曹志文，宋東奎，魏曉松，金冰齋，馬琦岳

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，我國膀胱癌的發(fā)病率和病死率均居泌尿系統(tǒng)腫瘤首位［1］。在膀胱癌患者中約70%為非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）聯(lián)合術(shù)后即刻膀胱灌注化療是NMIBC 患者目前首選的治療方案，但術(shù)后存在著較高的復(fù)發(fā)率，30%～80%的患者會(huì)在術(shù)后5 年內(nèi)復(fù)發(fā)［2］。因此，評估NMIBC 患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床意義。既往研究發(fā)現(xiàn)炎癥與腫瘤存在一定的關(guān)聯(lián)性，由腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞所引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)可形成一個(gè)腫瘤炎癥狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］。為提高癌癥患者的總體生存率，一些預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的炎癥指標(biāo)，如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）和C-反應(yīng)蛋白與白蛋白比值（CAR）［4-5］等相繼被提出。全身免疫炎癥指數(shù)（SII）作為基于外周血中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo)，能更為全面地反映機(jī)體內(nèi)炎性因子與免疫的平衡狀態(tài)。目前，SII 對胃癌［6］、食管鱗癌［7］、結(jié)直腸癌［8］的預(yù)后價(jià)值已有報(bào)道。在膀胱癌方面，有研究發(fā)現(xiàn)SII可作為膀胱癌根治術(shù)后患者腫瘤特異生存率（CSS）的獨(dú)立預(yù)測因素［9］，但SII 對行TURBT 的NMIBC 患者腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值尚少見報(bào)道，而已有多個(gè)研究證實(shí)NLR、PLR 與NMIBC 患者腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)［10-11］。因此，本研究擬探討SII 對NMIBC 患者腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值，同時(shí)構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，為評估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013 年1 月—2017 年3 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為NMIBC 的256 例患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診病例，均已行TURBT，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為NMIBC。（2）有完整的臨床和隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受放化療等輔助治療者。（2）合并嚴(yán)重心肺功能不全等影響術(shù)后恢復(fù)者。（3）圍術(shù)期發(fā)生休克、肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥者。（4）術(shù)前有感染、血液系統(tǒng)疾病、其他部位腫瘤、自身免疫病者。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出201 例患者，其中男166 例，女35 例；年齡23～89 歲，中位年齡59 歲。30 例行單純性TURBT；171 例行TURBT+膀胱灌注化療，其中95 例行吡柔比星灌注，76例行絲裂霉素灌注。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意。

1.2 研究方法 根據(jù)患者術(shù)前1周的血常規(guī)結(jié)果計(jì)算NLR、PLR和SII，SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。收集患者年齡、性別、吸煙史、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理結(jié)果等臨床資料。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟2009 TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)分期，根據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）分級法進(jìn)行腫瘤分級。

1.3 臨床隨訪 術(shù)后通過電話和門診復(fù)查等方式對患者進(jìn)行隨訪，術(shù)后2 年內(nèi)每3 個(gè)月1 次，第3、4 年每6 個(gè)月1 次，之后每年1 次，末次隨訪時(shí)間為2019 年12 月31 日。隨訪項(xiàng)目包括腹部CT、B 超、膀胱鏡等檢查。記錄隨訪期間患者復(fù)發(fā)情況，腫瘤復(fù)發(fā)定義為術(shù)后在膀胱的任何部位發(fā)現(xiàn)新的尿路上皮腫瘤。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。利用Medcal（19.5.1）軟件繪制受試者工作特征（ROC）曲線比較NLR、PLR和SII預(yù)測NMIBC患者腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度，并確定術(shù)前SII 的最佳分界值。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier 法繪制不同SII 水平患者的復(fù)發(fā)曲線，Cox回歸分析影響NMIBC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過R軟件（3.6.3版本）構(gòu)建預(yù)測NMIBC患者1、2、3年無復(fù)發(fā)率的列線圖。采用Bootstrap 法對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，計(jì)算C指數(shù)來檢驗(yàn)其預(yù)測精度。通過校準(zhǔn)曲線比較列線圖預(yù)測的結(jié)果與實(shí)際觀察的結(jié)果的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR 和SII 預(yù)測NMIBC 患者復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度 通過ROC 曲線分析得出SII 的曲線下面積（AUC）大于NLR 和PLR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SII vs.NLR：Z=2.398，P=0.016；SII vs. PLR：Z=2.454，P=0.014），SII 預(yù)測NMIBC 患者復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度更高，見表1、圖1。

