劉爽 王冠儒 易湛苗 趙榮生

摘 要 目的：比較強(qiáng)化劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量霉酚酸類藥物用于成年腎移植受者的有效性與安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、Cochrane圖書館、Clinical trials.gov、中國(guó)知識(shí)資源總庫、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月，收集霉酚酸類藥物[嗎替麥考酚酯（MMF）、麥考酚鈉腸溶片（EC-MPS）]強(qiáng)化劑量對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量用于成年腎移植受者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和隊(duì)列研究;篩選文獻(xiàn)、提取資料后，采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（第5版）推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用NOS量表對(duì)隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià);采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)研究，其中6項(xiàng)為RCT、2項(xiàng)為隊(duì)列研究，共1 637例患者。Meta分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化劑量組患者經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（BPAR）發(fā)生率[RR=0.65，95%CI（0.48，0.89），P=0.007]、巨細(xì)胞病毒（CMV）感染發(fā)生率[RR=0.39，95%CI（0.17，0.91），P=0.03]均顯著低于對(duì)照組。按藥物進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，MMF強(qiáng)化劑量組[RR=0.72，95%CI（0.53，0.99），P=0.04]、EC-MPS強(qiáng)化劑量組[RR=0.19，95%CI（0.04，0.81），P=0.03]患者的BPAR發(fā)生率均顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組;MMF強(qiáng)化劑量組[RR=0.16，95%CI（0.02，1.33），P=0.09]、EC-MPS強(qiáng)化劑量組[RR=0.51，95%CI（0.20，1.30），P=0.16]患者的CMV感染發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者排斥反應(yīng)、治療失敗、移植物丟失、終止治療、病死、總體不良事件、感染（總體）、BK病毒感染、尿路感染、血液系統(tǒng)不良事件（總體）、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少、胃腸道不良事件（總體）、惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。敏感性分析結(jié)果顯示，排斥反應(yīng)、CMV感染、白細(xì)胞減少發(fā)生率的結(jié)果穩(wěn)定性一般。結(jié)論：早期強(qiáng)化劑量霉酚酸類藥物用于成年腎移植受者的有效性、安全性與標(biāo)準(zhǔn)劑量總體相當(dāng)，雖然強(qiáng)化劑量可降低BPAR及CMV感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)合敏感性分析結(jié)果，建議應(yīng)謹(jǐn)慎解讀排斥反應(yīng)、CMV感染、白細(xì)胞減少發(fā)生率等結(jié)果。

關(guān)鍵詞 霉酚酸類藥物;嗎替麥考酚酯;麥考酚鈉;強(qiáng)化劑量;標(biāo)準(zhǔn)劑量;腎移植;Meta分析;有效性;安全性

中圖分類號(hào) R979.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）03-0346-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.03.16

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the effectiveness and safety of intensified dose and standard dose of mycophenolic acids （MPA） for kidney transplant recipients， and to provide evidence-based reference for clinical use of drugs. METHODS： Retrieved from Embase， PubMed， Cochrane library， Clinical trials， CNKI， Wanfang database and CBM， randomized controlled trial （RCT） and cohort study about intensified dose and standard dose of clinical commonly used Mycophenotate mofetil （MMF） and Mycophenolate sodium enteric-coated tablet （EC-MPS） for adult kidney transplant recipients were collected during the inception to Mar. 2020. After literature screening and data extraction， the quality of RCTs were evaluated with bias risk evaluation tool recommended by Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions （fifth edition）. The quality of cohort study was evaluated by NOS scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， and sensitivity analysis was conducted. RESULTS： A total of 8 studies were included， involving 6 RCTs， 2 cohort studies， with 1 637 patients involved. Meta-analysis results showed that， the incidence of biopsy-proven acute rejection （BPAR） [RR=0.65， 95%CI（0.48， 0.89），P=0.007] and cytomegalovirus （CMV） infection [RR=0.39， 95%CI（0.17， 0.91），P=0.03] in? intensified dose group were significantly lower than control group. Subgroup analysis by drug showed that the incidence of BPAR in MMF intensive dose group [RR=0.72， 95%CI （0.53， 0.99）， P=0.04] and EC-MPS intensive dose group [RR=0.19， 95%CI （0.04， 0.81）， P=0.03] was significantly lower than that in standard dose group; there was no statistical significance in the incidence of CMV infection in MMF intensive dose group [RR=0.16， 95%CI （0.02，1.33）， P=0.09] and EC-MPS intensive dose group [RR=0.51， 95%CI （0.20，1.30）， P=0.16]， compared with standard dose group （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of rejection， treatment failure， graft loss， termination of treatment， death， overall adverse events， infection （overall）， BK virus infection， urinary tract infection， hematological adverse events （overall）， leucopenia， anemia， thrombocytopenia， gastrointestinal adverse events （overall）， nausea， vomiting or diarrhea between 2 groups （P>0.05）. Sensitivity analysis showed that the incidence of rejection， CMV infection and leukopenia were generally stable. CONCLUSIONS： The efficacy and safety of early intensive dose of MPA in adult renal transplant recipients are generally similar to those of standard dose. Although intensive dose can reduce the risk of BPAR and CMV infection， the incidence of rejection， CMV infection and leucopenia should be carefully interpreted according to results of sensitivity analysis.

