趙丹莉，王憲沛，，高傳玉，晏娟娟

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、穩(wěn)定脂質(zhì)斑塊、抗氧化、抑制炎癥等作用，已成為目前治療心腦血管疾病的基礎(chǔ)藥物之一。近年隨著他汀類藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)如肝臟損傷、肌病〔如肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）等〕、血糖異常、記憶和認(rèn)知障礙等引起越來越多的重視[1]，其中RM是他汀類藥物相關(guān)性肌?。╯tatin-associated muscle disease，SAMS）的罕見類型，但其可進(jìn)展為急性腎衰竭（acute renal failure，ARF），致死率極高。老年患者常合并多系統(tǒng)疾病，而聯(lián)合多種藥物又易增加他汀類藥物不良反應(yīng)發(fā)生概率。本文報(bào)道1例老年急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者應(yīng)用阿托伐他汀期間出現(xiàn)RM并ARF，并通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)了RM的診斷、他汀類藥物致RM的相關(guān)機(jī)制和易感因素及治療、RM并發(fā)ARF的相關(guān)機(jī)制等，旨在提醒臨床醫(yī)師注意他汀類藥物的罕見不良反應(yīng)，尤其對(duì)危險(xiǎn)因素較多的老年患者應(yīng)慎重聯(lián)合用藥，不能忽視藥物之間的相互作用。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 入院情況 患者，女，73歲，以“發(fā)作性胸痛10年，再發(fā)加重1周”為主訴于2019-02-11入住阜外華中心血管病醫(yī)院。10年前患者多于活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，呈陣發(fā)性刺痛，每次發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘至半小時(shí)不等，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為冠心病，間斷口服阿司匹林、他汀類藥物等（具體用法用量不詳）。1周前患者于情緒激動(dòng)時(shí)再次發(fā)生胸痛，持續(xù)2 h余，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為AMI，藥物保守治療效果較差，遂轉(zhuǎn)入阜外華中心血管病醫(yī)院?；颊呒韧懈哐獕翰∈?年，未規(guī)律用藥；有2型糖尿病病史3年，口服瑞格列奈、二甲雙胍治療，血糖控制不佳。個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏95次/min，呼吸頻率18次/min，血壓113/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意識(shí)清，精神差，口唇無發(fā)紺，無頸靜脈怒張，無頸部血管雜音；雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及少量濕啰音；心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)位于左鎖骨中線內(nèi)側(cè)0.5 cm處，未觸及震顫，心臟濁音界正常，心律齊，心率95次/min，無心包摩擦音，未聞及心臟雜音；雙下肢無明顯水腫；腹部和神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。入院當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)提示輕度貧血，余指標(biāo)正常；血清肌酐（Cr）為44 μmol/L（參考范圍為45～84 μmol/L），血K+為3.42 mmol/L（參考范圍為3.5～5.5 mmol/L），肌酸激酶（CK）為64 U/L（參考范圍為26～192 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）為17 U/L（參考范圍為0～25 U/L），乳酸脫氫酶（LDH）為204 U/L（參考范圍為135～225 U/L），超敏心肌肌鈣蛋白T（hs-cTnT）為580.4 ng/L（參考范圍為0～14 ng/L）；氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）為7 443 ng/L〔參考范圍：0～450 ng/L（＜50歲）、0～900 ng/L（50～75歲）、0～1 800 ng/L（＞75歲）〕。心電圖檢查提示心肌梗死，見圖1；床旁超聲檢查結(jié)果：左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）為49 mm，射血分?jǐn)?shù)（EF）為45%，節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常。該患者主要診斷為急性ST段抬高型心肌梗死，繼續(xù)給予雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）、阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥，輝瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171063）20 mg/d，并給予強(qiáng)心、利尿、補(bǔ)鉀、控制血壓、控制血糖等治療。

圖1 入院第1天患者心電圖檢查結(jié)果Figure 1 The results of ECG examination results of the patient on the 1st day

