吳哲，龐亞，劉可，明智，王東，陳曉梅，王琳，晏軍

643000 四川 自貢，自貢市第一人民醫(yī)院腫瘤科(吳哲、劉可、明智、王東、陳曉梅、王琳、晏軍)，護理部(龐亞)

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率居第七，而致死率位居第三[1]。在我國，肝癌發(fā)病率居第四，死亡率居第三[2]。在實際臨床中，對于身體狀況不佳、肝功能差或無法耐受手術或不愿意接受手術的患者，放療可以作為一種重要的局部治療手段[3-5]。容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療(volumetric modulated arc therapy,VMAT)技術被廣泛用于包括肝癌在內(nèi)的各類腫瘤治療[6]，治療計劃系統(tǒng)(treatment planning system,TPS)中不同大小計算網(wǎng)格對劑量計算精度有影響[7-8]。近年來，國內(nèi)外關于各大TPS中計算網(wǎng)格的報道很多，多數(shù)僅針對靶區(qū)和危及器官(organs at risk,OAR)的劑量學參數(shù)研究[9-11]。對肝癌制定VMAT計劃時不同大小的計算網(wǎng)格的劑量學參數(shù)結合放射生物學參數(shù)同時評估計劃的文獻報道較少。因此，本研究以肝癌VMAT為例，將靶區(qū)和OAR劑量學參數(shù)結合放射生物學參數(shù)為指標綜合評價放療計劃，指導臨床選取合適大小的計算網(wǎng)格設計肝癌VMAT計劃。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取既往在自貢市第一人民醫(yī)院腫瘤科進行放療的20例原發(fā)性肝癌患者，所有患者均經(jīng)組織學或細胞學證實，無遠處轉(zhuǎn)移，無放射治療禁忌證，KPS評分≥70。腫瘤靶區(qū)體積為140.6～285.5cm3，平均(206.80±45.55)cm3。

1.2 CT模擬定位

使用熱塑膜及專用碳纖維板和枕頭固定患者，統(tǒng)一取仰臥位，在CT模擬定位機下增強掃描，CT掃描層厚5 mm，掃描范圍為T8上緣至腎臟下極。獲得 CT影像后，通過專用網(wǎng)絡傳輸至Eclipse v13.6 TPS進行靶區(qū)和OAR勾畫和計劃設計。

1.3 計劃設計

靶區(qū)和OAR由醫(yī)生勾畫，大體腫瘤區(qū)(gross tumor volume,GTV)為影像所見肝臟病灶，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為GTV外擴5 mm產(chǎn)生，計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV外擴5～10 mm產(chǎn)生。OAR勾畫包括小腸、左右腎臟、脊髓、胃、正常肝(整個肝減去PTV)。PTV處方劑量為50Gy/25F，要求至少覆蓋95%PTV體積。所有患者計劃均基于Varian Trilogy加速器和Eclipse v13.6 TPS，該TPS默認的計算網(wǎng)格大小為0.25 cm。設計VMAT計劃為兩個部分弧，順時針270°～80°，逆時針80°～270°，選取合適準直器角度避開OAR。射線質(zhì)為6 MV X射線，劑量率統(tǒng)一為600MU/min。VMAT優(yōu)化算法采用PO算法。最終劑量算法采用Acuros XB算法，Acuros XB算法中計算網(wǎng)格值在0.1～0.3 cm之間。每個患者計劃先以默認的0.25 cm計算網(wǎng)格進行優(yōu)化計算，直至滿足臨床需要為止。復制此計劃，將計算網(wǎng)格大小依次改為0.10、0.15、0.20和0.30 cm計算最終劑量分布，每個患者得到5個不同的放療計劃，對結果進行分析比較。

1.4 計劃評價參數(shù)

1.4.1 劑量學參數(shù) 根據(jù)劑量-體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)來評價靶區(qū)和OAR的劑量學參數(shù)。靶區(qū)的劑量學參數(shù)：D2、D98、平均劑量Dmean，其中D2、D98分別為包圍靶區(qū)體積2%、98%的最小劑量；均勻性指數(shù)(homogeneity index,HI)定義為式(1)：

HI=(D2-D98)/D50

(1)

其中D50為包圍靶區(qū)體積50%的最小劑量，HI值越接近0，表明靶區(qū)的均勻性越好。

適形指數(shù)(conformity index,CI)定義為式(2)：

CI=(VT,ref/VT)×(VT,ref/Vref)

(2)

其中VT,ref為95%處方劑量所覆蓋的靶區(qū)體積，VT為靶區(qū)體積，Vref為95%處方劑量所覆蓋的總體積，CI值越接近于1， 說明靶區(qū)的適形度越好。各OAR的劑量參數(shù)為腎臟Dmean，脊髓Dmax，胃Dmax，小腸Dmax。