KEYWORDS? ?Mycophenolic acids; Mycophenolate mofetil; Mycophenolate sodium; Intensified dose; Standard dose; Renal transplant; Meta-analysis

霉酚酸（MPA）是一種抗細(xì)胞增殖類免疫抑制劑，在實(shí)體器官移植患者中應(yīng)用廣泛，可通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的活性來耗竭鳥嘌呤核苷酸，阻斷DNA的合成，抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮免疫抑制作用[1-2]。目前，臨床常用的MPA類藥物主要包括嗎替麥考酚酯（MMF）和麥考酚鈉腸溶片（EC-MPS）。有研究表明，1 440 mg/d的EC-MPS與2 g/d的MMF用于實(shí)體器官移植受者的有效性與安全性相當(dāng)[3]。在初始給藥劑量方面，MMF藥品說明書推薦腎移植受者的日劑量為2 g，并提及每日接受2 g MMF的患者總體安全性優(yōu)于每日接受3 g的患者，且后者并無明顯獲益。英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究院（NICE）的《成人腎臟移植的免疫抑制指南》（2017版）推薦可用于成年腎移植受者M(jìn)MF劑量為2 g[4]。但由于MPA類藥物的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異明顯，在使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的患者中僅有50%患者的血藥濃度可在移植后早期維持在有效治療窗范圍內(nèi)，且不能有效預(yù)防腎移植受者排斥反應(yīng)的發(fā)生[5-6]。

隨著MPA類藥物在臨床應(yīng)用的增多，初期大劑量給藥后再恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)劑量的強(qiáng)化治療方案得以實(shí)施，通過早期強(qiáng)化治療，可使患者體內(nèi)藥物暴露濃度更高，以減少排斥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而提高器官移植受者的器官存活率，但其安全性尚未明確，其原因可能為移植早期過高的藥物濃度暴露，可引起胃腸道不良事件、血液系統(tǒng)不良事件以及機(jī)會(huì)性感染等不良臨床結(jié)局[7-8]。盧克鵬等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后早期予以強(qiáng)化劑量EC-MPS是安全有效的;但目前尚無關(guān)于MMF初始給藥方案的循證證據(jù)，且不同臨床中心對(duì)MPA類藥物的初始劑量選擇尚未統(tǒng)一[10]?；诖耍狙芯坎捎肕eta分析的方法比較了強(qiáng)化劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量MPA類藥物用于成年腎移植受者的有效性和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）及隊(duì)列研究。

