期應用，其對IBD癌變的預防作用還需進一步證實。

【陳述57】我國缺乏原發(fā)性硬化性膽管炎作為炎癥性腸病癌變高危因素的相關數(shù)據(jù)，尚無證據(jù)表明熊去氧膽酸有預防炎癥性腸病癌變的作用。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：95.1%

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)也是IBD癌變的高危因素之一。有研究[299]表明，伴有PSC且40歲之前起病的IBD患者發(fā)生結直腸癌的風險是單純IBD患者的4倍，但不同地域的情況有一定差異。歐美和亞洲國家PSC合并IBD的發(fā)病率存在差異，分別為60%～80%和20%～34%[300-301]。我國的初步研究未發(fā)現(xiàn)PSC與IBD癌變之間存在相關性，可能與亞洲國家PSC合并IBD發(fā)病率較低有關[287,302]。熊去氧膽酸雖有改善膽汁淤積的作用，但國內外共識尚不推薦其作為PSC的常規(guī)治療藥物。另有研究[303]顯示，PSC合并UC患者長期使用高劑量熊去氧膽酸會增加結直腸腫瘤發(fā)生風險。

【陳述58】微生態(tài)制劑有助于維持炎癥性腸病緩解，其在預防癌變中的作用需進一步臨床研究驗證。

證據(jù)等級：Ⅲ；推薦等級：C；陳述同意率：90.1%

微生態(tài)制劑在緩解UC炎癥反應方面有一定療效。一項納入38項研究的meta分析顯示，益生菌、益生元和合生元可通過調控腸道微生態(tài)促進并維持IBD緩解，在UC中的作用更為明顯[304]。研究認為含雙歧桿菌、乳酸桿菌的復合微生態(tài)制劑緩解IBD炎癥反應的效果更為明確[305]。目前僅有少量研究表明益生菌具有預防結直腸癌發(fā)生的作用[306]，更多的是動物實驗發(fā)現(xiàn)益生菌可明顯減少UC癌變小鼠的腫瘤負荷，其作用與下調腸黏膜組織中的TNF-α、IL-6等促炎細胞因子水平、抑制NF-κB通路有關[307-308]。微生態(tài)制劑對IBD癌變的預防作用尚需臨床研究驗證。

【陳述59】應重視炎癥性腸病癌變的篩查和監(jiān)測，建議采用高清內鏡結合黏膜染色技術全程觀察結直腸，行隨機活檢或對可疑部位行靶向活檢。

證據(jù)等級：Ⅱa；推薦等級：A；陳述同意率：96.3%

我國IBD發(fā)病率呈明顯上升趨勢，長病程患者日益增多，因此應重視IBD癌變的篩查。國內外多項指南建議在IBD發(fā)病8～10年后開始進行結腸鏡篩查[309-311]。通過對IBD患者進行定期結腸鏡篩查，可及早發(fā)現(xiàn)上皮內瘤變或早期癌變，及時給予相應處理，有效降低癌變發(fā)生率和死亡率[312]。一項人群隊列研究[313]表明，IBD患者初次結腸鏡檢查后3年內結直腸癌發(fā)生率為24.3%(95% CI: 20.4%～28.7%)，而非IBD患者結直腸癌發(fā)生率僅為7.5%(95% CI: 7.2%～7.8%)，因此建議根據(jù)病變情況，結腸鏡篩查時間間隔為1～3年。

IBD上皮內瘤變內鏡下可分為息肉樣、非息肉平坦樣和內鏡下不可見樣[314]。由于病變多發(fā)，病灶隱匿，既往推薦每隔10 cm四點活檢進行病變篩查，但該方法不易在臨床開展。隨著內鏡技術的發(fā)展，多項指南推薦采用高清內鏡結合亞甲藍、靛胭脂以及電子染色技術全程觀察結直腸，針對可疑部位進行靶向活檢，對IBD患者進行篩查，該方法的上皮內瘤變檢出率較常規(guī)結腸鏡檢查提高4～5倍。對于內鏡下發(fā)現(xiàn)的任何級別的上皮內瘤變，均需行內鏡下治療，并根據(jù)最終病理結果密切隨診或行手術治療[312,314-315]。