1.2 診療過程 患者于入院第2天行冠狀動(dòng)脈造影及介入手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)左主干（LM）無明顯狹窄，左前降支（LAD）近中段彌漫性病變，最嚴(yán)重部位狹窄90%～95%并鈣化，左回旋支（LCX）近段狹窄70%～80%，右冠狀動(dòng)脈（RCA）近段狹窄60%～70%、中遠(yuǎn)段狹窄99%。患者在RCA植入支架；LAD鈣化，因患者體弱無法耐受長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)，僅暫行球囊擴(kuò)張狹窄部位，手術(shù)順利，冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果見圖2。入院第3天，患者主訴尿痛，查體腎區(qū)無叩擊痛，尿常規(guī)顯示：尿白細(xì)胞2+，尿沉渣白細(xì)胞115.5/μl；考慮為下尿路感染，應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041441）100 ml靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療4 d排尿疼痛癥狀逐漸緩解。入院第4天患者出現(xiàn)惡心、胸悶不適，復(fù)查NT-proBNP為18 129 ng/L，給予硝普鈉靜脈泵注+呋塞米靜脈滴注等治療以改善患者心功能。入院第6天，患者精神差，血壓低、心率快，血K+為3.15 mmol/L、NT-proBNP為15 451 ng/L、腦鈉肽（BNP）為2 570 ng/L，給予補(bǔ)鉀并轉(zhuǎn)入心臟重癥監(jiān)護(hù)室（CCU）繼續(xù)治療。在CCU，患者仍有惡心、胸悶不適，患者繼續(xù)口服阿托伐他汀、阿司匹林等，積極改善心功能、糾正低血壓及電解質(zhì)紊亂；治療期間患者地高辛血藥濃度正常，監(jiān)測(cè)血K+維持在參考范圍，血肌紅蛋白（MYO）、肌鈣蛋白I（TnI）、BNP持續(xù)高于參考范圍（MYO參考范圍為 0～107 μg/L，TnI參考范圍為 0～0.4 μg/L，BNP參考范圍0～100 U/L）；治療3 d后患者轉(zhuǎn)回普通病房。入院第10天，患者主訴乏力、大腿內(nèi)側(cè)肌肉疼痛，精神差，血清CK為1 734 U/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)稍升高，考慮為肌肉損傷，立即停用阿托伐他汀，適當(dāng)補(bǔ)液，繼續(xù)使用其余抗血小板、改善心功能藥物，并密切觀察患者?；颊呒∪馓弁次淳徑?，尿量逐漸減少，尿管中見少量絮狀物，膀胱沖洗出淡褐色尿液。入院第12天患者出現(xiàn)腹痛、惡心，乏力及大腿肌肉疼痛加重，下肢肌肉壓痛明顯、上中腹部壓痛陽(yáng)性、四肢肌力減退，CK為42 487 U/L，血K+為7.01 mmol/L，考慮為RM，立即轉(zhuǎn)入CCU進(jìn)行持續(xù)性血液凈化治療；入院第13日凌晨，患者出現(xiàn)意識(shí)喪失，心率46次/min，血壓68/40 mm Hg，心電圖檢查顯示高鉀性心律失常，見圖3，行氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸；之后患者出現(xiàn)心臟驟停，積極搶救后自主心律未恢復(fù)?；颊咦≡浩陂g實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化見表1。

圖2 患者冠狀動(dòng)脈造影檢查結(jié)果Figure 2 Coronary angiography results of the patient

圖3 入院第13天胸前導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查結(jié)果Figure 3 The results of precordial lead ECG examination of the patient on the 13th day

表1 患者住院期間實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)變化Table 1 Changes of laboratory examination indexes of the patient during hospitalization