1.1.2 研究對(duì)象 接受MPA類藥物治療的腎移植受者;年齡≥18歲;患者種族、性別均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 MPA類藥物給藥劑量為強(qiáng)化劑量或負(fù)荷劑量對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量。根據(jù)NICE指南[4]和藥品說明書推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量為MMF 2 g/d或EC-MPS 1 440 mg/d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①排斥反應(yīng)發(fā)生率;②經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（BPAR）發(fā)生率;③治療失敗率;④移植物丟失發(fā)生率;⑤終止治療率;⑥病死率;⑦總體不良事件發(fā)生率;⑧感染總發(fā)生率;⑨巨細(xì)胞病毒（CMV）感染發(fā)生率;⑩BK病毒感染發(fā)生率;11尿路感染發(fā)生率;12血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率;13白細(xì)胞減少發(fā)生率;14貧血發(fā)生率;15血小板減少發(fā)生率;16胃腸道不良事件總發(fā)生率;17惡心發(fā)生率;18嘔吐發(fā)生率;19腹瀉發(fā)生率。其中，①～⑥為有效性指標(biāo)，⑧～11為感染指標(biāo)，⑦、12～19為安全性指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會(huì)議摘要;②非中英文文獻(xiàn);③無法獲得全文的文獻(xiàn);④未描述具體用藥劑量的文獻(xiàn);⑤重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Clinical trials.gov、中國(guó)知識(shí)資源總庫、萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為“霉酚酸”“嗎替麥考酚酯”“麥考酚鈉”“驍悉”“米芙”“劑量”;英文檢索詞為“Mycophenolic acid”“Mycophenolate mofetil”“Mycophenolate sodium”“Cellcept”“Myfortic”“Dose”“Dosage”，限制條件為“Human”。同時(shí)，手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，并利用Google等搜索引擎補(bǔ)充檢索其他來源的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，首先基于題目、摘要進(jìn)行篩選，其次閱讀全文確定最終納入的研究，并交叉核對(duì);如遇分歧，則由2名研究者討論確定是否納入，必要時(shí)咨詢第3名研究者（即本文通信作者）。對(duì)于數(shù)據(jù)資料缺失的研究，必要時(shí)應(yīng)與作者通過郵件等形式進(jìn)行咨詢，獲得詳細(xì)信息。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究類型、患者例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和隨訪時(shí)間等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)（第5版）推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列生成、分配隱藏、盲法實(shí)施、數(shù)據(jù)完整性、報(bào)告偏倚和其他偏倚來源，每個(gè)條目均分為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”[11]。采用Newcastle-Ottawa scale（NOS）量表對(duì)隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共包括8個(gè)評(píng)價(jià)條目，其中研究人群選擇方面4個(gè)條目、組間可比性方面1個(gè)條目、結(jié)果測(cè)量方面3個(gè)條目，滿分為9分;7～9分為高質(zhì)量研究，5～6分為中等質(zhì)量研究，1～4分為低質(zhì)量研究[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2016軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與處理，雙人錄入并交叉校對(duì)。當(dāng)2項(xiàng)或2項(xiàng)以上文獻(xiàn)報(bào)道了同一種結(jié)局指標(biāo)時(shí)，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)及I 2判斷研究間的異質(zhì)性。若P>0.10或I 2≤50%，表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析[13]。采用敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性;采用倒漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚（研究數(shù)>10時(shí)有效）[14]。若各研究間結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，首先排除數(shù)據(jù)提取錯(cuò)誤，并作亞組分析以判斷其是否可以解釋異質(zhì)性來源，再結(jié)合敏感性分析尋找異質(zhì)性來源;對(duì)于無法定量合并的研究，進(jìn)行描述性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)13 999篇，除去重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀題目、摘要，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入8項(xiàng)研究[15-22]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本信息

