湯迎爽，關(guān)月，喬 逸，王 磊，康阿龍

（中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710032）

肺炎克雷伯菌為革蘭陰性腸桿菌，占所有革蘭陰性菌感染的1/3。2017年，中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)年共收集臨床分離耐藥菌株190610 株，其中肺炎克雷伯菌27977 株（占14.68%），僅次于大腸埃希菌36735 株（占19.27%）位居第二。肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率分 別 從2005年 的3.0% 和2.9% 升 至2017年 的20.9%和24.0%，同時(shí)，肺炎克雷伯菌每年的分離率亦呈穩(wěn)步上升趨勢(shì)[1]。肺炎克雷伯菌被列為全球醫(yī)院抗生素耐藥性危機(jī)病原體“ESKAPE”之一，被世界衛(wèi)生組織、歐美疾病預(yù)防控制中心及其他組織視為對(duì)全球公共健康有顯著威脅[2]。泛耐藥肺炎克雷伯菌是重癥監(jiān)護(hù)室常見機(jī)會(huì)致病菌，易致臨床抗感染方案選擇困難和感染難治易反復(fù)等問題。本研究中探討了泛耐藥克雷伯菌感染的臨床治療，旨在提高感染該菌的重癥患者的治療水平，為臨床治療該類重型顱腦損傷難治性感染提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，31 歲，2020年1月2日騎電動(dòng)車時(shí)不慎摔倒致頭部外傷，傷后意識(shí)不清，呼之可簡(jiǎn)單答應(yīng)，雙側(cè)鼻腔及口腔可見出血，頭部傷口出血，小便失禁，傷后2 h意識(shí)障礙加重，呼之不應(yīng)，送入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，清創(chuàng)縫合頭部傷口，檢查頭部CT 示頜面部多發(fā)性骨折、雙側(cè)額葉腦挫裂傷，輸液后，急診轉(zhuǎn)入我院?；颊叱霈F(xiàn)嘔吐數(shù)次，嘔吐物為胃內(nèi)容物伴血性液，煩躁。頭顱CT 示顱頂部及頜面部軟組織廣泛腫脹，右側(cè)咽旁間隙及動(dòng)脈鞘旁積氣，顱面部多發(fā)性骨折；額竇、右側(cè)篩竇及蝶竇、右側(cè)乳突竇積血；雙側(cè)額葉腦挫裂傷；蛛網(wǎng)膜下腔出血。右眼球突出，右眼球破裂傷可能；右眼外肌腫脹。雙肺下葉少許炎癥，以“顱腦損傷”收入神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏102 次/分，呼吸21 次/分，血壓157/79 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。急性面容，表情淡漠，被動(dòng)體位，神志淺昏迷，體格檢查不合作。右側(cè)眼瞼水腫，球結(jié)膜出血。余未見異常。

神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：頭部傷口包扎，右眼瞼高度淤血腫脹，結(jié)膜下出血，腫脹，脫出于眼瞼外，分開眼瞼見角膜透明，前房存在，瞳孔不圓，直徑約4 mm，對(duì)光反射遲鈍，晶體尚透明。左眼瞼輕度腫脹，結(jié)膜輕充血，角膜透明，前房存在，瞳孔圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射遲鈍，晶體尚透明。軀干及四肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常。雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均亢進(jìn)，腹壁反射、提睪反射減弱，雙側(cè)Hoffmann 征、Babinski 征、Chaddock征、Oppenheim 征、Gordon 征、Puusepp 征均呈可疑陽性。頸強(qiáng)直，頦胸3 橫指，Kernig 征、Brudzinski 征、皮膚劃痕征陰性。

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）19.68×109/L，中性粒細(xì)胞（N）百分比89.4%，降鈣素原（PCT）0.619 ng/mL，白細(xì)胞介素6（IL-6）78.56 pg/mL。