1.4.2 放射生物學參數(shù) 腫瘤控制概率(tumor control probability,TCP)和正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability,NTCP)分別用于計算預期的腫瘤控制療效和正常組織可能的并發(fā)癥發(fā)生概率。很多學者根據(jù)回顧性的臨床數(shù)據(jù)提出多種TCP和NTCP模型[12-14]。TCP和NTCP是基于在劑量-體積上的一種數(shù)學模型，可以通過調(diào)整模型參數(shù)，描述不同腫瘤或器官在接受一定照射劑量后TCP或出現(xiàn)放療并發(fā)癥的概率，從而對療效或毒性反應進行預測。本研究TCP和NTCP采用Niemierko教授提出的放射生物學模型[12]。等效均勻劑量(equivalent uniform dose,EUD)函數(shù)用于評價某一解剖結構受到不均勻劑量照射的生物學效應，如式(3)所示。該公式適用于腫瘤和正常組織。

(3)

式中，N為靶區(qū)或者正常組織內(nèi)總的體素個數(shù)，di為第i個體素的點劑量，a為不同組織的體積特性參數(shù)。基于EUD，TCP可以定義為式(4)：

(4)

式中，TCD50為腫瘤控制率為50%的劑量，γ50為TCP為50%時劑量響應曲線的斜率，為無量綱參數(shù)?；贓UD，對于正常組織，NTCP可以定義為式(5)：

(5)

式中，TD50為正常組織5年出現(xiàn)50%并發(fā)癥概率的耐受劑量。γ50為正常組并發(fā)癥概率為50%時劑量響應曲線的斜率。結合TCP和NTCP可以計算無并發(fā)癥腫瘤控制概率(uncomplicated tumor control probability,UTCP)，UTCP計算公式如(6)：

(6)

式中，i依次取正常肝、左右腎臟、脊髓、胃、小腸。

在Eclipse TPS中以0.1 Gy為單元間隔導出每個計劃表格形式的微分DVH圖，利用RADBIOMOD程序[13]計算TCP和NTCP。計算所需的相關參數(shù)如表1所示，來自參考文獻[13-17]。

表1 計算TCP、NTCP所需參數(shù)

1.5 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計處理，數(shù)據(jù)以均值±標準差表示，采用配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 劑量學參數(shù)結果

表2所示為0.10、0.15、0.20、0.25和0.30 cm計算網(wǎng)格計劃組的靶區(qū)劑量學參數(shù)。與對照組0.25 cm網(wǎng)格計劃組相比，0.10、0.15、0.20、0.30 cm網(wǎng)格計劃組計算得到的計劃PTV的D2、D98、CI、HI差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；Dmean除0.10 cm組差異有統(tǒng)計學意義外(P=0.031)，其余網(wǎng)格計劃組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3所示為0.10、0.15、0.20、0.25和0.30 cm計算網(wǎng)格計劃組的OAR劑量學參數(shù)。與對照組0.25 cm網(wǎng)格計劃組相比，其他網(wǎng)格計劃組的健側腎臟Dmean、脊髓Dmax、胃Dmax、小腸Dmax的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；患側腎臟Dmean的0.15 cm組、0.20 cm組的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.043、0.044)，其他網(wǎng)格組均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 靶區(qū)劑量學參數(shù)比較

表3 OARs劑量學參數(shù)比較

2.2 放射生物學參數(shù)結果

表4所示為PTV靶區(qū) TCP、正常肝NTCP和結合TCP與所有OAR的UTCP放射生物學參數(shù)。與對照組0.25 cm網(wǎng)格計劃組相比，0.10 cm網(wǎng)格組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.026)，其他計算網(wǎng)格組TCP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；正常肝NTCP在0.10、0.15 cm組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.044、0.048)，其他組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；UTCP差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3 劑量計算時間比較

0.10、0.15、0.20、0.25及0.30 cm計算網(wǎng)格組的劑量計算時間分別為(21.01±4.12)min、(7.31±1.58)min、(4.24±1.05)min、(2.85±0.72)min和(1.88±0.53)min。隨著計算網(wǎng)格增加，計算時間依次降低。從計算時間結果看，0.20 cm及以上的網(wǎng)格組計算時間差異較小，0.10 cm計算網(wǎng)格組結果比0.30 cm時間長了約10倍左右，因此，0.30 cm計算網(wǎng)格組比0.10 cm計算效率提高了約10倍。