共納入了8項(xiàng)研究[15-22]，包括6項(xiàng)RCT [15-20]、2項(xiàng)隊(duì)列研究[21-22]，共計(jì)1 637例患者，其中強(qiáng)化劑量778例、標(biāo)準(zhǔn)劑量859例。4項(xiàng)RCT [15-17，19]比較了MMF的初始給藥劑量，標(biāo)準(zhǔn)劑量為2 g/d，強(qiáng)化劑量為3 g/d。4項(xiàng)研究[18，20-22]比較了EC-MPS的初始給藥劑量，其中2項(xiàng)RCT[18，20]標(biāo)準(zhǔn)劑量為1 440 mg/d，強(qiáng)化劑量為2 880 mg/d（第0～14天）、2 160 mg/d（第15～42天）;2項(xiàng)隊(duì)列研究[21-22]關(guān)注中國(guó)人群的標(biāo)準(zhǔn)劑量為720～1 440 mg/d，強(qiáng)化劑量為720～2 160 mg/d。5項(xiàng)RCT [15-18，20]涉及免疫抑制劑合并用藥為環(huán)孢素及糖皮質(zhì)激素，2項(xiàng)研究[19，22]為合并他克莫司及糖皮質(zhì)激素，1項(xiàng)隊(duì)列研究[21]為合并環(huán)孢素或他克莫司及糖皮質(zhì)激素，詳見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià) 5項(xiàng)研究[15-17，19-20]未描述隨機(jī)序列的生成;2項(xiàng)研究[15，17]未描述是否進(jìn)行分配隱藏;6項(xiàng)研究[15-20]均采用雙盲設(shè)計(jì);5項(xiàng)研究[15-16，18-20]采用意向性治療原則分析數(shù)據(jù)且數(shù)據(jù)完整;所有研究均不清楚是否存在其他偏倚來源，詳見表2。

2.3.2 隊(duì)列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 所有研究[21-22]均充分考慮了納入人群的選擇與隊(duì)列間的可比性，并報(bào)道了納入人群的隨訪情況，評(píng)分均為9分，均為高質(zhì)量研究，詳見表3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 排斥反應(yīng)發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[16-17，19]報(bào)道了排斥反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.21，I 2=37%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.78，95%CI（0.60，1.00），P=0.05]。1項(xiàng)隊(duì)列研究[21]報(bào)道了排斥反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果表明，兩組患者的排斥反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4.2 BPAR發(fā)生率 4項(xiàng)RCT[15-16，19-20]報(bào)道了BPAR發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I 2=46%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化劑量組患者的BPAR發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[RR=0.65，95%CI（0.48，0.89），P=0.007]。1項(xiàng)隊(duì)列研究[22]報(bào)道了BPAR發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組患者BPAR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

按藥物進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，MMF強(qiáng)化劑量組[RR=0.72，95%CI（0.53，0.99），P=0.04]、EC-MPS強(qiáng)化劑量組[RR=0.19，95%CI（0.04，0.81），P=0.03]患者的BPAR發(fā)生率均顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，詳見圖3。

2.4.3 治療失敗發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[15-16，20]報(bào)道了治療失敗發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的治療失敗發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表4。

2.4.4 移植物丟失發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[15-16，20]報(bào)道了移植物丟失發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的移植物丟失發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表4。

2.4.5 終止治療率 2項(xiàng)RCT[16，20]報(bào)道了終止治療率。結(jié)果表明，兩組患者的終止治療率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4.6 病死率 3項(xiàng)RCT[15-16，20]報(bào)道了病死率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表4。

2.4.7 總體不良事件發(fā)生率 3項(xiàng)RCT [17-18，20]報(bào)道了總體不良事件發(fā)生率。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的總體不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08，95%CI（0.99，1.18），P=0.07]。1項(xiàng)隊(duì)列研究[21]報(bào)道了總體不良事件發(fā)生率。結(jié)果表明，兩組患者的總體不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

排除數(shù)據(jù)提取錯(cuò)誤，按藥物進(jìn)行亞組分析。EC- MPS組的異質(zhì)性為0，考慮異質(zhì)性可能與不同藥物有關(guān)。結(jié)果顯示，MMF強(qiáng)化劑量組[RR=2.27，95%CI（0.96，5.38），P=0.06]、EC-MPS強(qiáng)化劑量組[RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），P=1.00]患者的總體不良事件發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見圖4。

2.4.8 感染總發(fā)生率 4項(xiàng)RCT [15-16，18，20]及2項(xiàng)隊(duì)列研究[21-22]報(bào)道了感染總發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的感染總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