入院診斷：1）重型顱腦損傷，雙側(cè)額葉腦挫裂傷；腦疝形成，創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血；頭皮裂傷，頜面部多發(fā)性骨折；額竇、右側(cè)篩竇及蝶竇、右側(cè)乳突積血。2）右側(cè)眼球突出。3）吸入性肺炎。

2 治療經(jīng)過

入院后，患者診斷明確，手術(shù)指征明確，急診胸部CT 示提示吸入性肺炎，急查血常規(guī)，預(yù)防用藥給予注射用頭孢曲松鈉；2020年1月3日00：55 行急診手術(shù)，全身麻醉?xiàng)l件下行頜面部固定術(shù)+雙側(cè)腦挫裂傷伴血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)+右眼球清創(chuàng)縫合術(shù)（術(shù)中行氣管切開，置引流管于硬膜外皮下）；手術(shù)順利。術(shù)后返神經(jīng)外科監(jiān)護(hù)室，給予脫水降顱壓、止血、控制血壓、改善肺功能、抗炎（地塞米松注射液）；予營養(yǎng)支持恢復(fù)腦損傷等對(duì)癥支持治療。術(shù)后第4 天（1月6日），頭部術(shù)區(qū)敷料干燥無異常滲出，胸部正位X 線片示雙肺感染，心影不大；IL-649.64 pg/mL；尿培養(yǎng)示無細(xì)菌生長(zhǎng)；痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌。停用頭孢曲松，改用頭孢哌酮舒巴坦。右眼局部以加替沙星眼用凝膠、醋酸潑尼松龍滴眼液、溴芬酸鈉滴眼液點(diǎn)眼；加用腸內(nèi)營養(yǎng)乳；病情危重，繼續(xù)予脫水降顱壓、預(yù)防感染、營養(yǎng)支持、局部點(diǎn)眼、補(bǔ)液等對(duì)癥治療。術(shù)后第5 天（1月7日），頭部術(shù)區(qū)敷料干燥無異常滲出；腦脊液外觀紅色混濁，腦脊液常規(guī)中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）9.68×1010/L（蛛網(wǎng)膜下腔出血所致），其余指標(biāo)均正常。術(shù)后第7 天（1月9日），患者意識(shí)好轉(zhuǎn)。術(shù)后第9 天（1月11日），頭部術(shù)區(qū)敷料干燥無異常滲出，氣管切開處痰液較多；IL-64.67 pg/mL；尿培養(yǎng)示無細(xì)菌生長(zhǎng)；痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌。術(shù)后第11 天（1月13日），腦脊液經(jīng)5 d 培養(yǎng)無細(xì)菌生長(zhǎng)，無厭氧菌生長(zhǎng)；快速血培養(yǎng)無細(xì)菌生長(zhǎng)、無厭氧菌生長(zhǎng)；痰培養(yǎng)示未見真菌；氣管切開處痰液較多，腹瀉；血常規(guī)危急值。臨床藥師會(huì)診建議停用地塞米松注射液，增加替加環(huán)素靜脈滴注，積極糾正低鈉血癥；監(jiān)測(cè)體溫、血常規(guī)、尿常規(guī)、痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)、痰液涂片、肝腎功能、PCT 等。術(shù)后第14 天（1月16日），胸部正位X 線片示兩肺未見實(shí)質(zhì)性病變，心、隔未見異常；腦脊液常規(guī)均正常；IL-643.26 pg/mL；尿培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌；痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌（標(biāo)本不合格，培養(yǎng)結(jié)果僅供參考）；臨床藥師會(huì)診建議調(diào)整替加環(huán)素用量，糾正低蛋白血癥；監(jiān)測(cè)體溫、血常規(guī)、尿常規(guī)、痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)、尿培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)、痰液涂片、肝腎功能、PCT 等，復(fù)查肺部影像學(xué)。術(shù)后第16 天（1月18日），氣管切開處痰液較前減少，患者的肺部感染及尿路感染經(jīng)治療后有效；IL-643.26 pg/mL。術(shù)后第18 天（1月20日），病情平穩(wěn)，氣管切開處痰液減少，血常規(guī)正常，IL-31.33 pg/mL；痰液涂片示少量革蘭陽性球菌；痰培養(yǎng)示無真菌生長(zhǎng)；痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)示泛耐藥肺炎克雷伯菌（僅對(duì)替加環(huán)素、頭孢他啶/阿維巴坦敏感）。術(shù)后第19 天（1月21日），血常規(guī)正常，腦脊液經(jīng)5 d 培養(yǎng)無細(xì)菌生長(zhǎng)，無厭氧菌生長(zhǎng)；快速血培養(yǎng)無細(xì)菌生長(zhǎng)、無厭氧菌生長(zhǎng)；患者情況穩(wěn)定，生命體征正常，其家屬要求出院。出院時(shí)建議到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)住院治療，抗感染方案不變，康復(fù)后行顱骨修補(bǔ)術(shù)?；颊邔?shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)變化情況見表1，抗感染藥物治療劑量及療程見表2。

