付玉忠，佟久芬，狄麗麗，張 靜，劉秀花

（開灤精神衛(wèi)生中心，河北 唐山 063001）

阿爾茨海默病（AD）屬隱匿性神經(jīng)性退化疾病，具有進(jìn)行性發(fā)展的特征，且隨著我國老齡化進(jìn)程的加快，其發(fā)病率逐年上升。多數(shù)患者表現(xiàn)出精神行為異常、生活自理能力下降等癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)行動(dòng)困難、大小便失禁等[1-2]，認(rèn)知功能障礙是最常見的表現(xiàn)。奧拉西坦是目前常用治療藥物，其通過結(jié)合谷氨酸受體，改善記憶力和智力，但單獨(dú)應(yīng)用毒副作用顯著，患者依從性差，從而影響療效[3]。臨床主張對(duì)AD 進(jìn)行綜合治療，從中醫(yī)角度分析[4]，認(rèn)知功能障礙屬“健忘”“癡呆”“郁癥”等范疇，因風(fēng)、血、火、氣等相互作用，患者出現(xiàn)神志改變、語言障礙等表現(xiàn)。烏靈膠囊是由烏靈菌粉經(jīng)現(xiàn)代工藝制成的純中藥制劑，適用于臨床認(rèn)知障礙類疾病的治療。本研究中探討了烏靈膠囊聯(lián)合奧拉西坦治療AD 的臨床療效，以及對(duì)患者認(rèn)知功能的改善效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》中AD 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)CT 及MRI 等影像學(xué)檢查確診；睡眠障礙、興奮、行為紊亂等精神行為障礙顯著；年齡大于60 歲。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重軀體疾??；過敏體質(zhì)；內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂；合并其他神經(jīng)性疾??；入組前1 個(gè)月曾接受類似藥物治療。

病例選擇與分組：選取我中心2018年7月至2019年1月收治的AD 患者84 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各42 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=42）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=42）

1.2 方法

兩組患者均接受控血壓、調(diào)血脂、降血糖等基礎(chǔ)治療，并予奧拉西坦膠囊（湖南健朗藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20030037，規(guī)格為每粒0.4 g）口服，每次0.8 g，每日2 次。研究組患者加服烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19990048，規(guī)格為每粒0.33 g），每次3 粒，每日3 次。兩組均持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：采用簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)估患者認(rèn)知功能，該量表包括記憶力（3 分）、定向力（10 分）、計(jì)算力和注意力（5 分）、語言能力（9 分）4 個(gè)項(xiàng)目，滿分27 分，分值越高表明認(rèn)知功能越好。

日常生活能力：采用Barthel 指數(shù)量表評(píng)估患者日常生活能力，該量表包括進(jìn)食、穿衣、洗澡、如廁等10 項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)滿分10 分，總分100 分，分值越高表明日常生活能力越強(qiáng)。

生活質(zhì)量：采用阿爾茨海默病生活質(zhì)量量表（QOL-AD）評(píng)估患者的生活質(zhì)量，該量表包括記憶、生理健康、情緒、精神等13 個(gè)條目，采用Likert 5 級(jí)計(jì)分法，每項(xiàng)滿分5 分，總分65 分，分值越高表明生活質(zhì)量越好。

血清炎性因子和Aβ1-42、Tau 蛋白：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和Aβ1-42、Tau 蛋白、P-tau181 蛋白水平。

療效判定[6]：根據(jù)阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知分量表（ADAS-cog）減分率[減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100% ]，將療效分為顯效（減分率≥20%）、有效（12%≤減分率＜20%）、無效（0≤減分率＜12%）和惡化（減分率＜0）?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表5。兩組患者治療期間均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=42]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=42]

表3 兩組患者認(rèn)知功能、日常生活能力和生活質(zhì)量比較（±s，分，n=42）Tab.3 Comparison of cognitive function，activities of daily living and quality of life between the two groups（±s，point，n=42）

表3 兩組患者認(rèn)知功能、日常生活能力和生活質(zhì)量比較（±s，分，n=42）Tab.3 Comparison of cognitive function，activities of daily living and quality of life between the two groups（±s，point，n=42）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5 同。Note：Compared with those before treatment，* P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

對(duì)照組研究組t 值 P 值治療前16.13±3.1215.95±3.300.2570.798治療后18.11±2.16*21.32±2.25*6.6700.000治療前38.02±5.1437.86±5.020.1440.886治療后56.46±6.17*71.45±6.24*11.0700.000治療前25.14±3.5824.86±3.670.3540.724治療后47.14±4.51*54.79±4.47*7.8080.000 MMSE 評(píng)分 Barthel 指數(shù)量表評(píng)分 QOL-AD 評(píng)分組別

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=42）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=42）