【陳述60】對于息肉樣高/低級別上皮內瘤變，建議內鏡下切除后進行病理學評估，全結腸切除目前僅推薦用于癌變或無法內鏡下切除的高級別上皮內瘤變。

證據(jù)等級：Ⅱb；推薦等級：B；陳述同意率：96.3%

隨著內鏡技術的發(fā)展，對IBD的多灶性、異時性癌變是否需行全結腸切除存在爭議。我國共識意見建議，對于明確癌變、平坦黏膜上的高級別上皮內瘤變建議全結腸切除；平坦黏膜上的低級別上皮內瘤變建議全結腸切除或隨訪3～6個月，如仍為同樣改變，再行全結腸切除；對于隆起型病變伴上皮內瘤變，建議內鏡下切除后密切隨訪[311]。對于隨機活檢發(fā)現(xiàn)的內鏡下不可見的上皮內瘤變，如病理明確為高級別上皮內瘤變，可選擇全結腸切除或行高清結腸鏡檢查以進一步明確病變性質[310,316]。一項系統(tǒng)綜述和meta分析顯示，術前經內鏡和病理檢查診斷為可見和不可見高級別上皮內瘤變的病變，在結腸切除時發(fā)現(xiàn)同時性癌的比例分別為 13.7%(95% CI: 0.0%～54.1%)和11.4%(95% CI: 4.6%～20.3%)，術前內鏡和病理檢查診斷為可見和不可見低級別上皮內瘤變的病變，在結腸切除時發(fā)現(xiàn)同時性癌的比例分別為2.7%(95% CI: 0.0%～7.1%)和2.4%(95% CI: 0.0%～8.5%)[315]。上述數(shù)據(jù)表明，無論是內鏡下可見還是不可見低級別上皮內瘤變，行全結腸切除時發(fā)現(xiàn)癌的概率均較低。需進一步開展高質量、大規(guī)模研究證實全結腸切除對IBD癌變再發(fā)的預防作用。

七、結語

隨著科學技術的發(fā)展，特別是疾病全程管理和預防理念的更新、檢測平臺的完善以及技術的進步，更多的結直腸癌可得到控制。盡管目前可通過改善生活習慣、調整飲食結構、癌變篩查、內鏡下腺瘤摘除、定期隨訪以及輔助化療、放療、靶向治療、免疫治療降低結直腸癌的發(fā)生率、轉移率和復發(fā)率，但尚未達到滿意效果。臨床工作正期待能發(fā)現(xiàn)和開拓分別更適合一般風險人群和高危人群的預防策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆者(按編寫條款順序排序)：

房靜遠(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，李延青(山東大學齊魯醫(yī)院消化內科)，陳縈晅(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，劉思德(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內科)，李鵬(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，時永全(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，田字彬(青島大學附屬醫(yī)院消化內科)，王邦茂(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內科)，任建林(廈門大學附屬中山醫(yī)院消化內科)，盛劍秋(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心消化內科)，李景南(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)