表1 患者術(shù)后實(shí)驗(yàn)室感染指標(biāo)變化情況Tab.1 Changes of laboratory infection indexes of patients after operation

表2 患者抗菌藥物使用方法及時(shí)間Tab.2 The administration route and duration of antibiotics for the patients

3 討論

3.1 初始抗感染治療方案

患者因重型顱腦外傷送入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予頭部傷口清創(chuàng)縫合治療，遂急診轉(zhuǎn)入我院，手術(shù)指征明確，術(shù)前準(zhǔn)備充分；患者入院前雖已做過清創(chuàng)處理但可能被污染[3]，根據(jù)入院診斷，急查血常規(guī)值異常，結(jié)合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[4]顱腦手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物選擇第1 代、第2 代頭孢菌素及頭孢曲松；對(duì)于顱腦損傷、頜面部骨折、眼球損傷，《創(chuàng)傷后抗菌藥物預(yù)防性使用專家共識(shí)》[5]中抗菌藥物主要針對(duì)革蘭陽性菌，可選用頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松等，應(yīng)盡早使用抗菌藥物。綜合考慮確定術(shù)前給予注射用頭孢曲松鈉，在全身麻醉下行頜面部固定術(shù)+雙側(cè)腦挫裂傷伴血腫清除術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)+右眼球清創(chuàng)縫合術(shù)（術(shù)中行氣管切開，置引流管于硬膜外皮下）。頭孢曲松為第3 代β-內(nèi)酰胺類抗生素，血腦屏障通透性好、殺菌作用強(qiáng)，在血液中和腦脊液中消除半衰期長(zhǎng)，有效濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，已被神經(jīng)外科作為術(shù)后預(yù)防顱內(nèi)感染首選抗生素[3]。研究顯示，頭孢曲松在抗感染基礎(chǔ)上還具有一定的腦保護(hù)作用[6]。本方案中初始抗感染藥物的選擇和劑量均適宜。

3.2 抗菌藥物升級(jí)及激素停用治療方案

患者病情危重，入院時(shí)已為吸入性肺炎，手術(shù)過程復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后入重癥監(jiān)護(hù)室；有需氧革蘭陰性桿菌感染的高危因素，術(shù)后第4 天，胸部正位X 線片示雙肺感染，心影不大；血常規(guī)示W(wǎng)BC，N，PCT，IL-6 均升高；尿培養(yǎng)示無細(xì)菌生長(zhǎng)；痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌。頭孢曲松抗感染效果不佳，改用頭孢哌酮舒巴坦，后者為廣譜抗菌復(fù)方制劑，屬第3 代頭孢菌素類，能抑制敏感細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥菌株產(chǎn)生的多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，且舒巴坦和頭孢哌酮具有明顯的協(xié)同作用，可使頭孢哌酮產(chǎn)生明顯增效作用，尤其對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等有良好的抗菌作用，并能增強(qiáng)對(duì)厭氧菌和不動(dòng)桿菌屬的抗菌活性[7-8]，能覆蓋感染可能的致病菌。