Tab.1 The diagnostic efficacy of NLR,PLR,and SII in predicting recurrence in patients with NMIBC表1 NLR、PLR和SII預(yù)測NMIBC患者復(fù)發(fā)的診斷效能分析

Fig.1 ROC curves of NLR,PLR and SII for predicting tumor recurrence in patients with NMIBC圖1 NLR、PLR和SII預(yù)測NMIBC患者腫瘤復(fù)發(fā)的ROC曲線

2.2 低SII組和高SII組患者臨床特征比較 根據(jù)約登指數(shù)計(jì)算201 例患者的SII 診斷閾值為385，以此將NMIBC 患者分為低SII 組（SII＜385，130 例）和高SII 組（SII≥385，71 例）。與低SII 組相比，高SII 組腫瘤＞3 cm比例、病理T1分期比例和腫瘤復(fù)發(fā)率更高（P＜0.05）。2組在年齡、性別、吸煙史、冠心病、糖尿病、腫瘤數(shù)量、組織分級及灌注化療方法方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 TURBT 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的單因素及多因素分析 NMIBC 患者中位隨訪62（33～84）個(gè)月，隨訪期間201例患者中有45例（22.4%）腫瘤復(fù)發(fā)。Kaplan-Meier 單因素分析結(jié)果顯示，高SII 組患者的復(fù)發(fā)率高于低SII組，見圖2、表3。同時(shí)不同臨床特征患者的復(fù)發(fā)情況比較發(fā)現(xiàn)，高NLR 組患者高于低NLR組；高PLR 組患者高于低PLR 組；腫瘤＞3 cm 組患者高于≤3 cm組；多發(fā)腫瘤組高于單發(fā)腫瘤組；腫瘤T1分期組高于Ta分期組（均P＜0.05），見表3。多因素Cox 分析結(jié)果顯示高SII 組患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是低SII 組的2.829 倍（95%CI：1.416～5.654，P＜0.01），此外，腫瘤T1分期、腫瘤＞3 cm、多發(fā)腫瘤均是影響患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表4。

Tab.2 Comparison of clinical factors between the two groups of patients表2 2組患者臨床特征比較 （例）

Fig. 2 Recurrence curves of patients in the low SII and high SII groups圖2 低SII組和高SII組患者的復(fù)發(fā)曲線

2.4 NMIBC 復(fù)發(fā)患者的列線圖預(yù)測模型 將影響患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素SII、腫瘤T 分期、腫瘤大小、腫瘤數(shù)量等指標(biāo)納入繪制列線圖，得到NMIBC 患者1、2、3 年無復(fù)發(fā)率的列線圖（圖3）。采用Bootstrap 法對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣次數(shù)B=1 000，計(jì)算C 指 數(shù)為0.768（95%CI：0.699～0.837）。校準(zhǔn)曲線顯示該列線圖預(yù)后模型預(yù)測的無復(fù)發(fā)率與實(shí)際觀察的無復(fù)發(fā)率一致性良好，見圖4。

Tab.3 Univariate Kaplan-Meier analysis of postoperative tumor recurrence in patients with NMIBC表3 NMIBC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的單因素Kaplan-Meier分析 例（%）

Tab.4 Multivariate Cox regression analysis of postoperative tumor recurrence in patients with NMIBC表4 NMIBC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的多因素Cox回歸分析