參與討論和定稿專家(按姓氏漢語拼音排序)：

白飛虎(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院消化內科)，白文元(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內科)，白永瑞(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院放療科)，曹海龍(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內科)，陳東風(陸軍軍醫(yī)大學附屬大坪醫(yī)院消化內科)，陳紅梅(西藏大學醫(yī)學院)，陳旻湖(中山大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，陳平(內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科)，陳其奎(中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院消化內科)，陳衛(wèi)昌(蘇州大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，陳燁(南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院消化內科)，陳縈晅(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，丁士剛(北京大學第三醫(yī)院消化內科)，董衛(wèi)國(武漢大學人民醫(yī)院消化內科)，杜奕奇(海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，范建高(上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院消化內科)，房殿春(陸軍軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院消化內科)，房靜遠(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，馮纓(《中華消化雜志》編輯部)，高峰(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化內科)，高琴琰(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，郜恒駿(生物芯片上海國家工程研究中心)，郭曉鐘(中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內科)，韓英(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心消化內科)，韓澤龍(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內科)，郝建宇(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院消化內科)，侯曉華(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科)，胡錦華(山東省立醫(yī)院消化內科)，姜海行(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，金鵬(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心消化內科)，藍宇(首都醫(yī)科大學附屬北京積水潭醫(yī)院消化內科)，李景南(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)，李良平(四川省人民醫(yī)院消化內科)，李鵬(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，李銳(蘇州大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，李巖(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院消化內科)，李延青(山東大學齊魯醫(yī)院消化內科)，李兆申(海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，林志輝(福建省立醫(yī)院消化內科)，藺蓉(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科)，劉杰(復旦大學附屬華山醫(yī)院消化內科)，劉思德(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內科)，劉玉蘭(北京大學人民醫(yī)院消化內科)，陸倫根(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化內科)，呂賓(浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，呂農華(南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，孟祥軍(上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院消化內科)，繆應雷(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，聶玉強(廣州市第一人民醫(yī)院消化內科)，錢家鳴(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化內科)，任建林(廈門大學附屬中山醫(yī)院消化內科)，沈錫中(復旦大學附屬中山醫(yī)院消化內科)，盛劍秋(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心消化內科)，時永全(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，孫剛(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心消化內科)，唐承薇(四川大學華西醫(yī)院消化內科)，田德安(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院消化內科)，田字彬(青島大學附屬醫(yī)院消化內科)，涂水平(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院腫瘤內科)，庹必光(遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科)，萬榮(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院消化內科)，汪芳裕(中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內科)，王邦茂(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內科)，王斌(陸軍軍醫(yī)大學附屬大坪醫(yī)院消化內科)，王承黨(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，王吉耀(復旦大學附屬中山醫(yī)院消化內科)，王江濱(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內科)，王俊平(山西省人民醫(yī)院消化內科)，王良靜(浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院消化內科)，王蔚虹(北京大學第一醫(yī)院消化內科)，王小眾(福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科)，王興鵬(上海申康醫(yī)院發(fā)展中心)，王學紅(青海大學附屬醫(yī)院消化內科)，吳開春(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，吳小平(中南大學湘雅二醫(yī)院消化內科)，肖英蓮(中山大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，謝渭芬(海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院消化內科)，熊華(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，許洪偉(山東省立醫(yī)院消化內科)，許鴻志(廈門大學附屬中山醫(yī)院消化內科)，許樂(北京醫(yī)院消化內科)，楊仕明(陸軍軍醫(yī)大學附屬新橋醫(yī)院消化內科)，楊幼林(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，楊云生(中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心消化內科)，游蘇寧(中華醫(yī)學會)，于亞男(青島大學附屬醫(yī)院消化內科)，袁耀宗(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化內科)，曾維政(中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內科)，翟惠虹(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，張國新(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，張開光(安徽省立醫(yī)院消化內科)，張曉嵐(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內科)，張志廣(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院消化內科)，鄭鵬遠(鄭州大學第五附屬醫(yī)院消化內科)，周麗雅(北京大學第三醫(yī)院消化內科)，周永健(廣州市第一人民醫(yī)院消化內科)，周永寧(蘭州大學第一醫(yī)院消化內科)，祝蔭(南昌大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，鄒多武(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化內科)，左秀麗(山東大學齊魯醫(yī)院消化內科)

資料收集和整理(按姓氏漢語拼音排序)：

曹海龍(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內科)，陳敏(空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院消化內科)，高琴琰(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，韓澤龍(南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內科)，金鵬(中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心消化內科)，熊華(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)，許鴻志(廈門大學附屬中山醫(yī)院消化內科)，于亞男(青島大學附屬醫(yī)院消化內科)，翟惠虹(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院消化分中心)，鄒天慧(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院消化內科)