表4 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=42）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups（±s，n=42）

對(duì)照組研究組t 值 P 值治療前8.75±2.358.82±2.410.1350.893治療后6.75±1.82*5.21±1.35*4.4040.000治療前32.58±4.1533.02±3.920.5000.619治療后31.36±3.2528.76±3.31*3.6320.0001治療前6.58±0.416.49±0.381.0430.300治療后5.42±0.25*4.52±0.23*17.1700.000 hs-CRP（mg/L） IL-1β（ng/L） TNF-α（mg/mL）組別

3 討論

AD 患者常表現(xiàn)出記憶力減退、語言表達(dá)能力下降等臨床癥狀[7]。其兩大病理特征為神經(jīng)原纖維因細(xì)胞Tau 蛋白過度磷酸化纏結(jié)，細(xì)胞外β 淀粉蛋白沉積形成老年斑[8-9]。奧拉西坦作為吡拉西坦類似物，具有恢復(fù)損傷神經(jīng)細(xì)胞功能的作用，可促進(jìn)磷酰乙醇胺和磷酰膽堿合成，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和機(jī)能，可經(jīng)血腦屏障刺激中樞神經(jīng)通路，促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用，增加大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成，改善認(rèn)知功能[10-11]。但奧拉西坦類藥物作用機(jī)制單一，只能改善部分癥狀。

表5 兩組患者Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平比較（±s，n=42）Tab.5 Comparison of Aβ1-42，Tau protein and P-tau181 protein levels between the two groups（±s，n=42）

表5 兩組患者Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平比較（±s，n=42）Tab.5 Comparison of Aβ1-42，Tau protein and P-tau181 protein levels between the two groups（±s，n=42）

對(duì)照組研究組t 值P 值治療前193.62±9.87195.12±9.85*0.1810.857治療后212.26±10.44*223.75±12.497.7390.000治療前227.46±10.57226.62±11.030.3560.723治療后221.25±8.43*138.25±9.04*43.5170.000治療前120.02±12.41119.84±12.530.0660.947治療后81.23±11.43*61.11±12.06*7.8470.000 Aβ1-42（ng/L） Tau 蛋白（ng/L） P-tau181 蛋白（pg/mL）組別

烏靈膠囊的主要成分為烏靈菌粉，具有補(bǔ)腎健腦、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)機(jī)能、保護(hù)腦組織、改善記憶障礙等多種功效。程記偉等[12]的研究顯示，烏靈膠囊與西藥聯(lián)時(shí)可發(fā)揮協(xié)同增效作用，同時(shí)可緩解用藥副作用。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組。分析原因可能為烏靈膠囊具有增加谷氨酸、γ-氨基丁酸腦攝取量的作用，同時(shí)促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)合成，增加其在大腦皮層中與受體結(jié)合的活性[13]。MMSE 是目前公認(rèn)的評(píng)測(cè)認(rèn)知功能的量表，本研究中，研究組患者治療后的MMSE 評(píng)分顯著高于對(duì)照組，且Barthel 指數(shù)和QOL-AD 評(píng)分均顯著升高，即患者的日常生活能力和生活質(zhì)量提高。

AD 患者認(rèn)知功能損害程度與Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白具有關(guān)聯(lián)性[14]。同健康人群相比，該類患者的Aβ1-42 水平較低，Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平升高。患者腦內(nèi)Tau 蛋白磷酸化位點(diǎn)多，與微小血管結(jié)合性不好，易出現(xiàn)磷酸化。過度的磷酸化必然引發(fā)Tau 蛋白生理功能變化，不利于微管和微管蛋白結(jié)合，使神經(jīng)細(xì)胞受損。過度表達(dá)的Aβ 誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激和凋亡，凋亡細(xì)胞進(jìn)一步促進(jìn)Aβ 合成，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙。本研究中，研究組患者的Aβ1-42、Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平均顯著改善。

Aβ 誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能是AD 發(fā)病和病情進(jìn)一步發(fā)展的重要機(jī)制。hs-CRP，IL-1β，TNF-α 等是常用的反映炎性程度的指標(biāo)。本研究中，研究組患者的hs-CRP，IL-1β，TNF-α 水平均顯著低于治療前，提示患者的炎性反應(yīng)減少。謝燕等[15]在采用烏靈膠囊治療帕金森病伴抑郁的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，烏靈膠囊不增加藥品不良反應(yīng)，與本研究結(jié)論一致。

綜上所述，烏靈膠囊和奧拉西坦聯(lián)合治療AD，可顯著提高臨床療效，改善患者的認(rèn)知功能，提高日常生活能力和生活質(zhì)量，減輕炎性反應(yīng)，升高Aβ1-42，降低Tau 蛋白和P-tau181 蛋白水平。