氯羥吡啶雜質(zhì)DCAL的制備方法

劉磊，魏莉，周杰，張來平，朱林飛

（江蘇天和制藥有限公司，江蘇揚(yáng)州225000）

氯羥吡啶在養(yǎng)殖業(yè)上是防治家禽和家畜球蟲病的特效藥和飼料添加劑，除了有效防治球蟲病外，還對家禽的生長發(fā)育起到良好的促進(jìn)作用，使飼料的轉(zhuǎn)化利用率明顯提高，其化學(xué)名稱為3,5-二氯-2,6-二甲基-4-羥基吡啶，又名氯吡多。工業(yè)上一般采用的合成方法為：脫氫乙酸經(jīng)氨解、重排、脫羧得到2,6-二甲基-4-羥基吡啶，2,6-二甲基-4-羥基吡啶溶于酸水再通氯氣得到氯羥吡啶。在氯羥吡啶的生產(chǎn)過程中，由于2,6-二甲基-4-羥基吡啶的過分氨解會產(chǎn)生微量的2,6-二甲基-4-氨基吡啶，進(jìn)一步氯化反應(yīng)后會生成3,5-二氯-2,6-二甲基-4-氨基吡啶（簡稱：DCAL），成為氯羥吡啶的雜質(zhì)。研究和實(shí)踐表明，DCAL 進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，通過動(dòng)物糞便排泄，排泄物進(jìn)入農(nóng)田后會導(dǎo)致農(nóng)作物生長不良。有文獻(xiàn)報(bào)道，氯羥吡啶中DCAL的含量大于31.2×10將會對農(nóng)作物產(chǎn)生危害，因此有必要對氯羥吡啶中DCAL的含量進(jìn)行控制。DCAL的合成及標(biāo)準(zhǔn)品的制備將成為對氯羥吡啶質(zhì)量控制的關(guān)鍵。

DCAL 的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道并不多，它主要是合成氯羥吡啶過程中的一個(gè)副產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化率和收率都很低，難以富集和提純，得不到純品。另外有國際專利報(bào)道DCAL 可以由3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶在氨甲醇溶液中180℃氨解20 h 制得，此方法原材料3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶合成困難，且無法從市場上購得，反應(yīng)副產(chǎn)物會比較多，產(chǎn)物要經(jīng)過多次柱層析才能得到純化。反應(yīng)方程式如下：

鑒于既無法從氯羥吡啶的副產(chǎn)物中富集和分離DCAL，又無法很容易地合成或者購買到原材料3,4,5-三氯-2,6-二甲基吡啶，通過前面提到的兩種方法得到DCAL 純品基本不可能。本著對DCAL 樣品的迫切需求，本研究從氯羥吡啶的副反應(yīng)著手，首先合成DCAL的前一步中間體2,6-二甲基-4-氨基吡啶，再經(jīng)氯化制得DCAL，設(shè)計(jì)反應(yīng)方程式如下：

以上方程式中2,6-二甲基-4-氨基吡啶也是制備氯羥吡啶過程中的一個(gè)副產(chǎn)物，在氯羥吡啶的中間體中含量也很低，不容易通過副產(chǎn)物富集的方法提純，所以該中間體的制備采用以下方法：

1 實(shí)驗(yàn)過程

在500 mL反應(yīng)瓶中加入2,6-二甲基吡啶100 g、冰乙酸150 g，攪拌，升溫到100℃，滴加30% 雙氧水170 g，滴加完畢繼續(xù)保持100℃～110℃反應(yīng)3 h，TLC 跟蹤至反應(yīng)完全后，減壓濃縮除去乙酸和水，得到2,6-二甲基吡啶氮氧化物（油狀物）。

向上述濃縮后的油狀物中加入400 mL 濃硫酸，控制溫度在80℃，滴加90 mL 發(fā)煙硝酸，滴加結(jié)束繼續(xù)反應(yīng)4 h，然后將反應(yīng)液冷卻至30℃以下，倒入3 L 冰水中，攪拌1 h，過濾，1 L水洗滌固體，繼續(xù)濾干，固體取出烘干，得到淡黃色固體2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物120 g。

向2 L 壓力釜中加入60.0 g 2,6-二甲基-4-硝基吡啶氮氧化物，12.0 g 10% Pd/C 催化劑，1 200 g 冰乙酸，升溫至100℃催化加氫10 h，反應(yīng)完畢后減壓濃縮除去乙酸和水，然后加入120 mL丙酮結(jié)晶，得到類白色粉末2,6-二甲基-4-氨基吡啶35 g。

向500 mL 四口反應(yīng)瓶中加入鹽酸200 mL、2,6-二甲基-4-氨基吡啶20 g，攪拌升溫至60℃，滴加200 mL雙氧水，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，然后用液堿將反應(yīng)液pH調(diào)節(jié)至中性，過濾，固體水洗，抽濾至呈滴狀，取出烘干得到DCAL粗品29.6 g，酸堿精制后得28.5 g純品。

2 結(jié)構(gòu)解析

圖1 DCAL核磁氫譜

圖2 DCAL核磁碳譜

圖2 為DCAL 的核磁碳譜圖，由圖2 可以看出，(d-DMSO)：151.648(1, 5位碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上與甲基相連的碳原子, 146.978(3位碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上與氨基相連的碳原子, 112.272(2, 4碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上與氨基相連的碳原子, 22.509(7, 8 位碳原子) 歸屬為吡啶環(huán)上甲基碳原子。

圖3所示為DCAL(CHClN，M=191)的ESI-MS圖，ES+圖中121.0 為M-2Cl+H；ES-圖中155.0 為M-Cl-H，189.0為M-2H。

3 結(jié)果與討論

本方法首先制得純度較高的DCAL 前一步中間體2,6-二甲基-4-氨基吡啶，再進(jìn)行氯化制得DCAL，可以實(shí)現(xiàn)DCAL的規(guī)?；苽?，能夠?yàn)槁攘u吡啶的質(zhì)量控制提供符合要求的標(biāo)準(zhǔn)品，滿足質(zhì)檢需求。

圖3 DCAL質(zhì)譜