2.4.9 CMV感染發(fā)生率 3項(xiàng)RCT [18-20]報(bào)道了CMV感染發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.43，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化劑量組患者的CMV感染發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)劑量組[RR=0.39，95%CI（0.17，0.91），P=0.03]。

按藥物進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，MMF強(qiáng)化劑量組[RR=0.16，95%CI（0.02，1.33），P=0.09]、EC-MPS強(qiáng)化劑量組[RR=0.51，95%CI（0.20，1.30），P=0.16]患者的CMV感染發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)劑量組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見圖5。

2.4.10 BK病毒發(fā)生率 2項(xiàng)RCT[18，20]報(bào)道了BK病毒發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的BK病毒發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

2.4.11 尿路感染發(fā)生率 2項(xiàng)RCT[19-20]報(bào)道了尿路感染發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的尿路感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

2.4.12 血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[15，18，20]報(bào)道了血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的血液系統(tǒng)不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.13 白細(xì)胞減少發(fā)生率 5項(xiàng)RCT[15-16，18-20]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[22]報(bào)道了白細(xì)胞減少發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的白細(xì)胞減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.14 貧血發(fā)生率 5項(xiàng)RCT[15-16，18-20]和1項(xiàng)隊(duì)列研究[22]報(bào)道了貧血發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的貧血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.15 血小板減少發(fā)生率 5項(xiàng)RCT[15-16，18-20]報(bào)道了血小板減少發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的血小板減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.16 胃腸道不良事件總發(fā)生率 3項(xiàng)RCT[15，18，20]報(bào)道了胃腸道不良事件總發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的胃腸道不良事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.17 惡心發(fā)生率 5項(xiàng)RCT[15-16，18-20]報(bào)道了惡心發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的惡心發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.18 嘔吐發(fā)生率 5項(xiàng)RCT[15-16，18-20]報(bào)道了嘔吐發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.4.19 腹瀉發(fā)生率 5項(xiàng)RCT[15-16，18-20]和2項(xiàng)隊(duì)列研究[21-22]報(bào)道了腹瀉發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者的腹瀉發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表6。

2.5 敏感性分析

對(duì)納入Meta分析的所有指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除納入的文獻(xiàn)后，結(jié)果顯示，大部分指標(biāo)的Meta分析合并效應(yīng)量保持穩(wěn)定，未發(fā)生顯著改變，結(jié)果可靠性較好;但以排斥反應(yīng)、CMV感染和白細(xì)胞減少發(fā)生率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析時(shí)，Meta分析合并效應(yīng)量與剔除前比較，發(fā)生顯著改變，提示這3個(gè)指標(biāo)所得Meta分析結(jié)果可靠性一般。

3 討論

腎移植是目前治療終末期腎病的最佳方式，為預(yù)防術(shù)后排斥反應(yīng)，腎移植術(shù)后受者需長(zhǎng)期接受多種免疫抑制劑治療，由于長(zhǎng)期使用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI，包括他克莫司和環(huán)孢素）引起慢性腎毒性等不良反應(yīng)，故臨床常使用MPA類藥物以減少CNI用量，從而降低CNI的毒性，常用的腎移植免疫維持方案為由CNI聯(lián)合MPA類藥物、糖皮質(zhì)激素組成的“三聯(lián)免疫抑制方案”[23-26]。