表4 TCP、NTCP、UTCP結果比較

3 討 論

本文主要研究Eclipse TPS里計算網(wǎng)格大小對肝癌VMAT劑量學參數(shù)和放射生物學參數(shù)的影響,結合CI和HI等劑量學參數(shù)與TCP、NTCP、UTCP綜合評價其影響大小。結果表明，計算網(wǎng)格大小可能會影響劑量學參數(shù)和放射生物學參數(shù)。孫長江等[18]報道了肝癌VMAT與固定野調(diào)強放療劑量學對比，VMAT更值得臨床推薦；Aydin[19]比較了肝癌立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)AAA算法與Acuros XB算法劑量學特點，發(fā)現(xiàn)Acuros XB算法更穩(wěn)定。因此本文肝癌選取VMAT調(diào)強、Acuros XB算法。國內(nèi)外學者報道計算網(wǎng)格大小對靶區(qū)和OAR的劑量學參數(shù)和放射生物學有影響[20-23]。理論上，計算網(wǎng)格越小，計算精度則越高，對于需要陡峭的劑量梯度則需要較小的計算網(wǎng)格[20]。近年來，國內(nèi)學者陳祥等[11]報道了計算網(wǎng)格對SBRT的劑量學影響，靶區(qū)體積約4～78 cm3，建議使用0.20 cm或更小計算網(wǎng)格；裴運通等[21]研究了計算網(wǎng)格對頭頸部腫瘤小體積OAR的劑量學影響，發(fā)現(xiàn)較之于視神經(jīng)、視交叉，晶體及計劃體積對計算網(wǎng)格變化更敏感。本研究結果顯示0.20 cm以下網(wǎng)格組的劑量學參數(shù)沒有體現(xiàn)明顯的優(yōu)勢，可能是因為選取病例的靶區(qū)不是小體積。國外學者Chow等[22]采用Eclipse系統(tǒng)基于AAA算法研究0.10～0.50 cm網(wǎng)格大小對前列腺癌VMAT計劃，發(fā)現(xiàn)隨著計算網(wǎng)格增大，CTV的HI、CI沒有顯著增大或減小，這與本研究結果基本一致；Rana等[23]報道了計算網(wǎng)格從0.10～0.30 cm的相關劑量學參數(shù)變化，隨著計算網(wǎng)格改變靶區(qū)Dmean和其他OAR劑量學參數(shù)沒有顯著的變化趨勢，且建議選用0.25 cm或者0.30 cm，本研究也有類似的結論，隨著計算網(wǎng)格的減小，靶區(qū)D98,OAR的Dmean和Dmax變化不明顯。針對OAR劑量學結果，本研究顯示：隨著計算網(wǎng)格增大或減小，劑量學參數(shù)沒有增加或降低的趨勢;脊髓Dmax0.20 cm組的結果小于0.10 cm和0.30 cm組。Kim等[24]的研究也有類似結論：直腸和膀胱Dmax均是0.10 cm組和0.30 cm組高于0.20 cm組。從劑量學參數(shù)結果看，選0.25 cm網(wǎng)格在CI和HI方面與其余網(wǎng)格相比差異無統(tǒng)計學意義。

用于預測放射生物學參數(shù)的模型和工具的研究被廣泛報道[12-15]。早期，Niemierko[12]提出了EUD模型預測TCP和NTCP；Webb等[25]提出了Webb-Nahum模型預測TCP；Lyman[26]提出了Lyman-Kutcher-Burman (LKB)模型預測NTCP。Gay等[15]提供了一個開源的Matlab程序用于計算TCP和NTCP；Chang等[13]基于Excel VBA開發(fā)了一個更為友好的RADBIOMOD程序，并利用該程序基于EUD模型、改進的泊松TCP模型、LKB等模型分析了前列腺和頭頸腫瘤的結果并與XiO系統(tǒng)以及多種其他程序進行對比，誤差低于1%。本研究采用RADBIOMOD程序基于EUD模型計算肝癌的TCP和NTCP，比較不同網(wǎng)格大小下放射生物學參數(shù)，最終得出0.25 cm網(wǎng)格組的UTCP與其余網(wǎng)格相比差異無統(tǒng)計學意義。

計算網(wǎng)格越小，計算結果越準確，結果也越接近真實值，在當前醫(yī)院所使用的計算機軟硬件配置上，TPS網(wǎng)格0.10 cm為最小值。本研究從劑量計算時間看，網(wǎng)格越小，計算耗時越大，0.20 cm及以上的網(wǎng)格組計算時間差異較小，且0.30 cm組與0.10 cm組相比效率最大提高約10倍，這與郭栓栓等[9]研究結論一致。但是由于計算網(wǎng)格越小，計算精度的增加，Gamma通過率越高[7,9]，郭栓栓等[9]通過比較相對劑量差和分析Gamma驗證得到胸腹部腫瘤計算網(wǎng)格建議使用0.20～0.30 cm，本文后續(xù)研究中將考慮結合Gamma通過率來進一步確認。

綜上所述，本研究結合劑量學參數(shù)和放射生物學參數(shù)綜合評價原發(fā)性肝癌放療計劃，可為臨床劑量計算網(wǎng)格的選取提供理論參考。在肝癌VMAT計劃中，劑量計算網(wǎng)格選取默認的0.25 cm或者0.30 cm與其他網(wǎng)格劑量學和放射生物學差異無統(tǒng)計學意義，但能獲得較短的劑量計算時間，推薦放療計劃使用。

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