3 討論

NMBIC 患者TURBT 術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率一直影響著患者的生存質(zhì)量，促使研究者不斷地尋找和分析影響腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，從而能為不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者制定個(gè)體化的治療與隨訪方案。目前病理組織類型、組織分級和病理分期等已被用來預(yù)測NMBIC 患者的復(fù)發(fā)和進(jìn)展［12］，但臨床表現(xiàn)相似患者預(yù)后的異質(zhì)性表明還需要更可靠的指標(biāo)來識別高?；颊?。炎癥作為腫瘤微環(huán)境的一部分，影響著腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［13］，而膀胱癌與全身炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。術(shù)前NLR、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（LMR）、PLR 等一系列炎癥相關(guān)指標(biāo)已被證實(shí)與NMBIC 患者腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)［14］，而SII 作為新近提出的炎癥指標(biāo)，對于NMBIC 患者腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值還少見報(bào)道。

本研究通過ROC 曲線分析得出SII預(yù)測NMIBC患者腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確度高于NLR 和PLR，這一結(jié)果與其在胰腺癌［15］和食管癌［16］中的研究一致。在臨床資料的比較中，高SII 組與低SII 組相比，腫瘤＞3 cm 比例、腫瘤復(fù)發(fā)率和病理T1分期比例更高，而在其他因素方面無明顯差異。單因素分析和多因素分析結(jié)果提示SII、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、腫瘤T分期是患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素。而Zhang等［17］在肌層浸潤性膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)SII、T分期、腫瘤大小是患者總生存率的獨(dú)立影響因素，本文結(jié)果與之相似。此外，吸煙史、組織分級不是患者腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果不同［18］，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖，進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證后顯示C 指數(shù)為0.768，繪制出的校準(zhǔn)曲線也顯示該列線圖預(yù)測模型預(yù)測的結(jié)果與實(shí)際觀察的結(jié)果一致性良好，表明該列線圖對于NMIBC 患者1、2、3 年的無復(fù)發(fā)率具有較高的預(yù)測價(jià)值。

Fig.3 Nomogram of NMIBC patients without recurrence after TURBT圖3 NMIBC患者TURBT術(shù)后無復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測模型

Fig.4 Calibration curves of nomogram for predicting no recurrence within 3 years圖4 列線圖的預(yù)測3年內(nèi)無復(fù)發(fā)的校準(zhǔn)曲線

筆者分析SII 對腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值可能基于以下幾個(gè)方面。（1）中性粒細(xì)胞可浸潤到腫瘤微環(huán)境中，成為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞，釋放與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移有關(guān)的化學(xué)與細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等［19］。（2）淋巴細(xì)胞作為機(jī)體最重要的免疫細(xì)胞，當(dāng)受到抗原刺激后，T淋巴細(xì)胞會(huì)觸發(fā)特異性免疫反應(yīng)，參與腫瘤的免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤生長，改善癌癥患者的預(yù)后［20］。因此，淋巴細(xì)胞水平越低，患者的免疫能力越差；而中性粒細(xì)胞升高會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞的活化，導(dǎo)致機(jī)體的抗腫瘤能力降低。（3）血小板起源于骨髓中的巨核細(xì)胞，不僅具有凝血功能，還與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。腫瘤細(xì)胞能夠損傷血管內(nèi)皮，激活血小板釋放血管內(nèi)皮生長因子修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成和腫瘤細(xì)胞黏附到血管壁上，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，并由此形成惡性循環(huán)［21］。所以，中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)越高而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，即高SII 往往提示患者腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后更差。

綜上所述，術(shù)前SII 可作為NMIBC 患者TURBT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，并且預(yù)測準(zhǔn)確度高于NLR 和PLR，根據(jù)獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖具有較高的預(yù)測價(jià)值。由于本研究只是一個(gè)單中心的回顧性研究，可能存在地域限制和病例的選擇偏倚。此外，外科醫(yī)生手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的不同，也會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的差異，今后還需要大樣本、多中心的研究來驗(yàn)證SII對NMBIC患者腫瘤復(fù)發(fā)的的預(yù)測價(jià)值。