一般早期足量的MPA類藥物有利于預(yù)防BPAR的發(fā)生[27]，在強(qiáng)化劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量MPA的藥動(dòng)學(xué)比較中，Gourishankar等[19]的研究表明，與MMF標(biāo)準(zhǔn)劑量（2 g/d）相比，使用強(qiáng)化劑量（3 g/d，5 d）的患者在移植后第3天和第5天時(shí)，其體內(nèi)平均血藥濃度曲線下面積（AUC）水平顯著增加;使用強(qiáng)化劑量者移植后第3天和第10天的藥物濃度顯著高于標(biāo)準(zhǔn)劑量者（52.9% vs. 22.2%，P<0.05）?？梢?，早期給予足量MPA類藥物可達(dá)到更高的濃度暴露。但由于MPA類藥物的暴露濃度在個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)均存在顯著差異，不同患者間體內(nèi)MPA類藥物暴露可相差10倍[28]，因此具體的給藥劑量需根據(jù)移植受者的性別、體質(zhì)量、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及其對(duì)藥物的耐受情況而定[29-30]。目前，尚無關(guān)于MPA劑量調(diào)整的指南推薦。2010年霉酚酸治療藥物監(jiān)測(cè)羅馬共識(shí)建議，應(yīng)監(jiān)測(cè)實(shí)體器官移植患者體內(nèi)MPA類藥物的血藥濃度，以指導(dǎo)移植術(shù)后的個(gè)體化用藥[31]。《器官移植免疫抑制劑臨床應(yīng)用技術(shù)規(guī)范（2019版）》指出，在維持治療階段，應(yīng)根據(jù)移植受者的臨床表現(xiàn)或MPA類藥物的AUC調(diào)整劑量[32]。目前，MPA類藥物給藥劑量與體內(nèi)濃度暴露的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，仍有很多移植中心尚未常規(guī)開展MPA類藥物治療藥物監(jiān)測(cè)，而是基于臨床經(jīng)驗(yàn)調(diào)整MPA類藥物給藥劑量，劑量過高可引起骨髓抑制等不良事件，劑量過低則會(huì)導(dǎo)致BPAR的發(fā)生[33]。對(duì)于MPA類藥物初始給藥劑量，有研究針對(duì)不同種族人群接受不同劑量MPA類藥物的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用3 g/d的MMF類藥物可有助于預(yù)防非裔美國(guó)（AA）患者的BPAR，而2 g/d則可為非AA患者提供更好的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比[16]。此外，針對(duì)亞洲人群的研究表明，其MPA類藥物總體耐受性低于高加索人群;在臨床實(shí)際應(yīng)用中，推薦適當(dāng)降低MPA類藥物初始給藥劑量[34]。

本研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較，強(qiáng)化劑量MPA類藥物可顯著降低BPAR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);但在排斥反應(yīng)、治療失敗、移植物丟失、終止治療、死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;強(qiáng)化劑量MPA類藥物可顯著降低CMV感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但敏感性分析結(jié)果顯示，此結(jié)論的穩(wěn)定性一般;在總體不良事件、感染（BK病毒感染、尿路感染）、血液系統(tǒng)不良事件（貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少）、胃腸道不良事件（腹瀉、惡心、嘔吐）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面，強(qiáng)化劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且敏感性分析結(jié)果也顯示，除白細(xì)胞減少外的其余結(jié)論的穩(wěn)定性較好。EC-MPS的分子結(jié)構(gòu)中以鈉鹽替代了MMF的酯基團(tuán)，故降低了消化道的不良反應(yīng)[35]。但本研究中，MMF與EC-MPS兩種藥物的亞組分析結(jié)果顯示，強(qiáng)化劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量患者消化道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，早期強(qiáng)化劑量MPA類藥物用于成年腎移植受者的有效性、安全性與標(biāo)準(zhǔn)劑量總體相當(dāng);雖然，強(qiáng)化劑量可降低BPAR及CMV感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但結(jié)合敏感性分析結(jié)果，建議應(yīng)謹(jǐn)慎解讀排斥反應(yīng)、CMV感染、白細(xì)胞減少發(fā)生率等結(jié)果。本研究的局限性有：（1）各研究中強(qiáng)化劑量的定義不盡相同，可能與不同種族及不同移植中心給藥習(xí)慣等不同有關(guān);（2）各研究間不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)類型不盡相同，定義標(biāo)準(zhǔn)不一，如血液系統(tǒng)不良事件、不同類型的感染等，受納入數(shù)據(jù)限制，無法定量合并;（3）雖然已在數(shù)據(jù)庫中搜索了會(huì)議論文等灰色文獻(xiàn)，但仍未能找到可納入的相關(guān)研究;（4）由于本研究納入原始研究數(shù)目小于10項(xiàng)，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，故此結(jié)論有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-09-14 修回日期：2020-12-07）

（編輯：陳 宏）