術(shù)后第11 天，患者病情加重，臨床藥師參加會(huì)診，結(jié)合腦脊液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、WBC、N、PCT、IL-6及臨床癥狀，臨床藥師認(rèn)為患者手術(shù)部位無感染，手術(shù)成功；入院前吸入性肺炎，現(xiàn)肺部感染明確，痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌，患者入住重癥監(jiān)護(hù)室12 d，免疫力低下，侵入性操作如呼吸機(jī)等增加了耐藥菌株感染的機(jī)會(huì)，分析應(yīng)為泛耐藥肺炎克雷伯菌（我院肺炎克雷伯菌對(duì)大多數(shù)抗菌藥物耐藥嚴(yán)重，特別是β-內(nèi)酰胺類的耐藥率＞90%，對(duì)替加環(huán)素較敏感[9]）。建議停用地塞米松注射液，醫(yī)師同意加用替加環(huán)素，同時(shí)糾正低鈉血癥。醫(yī)師考慮早期足量使用地塞米松注射液可抑制促炎性細(xì)胞因子合成，穩(wěn)定血腦屏障；幫助緩解誤吸引起的支氣管痙攣、肺內(nèi)表面活性物質(zhì)減少，從而減輕肺部炎性反應(yīng)和肺水腫；有助于減輕腦水腫和肺水腫[10]。臨床藥師與醫(yī)師溝通建議停用地塞米松，原因?yàn)闇p輕損傷后顱內(nèi)炎性反應(yīng)和腦水腫，減少顱腦損傷并發(fā)癥及預(yù)后，促進(jìn)病情改善[11]的用藥目的已達(dá)到；地塞米松術(shù)后已用11 d，該患者病情危重，該藥副作用已凸顯，肺部感染明確，感染加重；文獻(xiàn)報(bào)道地塞米松會(huì)引起腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞丟失[12]；《重型顱腦創(chuàng)傷治療指南（第四版）》中激素治療Ⅰ級(jí)推薦顯示，不建議使用類固醇以改善重型顱腦創(chuàng)傷患者預(yù)后或降低顱內(nèi)壓[13]。醫(yī)師同意并停用地塞米松注射液。臨床藥師分析頭孢哌酮舒巴坦可能耐藥，抗菌效果不好，但患者意識(shí)與癥狀有好轉(zhuǎn)，體溫基本正常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血常規(guī)示危急值，考慮有一定抗菌療效（頭孢哌酮舒巴坦在顱腦和肺部均有很好的覆蓋[14]），可通過增加滴注時(shí)間增強(qiáng)臨床治療；由于我院肺炎克雷伯菌耐藥嚴(yán)重，對(duì)替加環(huán)素敏感，替加環(huán)素聯(lián)用頭孢哌酮舒巴坦在臨床療效及細(xì)菌清除上有一定優(yōu)勢(shì)[15]，2 個(gè)不同作用機(jī)制的抗菌藥物聯(lián)用具有協(xié)同效應(yīng)[16]。醫(yī)師同意并采用此抗感染方案。

