楊劍，陳亮，唐武斌

伊馬替尼為胃腸間質瘤患者常用治療用藥，但很多患者給藥后發(fā)生耐藥情況，需選取更有效的藥物[1-2]。本研究以伊馬替尼耐藥胃腸間質瘤患者50例為樣本，觀察舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸間質瘤的效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月-2016年2月湖南省懷化市第一人民醫(yī)院收治的伊馬替尼耐藥胃腸間質瘤患者50例，年齡(57.36±2.34)歲。納入標準：實行伊馬替尼治療后耐藥且處于進展期的胃腸間質瘤；均行原發(fā)腫瘤組織方面kit及PDGFRA方面基因突變測定；ECOG體力方面評估分值≤2分；本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理會批準；患者自愿實行舒尼替尼治療，并在知情同意表格中簽字。排除標準：存在心功能、肝功能、腎功能等嚴重障礙的患者；預估生存時長<3個月的患者；存在其余惡性腫瘤相關病史的患者。

1.2 方法 (1)以往伊馬替尼治療狀況：50例患者中，以往伊馬替尼劑量為400 mg/d的患者發(fā)生伊馬替尼耐藥后，其中，24例患者提升劑量至600 mg/d或800 mg/d，之后再次出現(xiàn)病情進展后改為舒尼替尼治療；另外26例患者直接改為舒尼替尼治療。(2)舒尼替尼治療狀況：舒尼替尼劑量50 mg/d患者19例，服用4周，停止用藥4周；舒尼替尼劑量37.5 mg/d的患者31例，維持服用?；颊咧委熅S持時長均值為55周。(3)基因突變測定：37例患者接受基因突變測定，存在外顯子11突變的患者22例，存在外顯子9突變的患者11例，存在野生型的患者3例，存在外顯子17突變的患者1例，野生型及存在外顯子17突變的患者人數(shù)不多，未予以對比研究。(4)隨訪：50例患者均隨訪11～179周。

1.3 觀察指標 觀察整體舒尼替尼用藥治療結果，比較差異性伊馬替尼用藥劑量患者及差異性基因表型患者舒尼替尼的治療結果、病情無進展總生存時長、總共生存時長，比較差異性舒尼替尼用藥劑量患者的不良反應。

1.4 療效評定標準[3]完全緩解：CT檢測圖像表明病灶消失；部分緩解：CT檢測圖像表明病灶最大長度值相加降低≥10%，或腫瘤密度值降低≥15%，不存在新出現(xiàn)的病灶；病情進展：CT檢測圖像表明病灶最大長度值相加提升≥10%，且腫瘤密度值降低<15%，或存在新出現(xiàn)的病灶；病情平穩(wěn)：不滿足以上三者。病情緩解率=完全緩解率+部分緩解率，病情控制率=完全緩解率+部分緩解率+病情平穩(wěn)率。

1.5 統(tǒng)計學方法 選擇SPSS 23.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。病情緩解率、疾病控制率等計數(shù)資料以頻數(shù)/百分率(%)表示，組間比較行χ2檢驗；病情無進展總生存時長、總共生存時長采用Kaplan-Meier分析法。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 舒尼替尼用藥治療結果 50例患者中，病情完全緩解1例(2.00%)，部分緩解13例(26.00%)，病情平穩(wěn)21例(42.00%)，病情進展15例(30.00%)，病情緩解率為28.00%(14/50)，病情控制率為70.00%(35/50)。以往伊馬替尼劑量為400 mg/d患者的病情緩解率、病情控制率均高于>400 mg/d患者，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.941、2.991，P均>0.05)。見表1。存在外顯子9突變患者的病情緩解率、病情控制率均高于存在外顯子11突變患者，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.589、0.272，P均>0.05)。見表2。

表1 以往差異性伊馬替尼用藥劑量患者的舒尼替尼用藥治療結果比較 [例(%)]

表2 差異性基因表型患者的舒尼替尼用藥治療結果比較 [例(%)]

2.2 病情無進展總生存時長、總共生存時長 以往伊馬替尼劑量為400 mg/d患者的病情無進展總生存時長、總共生存時長均長于>400 mg/d患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.019、0.004)。見表3。存在外顯子9突變患者的病情無進展總生存時長長于存在外顯子11突變患者，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.147)；存在外顯子9突變患者的總共生存時長長于存在外顯子11突變患者(P=0.009)。見表4。