2 討論

2.1 RM的診斷 RM是由于各種原因?qū)е碌臋M紋肌細(xì)胞破壞和溶解，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)如MYO、CK、電解質(zhì)等大量釋放入血、漏至細(xì)胞外液，導(dǎo)致嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂、急性腎功能損傷等組織器官功能損傷的臨床綜合征。RM的主要臨床特征為急性肌痛、肌無力、肌肉“注水感”、惡心、醬油色尿，血清CK水平明顯升高、血液和尿液中MYO陽(yáng)性、LDH及轉(zhuǎn)氨酶水平升高[2-3]。目前，RM的診斷依據(jù)主要如下：（1）臨床癥狀（三聯(lián)征）：肌痛、肌無力、尿色異常；（2）血清CK水平超過參考范圍上限值10倍；（3）肌電圖顯示肌源性損傷；（4）肌肉活檢提示非特異性炎癥表現(xiàn)；（5）血液和尿液中MYO明顯升高；符合（1）（2）項(xiàng)即可診斷為RM[4]。RM的常見病因有直接創(chuàng)傷、藥物過量及大量飲酒、劇烈運(yùn)動(dòng)、外科手術(shù)、急性心肌損傷、重癥感染（如病毒性肌炎）、急性一氧化碳中毒、高熱等[3，5]。本例患者入院前后規(guī)律口服阿托伐他汀鈣片（20 mg/晚），住院期間患者使用左氧氟沙星治療4 d，入院第10天出現(xiàn)下肢肌肉酸痛、乏力，第12天左右出現(xiàn)少尿，CK持續(xù)升高至42 487 U/L，且伴CK-MB、MYO持續(xù)升高及血K+、血清Cr水平明顯升高，經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入治療后心臟血管狹窄程度較前明顯減輕，心電圖無新發(fā)AMI或心肌損傷加重的證據(jù)，排除其他病因，考慮為阿托伐他汀致RM并ARF，而左氧氟沙星加速了該進(jìn)程。

2.2 他汀類藥物致RM的相關(guān)機(jī)制 SAMS是他汀類藥物使用過程中較常見的不良反應(yīng)，其中RM是罕見、嚴(yán)重的SAMS類型。目前，他汀類藥物致肌肉損傷的機(jī)制尚不完全明確，主要認(rèn)為他汀類藥物使輔酶Q10缺乏，導(dǎo)致線粒體功能障礙，抑制細(xì)胞代謝并誘導(dǎo)糖酵解和氧化骨骼肌凋亡[6-7]；再者，他汀類藥物發(fā)揮調(diào)脂作用的同時(shí)還可影響細(xì)胞膜膽固醇的合成，影響肌細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；另外，他汀類藥物還可引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載[8]。以上作用導(dǎo)致肌細(xì)胞泵功能障礙（鈉-鉀-ATP酶泵、鈣-ATP酶泵），Na+、Ca2+大量?jī)?nèi)流，細(xì)胞內(nèi)高鈉可促使水分進(jìn)入肌細(xì)胞，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)；細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高可導(dǎo)致Ca2+依賴性蛋白酶和磷脂酶活性增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞膜溶解[3，8]。若骨骼肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性被嚴(yán)重破壞或細(xì)胞內(nèi)能量供應(yīng)持續(xù)不足，則最終進(jìn)展成橫紋肌壞死、溶解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)一系列物質(zhì)釋放、漏入循環(huán)，進(jìn)而引起電解質(zhì)紊亂、急性腎功能損傷、代謝性酸中毒、休克等致命性并發(fā)癥。

2.3 他汀類藥物致RM的易感因素 臨床上，雖然他汀類藥物致RM的發(fā)生率較低，但致死風(fēng)險(xiǎn)很高，尤其是RM并發(fā)ARF患者，因此早期識(shí)別RM的潛在易感因素并及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。他汀類藥物致RM的易感因素較多，如高齡、體型瘦弱；多系統(tǒng)疾病，如心血管疾病、肝腎功能損傷、糖尿病、甲狀腺功能減退等；他汀類藥物用量過大；聯(lián)合應(yīng)用抑制細(xì)胞色素P450酶活性的藥物，如環(huán)孢素、克拉霉素、紅霉素、酮康唑、維拉帕米、胺碘酮等[9-11]；長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用貝特類藥物等調(diào)脂藥物[12]；某些特殊狀態(tài)，如嚴(yán)重感染、圍術(shù)期、大量飲酒、劇烈運(yùn)動(dòng)[13-16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素也在SAMS發(fā)生中起重要作用，如SLCO1B1和ABCB1基因突變與SAMS發(fā)生有關(guān)[17]。本例患者為老年女性，體型瘦弱，合并心肌梗死、心功能不全、糖尿病，且治療期間因發(fā)生下尿路感染而應(yīng)用左氧氟沙星抗感染治療，上述因素均會(huì)增加患者RM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是左氧氟沙星，無疑是RM發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵“誘導(dǎo)劑”。