3.3 替加環(huán)素劑量調(diào)整方案

術(shù)后第14 天，臨床藥師再次參加會(huì)診，結(jié)合患者胸部X 線攝片、腦脊液培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、WBC、N、PCT、IL-6 與患者臨床表現(xiàn)，臨床藥師分析患者手術(shù)部位無感染，胸部X 線攝片顯示的肺部感染已好轉(zhuǎn)，痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌（痰標(biāo)本不合格），高度懷疑銅綠假單胞菌為定殖菌，建議復(fù)查，即使有銅綠假單胞菌感染，頭孢哌酮舒巴坦也能覆蓋；尿路有感染，尿培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌，導(dǎo)尿管的使用增加了耐藥菌株感染的機(jī)會(huì)，患者病情嚴(yán)重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍偏高，但較前兩日明顯下降，病情好轉(zhuǎn)。為更好地發(fā)揮替加環(huán)素的抗菌效果，臨床藥師建議調(diào)整替加環(huán)素的用量，暫不調(diào)整頭孢哌酮舒巴坦用量，糾正低蛋白血癥。臨床藥師依據(jù)替加環(huán)素是新型甘氨環(huán)素類9-叔丁基甘氨酰胺基米諾環(huán)素，具有超廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陽性或陰性需氧菌、非典型致病菌及厭氧性細(xì)菌，尤其耐藥致病菌具有較高的活性[17]。有研究指出，在治療由多重耐藥肺炎克雷伯菌或鮑曼不動(dòng)桿菌為主的重癥感染時(shí)，高劑量替加環(huán)素[200 mg（首劑量），100 mg，靜脈滴注，每12 h 1 次]可明顯提高臨床治愈率與細(xì)菌清除率，療效更優(yōu)[18]。楊修文等[19]證實(shí)，替加環(huán)素維持劑量100 mg（靜脈滴注，每12 h 1 次）的存活率高于其維持劑量50 mg（靜脈滴注，每12 h 1 次）。SEVILLANO 等[20]通過研究不同給藥劑量（50，100，150 mg）下替加環(huán)素對(duì)目標(biāo)細(xì)菌清除的藥物代謝動(dòng)力學(xué)情況，結(jié)果表明，由于替加環(huán)素的線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，增大替加環(huán)素的劑量可最大限度地提高抗菌活性，尤其是在發(fā)生嚴(yán)重感染和懷疑有高負(fù)荷細(xì)菌的情況下。結(jié)合大量文獻(xiàn)報(bào)道和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，臨床藥師建議加大替加環(huán)素劑量。醫(yī)師采納該抗感染治療方案。

術(shù)后第18，19 天，患者病情平穩(wěn)，痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，泛耐藥肺炎克雷伯菌（僅對(duì)替加環(huán)素、頭孢他啶/ 阿維巴坦敏感），替加環(huán)素最低抑菌濃度（MIC）為19 mg/L，雖敏感，但數(shù)值偏大，提示應(yīng)加大劑量使用；該結(jié)果證實(shí)了臨床藥師的判斷正確，致病菌為泛耐藥克雷伯菌，銅綠假單胞菌為定植菌，抗感染方案及時(shí)，用藥選擇及使用劑量準(zhǔn)確有效。結(jié)合腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、血常規(guī)、尿常規(guī)等各項(xiàng)指標(biāo)和患者自身狀況顯示，感染得到了控制，患者得到了及時(shí)、有效救治。術(shù)后第19 天，患者情況穩(wěn)定，生命體征正常。

3.4 小結(jié)

本例患者為重型顱腦損傷術(shù)后肺部泛耐藥克雷伯菌感染，病情危重，復(fù)雜；該類患者病情進(jìn)展快，感染難控制、致死率高，須盡早治療?；仡櫿麄€(gè)治療過程，臨床藥師與醫(yī)師密切合作起了重要作用，臨床藥師在查閱文獻(xiàn)及指南的同時(shí)，更應(yīng)從患者實(shí)際病情出發(fā)，及時(shí)分析血常規(guī)、尿常規(guī)、腦脊液常規(guī)及生化、腦脊液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)、尿培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)、PCT、IL-6、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，運(yùn)用藥效學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)知識(shí)，從多個(gè)角度考慮如何及時(shí)、準(zhǔn)確地制訂和調(diào)整抗感染方案，并評(píng)估所用藥物的劑量及療程，協(xié)助醫(yī)師做好抗感染治療，提高治愈率，避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)。