表3 以往差異性伊馬替尼用藥劑量患者的病情無進展總生存時長、總共生存時長比較

表4 差異性基因表型患者的病情無進展總生存時長、總共生存時長比較

2.3 差異性舒尼替尼用藥劑量患者的不良反應比較 舒尼替尼劑量37.5 mg/d患者的手足綜合征、腹瀉發(fā)生率均低于舒尼替尼劑量50 mg/d患者(P<0.05)；舒尼替尼劑量37.5 mg/d患者惡心、疲乏、中性粒細胞減少、高血壓、口腔潰瘍、皮膚褪色、甲狀腺功能減退、血小板減少、水腫、胃腸道出血發(fā)生率與舒尼替尼劑量50 mg/d患者比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 差異性舒尼替尼用藥劑量患者的不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

胃腸間質瘤為胃腸道多見的間葉來源腫瘤疾病，胃腸間質瘤患者預后狀況多不佳[4-5]。針對胃腸間質瘤患者可采取伊馬替尼予以靶向治療，但伊馬替尼治療胃腸間質瘤患者存在較高耐藥率，10%～15%胃腸間質瘤患者對伊馬替尼存在原發(fā)耐藥反應，伊馬替尼治療以往采用伊馬替尼有效的患者，之后也可能出現(xiàn)伊馬替尼繼發(fā)耐藥反應現(xiàn)象[6]。

舒尼替尼為口服用藥，能自多個靶點對酪氨酸激酶進行抵抗，對伊馬替尼存在耐藥反應或無法耐受的一些處于病情進展期的胃腸間質瘤患者，予以舒尼替尼治療可獲得較好效果[7]。本研究結果顯示，伊馬替尼用藥后耐藥的胃腸間質瘤患者選擇舒尼替尼治療后，其病情緩解率為28.00%，病情控制率為70.00%。提示舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥的胃腸間質瘤，有助于控制患者病情。

臨床上針對胃腸間質瘤患者接受伊馬替尼每天劑量400 mg出現(xiàn)耐藥情況后，選取增加伊馬替尼用藥劑量，還是直接改成舒尼替尼治療方法，是醫(yī)師的主要關注點之一[8]。本研究結果顯示，與以往伊馬替尼劑量>400 mg/d患者比較，以往伊馬替尼劑量400 mg/d患者的病情緩解率、病情控制率差異不大，但其病情無進展總生存時長、總共生存時長增加。故建議對伊馬替尼用藥后耐藥的胃腸間質瘤患者直接改成舒尼替尼治療，進而增加其生存時長。

舒尼替尼對應優(yōu)勢基因表型主要是外顯子9突變型，外顯子9突變型對于疾病病區(qū)的控制情況較外顯子11突變型更好[9]。本研究結果顯示，與存在外顯子11突變患者比較，存在外顯子9突變患者的病情緩解率、病情控制率、病情無進展總生存時長方面差異較小，不過其總共生存時長增加?？赡苡捎谑婺崽婺釋τ谝榴R替尼用藥后耐藥的胃腸間質瘤患者外顯子9突變型的腫瘤于分子生物學方面存在更強消滅能力，進而增加其生存時長。

舒尼替尼使用于伊馬替尼用藥后耐藥的胃腸間質瘤患者相關不良反應主要包含惡心、疲乏癥狀、腹瀉表現(xiàn)等[10]。本研究結果顯示，與舒尼替尼劑量50 mg/d患者比較，舒尼替尼劑量37.5 mg/d患者手足綜合征、腹瀉發(fā)生率降低，惡心、疲乏、中性粒細胞減少、高血壓、口腔潰瘍、皮膚褪色、甲狀腺功能減退、血小板減少、水腫、胃腸道出血方面無差異，且主要為1～2級不良反應。表示舒尼替尼37.5 mg/d引發(fā)的不良反應狀況更加輕微，存在更優(yōu)用藥治療方面安全性。

綜上所述，舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥胃腸間質瘤的效果較好，建議于伊馬替尼用藥劑量為400 mg/d治療后耐藥時直接換為舒尼替尼治療，而不提升伊馬替尼給藥劑量；存在外顯子9突變患者采取舒尼替尼治療的效果優(yōu)于存在外顯子11突變患者，選擇舒尼替尼劑量37.5 mg/d的不良反應發(fā)生率低于劑量50 mg/d，存在更高給藥治療安全性。