值得注意的是，臨床上存在藥物-藥物相互作用（drugdrug interactions，DDI），即聯(lián)合應(yīng)用其他藥物可能會(huì)促進(jìn)他汀類藥物相關(guān)肌肉毒性的發(fā)生。目前，多數(shù)研究認(rèn)為DDI與細(xì)胞色素P450酶和P-糖蛋白有關(guān)[18-19]。眾所周知，他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀是通過細(xì)胞色素P450酶進(jìn)行代謝，因此應(yīng)用他汀類藥物的同時(shí)增加抑制細(xì)胞色素P450酶活性的藥物會(huì)增加肝腎功能不全患者RM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物和大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間存在相互作用，其機(jī)制是大環(huán)內(nèi)酯類化合物對(duì)細(xì)胞色素P450同工酶和OAT1B轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有抑制作用，進(jìn)而導(dǎo)致他汀類藥物暴露增加，當(dāng)患者存在其他危險(xiǎn)因素（如高齡、心血管疾病、腎臟損傷）時(shí)可能導(dǎo)致他汀類藥物相關(guān)肌肉毒性進(jìn)展[10]。目前，替格瑞洛是廣泛用于急性冠脈綜合征患者的一種新型抗血小板藥物，其在細(xì)胞色素P450 3A4代謝時(shí)與他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)可導(dǎo)致他汀類藥物滯留，進(jìn)而導(dǎo)致RM和ARF[20]。目前，國(guó)內(nèi)外有極少數(shù)左氧氟沙星單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物致RM的病例報(bào)道[21-23]，左氧氟沙星致RM的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與血管滲透性增加和局部水腫有關(guān)。阿托伐他汀與左氧氟沙星聯(lián)用會(huì)增加肌肉毒性風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究，左氧氟沙星可能阻斷阿托伐他汀的正常代謝，其機(jī)制類似于DDI：兩者均是P-糖蛋白的底物藥物，左氧氟沙星通過細(xì)胞色素P450 1A2代謝，可抑制細(xì)胞色素P450同工酶，減慢阿托伐他汀代謝，使他汀類藥物暴露增加，進(jìn)而增加RM風(fēng)險(xiǎn)[19，22]。研究表明，他汀類藥物致RM的風(fēng)險(xiǎn)不同，如辛伐他汀和西立伐他汀致RM的風(fēng)險(xiǎn)較高，阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀致RM的風(fēng)險(xiǎn)較低[3]。因此，臨床上針對(duì)使用他汀類藥物治療的患者應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)細(xì)胞色素P450酶系代謝的抗生素，尤其是合并RM其他危險(xiǎn)因素的老年患者，不能忽視藥物之間相互作用并注意調(diào)整用藥劑量。

2.4 他汀類藥物致RM的治療 臨床上針對(duì)應(yīng)用他汀類藥物治療的患者，如患者開始出現(xiàn)乏力、肌痛等輕微肌肉不適癥狀時(shí)應(yīng)注意辨別是否為SAMA的征兆，可更換調(diào)脂藥物或減少他汀類藥物用量；但若患者已經(jīng)有肌病進(jìn)展趨勢(shì)，則應(yīng)及時(shí)停用他汀類藥物，同時(shí)避免其他危險(xiǎn)因素，如劇烈運(yùn)動(dòng)、聯(lián)用抑制細(xì)胞色素P450同工酶的藥物或腎毒性藥物等。密切觀察肌肉癥狀有無進(jìn)展、監(jiān)測(cè)血清CK、Cr、MYO水平，適當(dāng)予以補(bǔ)液、利尿以預(yù)防RM發(fā)生。如懷疑患者發(fā)生RM，則最重要的治療目標(biāo)是避免并發(fā)急性腎損傷（AKI）。一旦確診為藥源性RM，則應(yīng)立即停藥去除誘因及危險(xiǎn)因素，給予充分液體復(fù)蘇、堿化尿液、增加尿量，應(yīng)用輔酶Q10及保肝治療[3，24]；如出現(xiàn)持續(xù)性少尿、Cr持續(xù)升高，或并發(fā)心功能不全、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂（難治性高鉀血癥）、酸中毒，則應(yīng)及時(shí)進(jìn)行間歇性血液透析治療，甚至進(jìn)行持續(xù)性腎臟替代治療[13，25]。本例患者發(fā)現(xiàn)RM并發(fā)AKI時(shí)出現(xiàn)少尿、嚴(yán)重高鉀血癥，血清CK、MYO水平明顯升高，且患者還合并嚴(yán)重心功能不全、肝功能異常，因此立即行血液凈化治療是必要選擇。但本例患者病情進(jìn)展迅速，持續(xù)性血液凈化治療也未能避免其發(fā)生多器官功能衰竭而死亡。此外，AMI本身就會(huì)導(dǎo)致CK等指標(biāo)升高，這也在一定程度上影響了RM的及時(shí)診斷。

2.5 RM并發(fā)ARF的相關(guān)機(jī)制 ARF是RM最嚴(yán)重并可危及生命的并發(fā)癥，據(jù)估計(jì)10%～40%的RM患者可并發(fā)ARF，而超過15%的ARF患者病因?yàn)镽M[3]。分析RM并發(fā)ARF的機(jī)制可能如下：RM促使肌細(xì)胞內(nèi)CK、MYO、LDH、K+等內(nèi)容物漏入血液循環(huán)及細(xì)胞外液，而MYO可對(duì)腎小管產(chǎn)生直接毒性作用；MYO管型堵塞腎小管并引起腎血管收縮、腎血流灌注不足，進(jìn)而引起AKI[25-26]；此外，MYO分解產(chǎn)物亞鐵血紅素可誘發(fā)氧自由基生成，導(dǎo)致腎小管上皮過氧化損傷，肌肉損傷、壞死使有效血容量減少，進(jìn)而加重腎功能損傷[25]。本例患者未檢測(cè)尿液MYO水平，但血清MYO水平持續(xù)高于參考范圍，且其升高較CK升高發(fā)生更早，可能對(duì)RM早期發(fā)現(xiàn)具有一定指導(dǎo)意義。

3 小結(jié)

在他汀類藥物治療過程中，如患者出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力、尿色異常等癥狀，應(yīng)警惕他汀類藥物誘發(fā)肌病的可能，特別是伴有多種易感因素的老年患者，應(yīng)密切觀察并及早發(fā)現(xiàn)輕型肌病，密切監(jiān)測(cè)患者肝腎功能及血清CK、電解質(zhì)水平；此外，還應(yīng)盡量避免聯(lián)合應(yīng)用左氧氟沙星（口服或靜脈滴注）等氟喹諾酮類抗生素，注意調(diào)整用藥劑量。一旦發(fā)生RM應(yīng)立即停藥，監(jiān)測(cè)CK、MYO、血K+等指標(biāo)，早期給予補(bǔ)液、堿化尿液、保肝、補(bǔ)充輔酶Q10等治療以預(yù)防AKI發(fā)生，必要時(shí)進(jìn)行透析治療。再者，他汀類藥物與其他多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意DDI，臨床醫(yī)生應(yīng)做到早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)停藥、綜合治療，以避免他汀類藥物致RM并ARF的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：趙丹莉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)及資料收集、整理，撰寫論文；王憲沛進(jìn)行論文的可行性分析及英文的修訂，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；高傳玉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；晏娟娟進(jìn)行病例資料收集、圖表制作。

本文無利益沖突。