黃世明，岳建蘭，尹 亮 綜述 林志春 審校

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因，而非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的85%，其中最常見的是腺癌。隨著NSCLC分子研究水平的提高，其靶向治療進入了一個新的時代[1]。

目前，晚期NSCLC一線治療的選擇基于是否存在基因改變，如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶和原癌基因酪氨酸蛋白激酶活性氧易位以及B-Raf原癌基因突變，其中EGFR突變是亞洲NSCLC患者中最常見的基因突變，EGFR敏感基因突變的NSCLC患者一線治療是EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)，與化療相比，EGFR-TKIs可顯著提高無進展生存期、客觀反應(yīng)率和生活質(zhì)量[2,3]。但EGFR-TKI治療后的10～14個月一般會產(chǎn)生獲得性耐藥性，此外，有20%～30%的EGFR突變患者對EGFR-TKIs沒有反應(yīng)(即原發(fā)性耐藥)。而化療也成為NSCLC患者對EGFR-TKIs產(chǎn)生耐藥性后的治療選擇，為了進一步改善EGFR-TKIs的治療療效，EGFR-TKIs聯(lián)合化療正成為防止或延遲耐藥性的方法之一[4]。因此，筆者就第一、二、三代EGFR-TKIs 聯(lián)合化療治療EGFR突變型NSCLC的研究進展進行綜述。

1 第一代EGFR-TKI

第一代EGFR-TKI屬于苯胺基喹唑啉類藥物，可通過競爭性抑制EGFR酪氨酸激酶的活化區(qū)域位點與ATP結(jié)合，而阻斷其下游的STAT、蛋白激酶B通路及絲裂原活化蛋白激酶途徑，最終阻斷誘導(dǎo)腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的EGFR信號通路。第一代EGFR-TKI代表性藥物主要包括吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼等。

Sugawara 等[5]是第一個研究EGFR-TKI聯(lián)合化療對EGFR敏感突變型NSCLC的療效者，他通過同時使用或序貫使用吉非替尼和卡鉑、培美曲塞進行治療，結(jié)果顯示同時治療組與序貫治療組的無進展生存期及治療有效率無統(tǒng)計學差異(18.3個月vs. 15.3個月，87.8%vs. 84.6%)，但同時治療組的中位生存期顯著長于序貫治療組(41.9個月vs. 30.7個月)，表明兩種治療方式都有一定的療效，但同時治療組的療效更佳。另一項研究評估了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞作為晚期EGFR突變型NSCLC患者的一線治療，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組同樣比單獨使用吉非替尼的無進展期更長(43.4個月vs. 36.8個月)，治療有效率也更高(80%vs. 74%)[6]。Miyauchi等[7]評估了吉非替尼治療后再用鉑類化療對EGFR突變型NSCLC的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合化療組的客觀有效率與疾病控制率分別為25.4%、69%，與單獨鉑類化療組無統(tǒng)計學差異。Zhang等[8]研究吉非替尼聯(lián)合動脈灌注治療EGFR突變型NSCLC的安全性和有效性，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的腫瘤縮小率、無進展生存期均明顯高于單獨使用吉非替尼治療組(42.9%vs. 31.9%，14.0個月vs. 10.0個月)，而兩組的客觀反應(yīng)率及總生存期無顯著差異(83%vs. 72%，30.0個月vs. 27.0個月)，表明吉非替尼聯(lián)合動脈灌注治療具有良好的耐受性，有可能提高EGFR突變型NSCLC患者的治療療效。

因此，吉非替尼聯(lián)合不同的化療藥物可顯著提高EGFR突變型NSCLC患者的治療療效，但厄洛替尼聯(lián)合不同化療藥物的療效結(jié)果目前并不一致。J?nne等[9]比較了厄洛替尼聯(lián)合化療(卡鉑與紫杉醇)與單獨使用厄洛替尼對晚期NSCLC(腺癌)患者的影響，結(jié)果顯示兩組的無進展生存期無統(tǒng)計學差異(6.6個月vs. 5.0個月)，表明厄洛替尼聯(lián)合化療對NSCLC患者無額外的治療益處。Halmos等[10]通過納入在厄洛替尼治療臨床獲益后出現(xiàn)進展的EGFR突變型NSCLC患者，之后分別使用厄洛替尼聯(lián)合化療(培美曲塞或多西紫杉醇)或單獨化療進行比較，結(jié)果顯示，兩組的無進展生存期及治療有效率均無統(tǒng)計學差異(4.4個月vs. 5.5個月，16%vs. 13%)，且聯(lián)合化療組的毒性作用更大，表明厄洛替尼在治療患者后出現(xiàn)疾病進展繼續(xù)使用沒有臨床益處。Tamiya 等[11]評估了四聯(lián)藥物(厄洛替尼、順鉑、培美曲塞、貝伐單抗)治療對EGFR突變型NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示總有效率為100%，無進展生存期及總生存期分別為17.9個月、32.0個月，常見的不良反應(yīng)主要包括惡心、厭食、疲勞等，表明該四聯(lián)藥物治療是有效且耐受的[12]。

在臨床，20%～30%的EGFR敏感突變的NSCLC患者對EGFR-TKI治療無反應(yīng)，或者他們對這種治療產(chǎn)生了早期耐藥性[13]。因此，有學者提出了NSCLC患者EGFR突變豐度個體差異的概念，并報告了個體差異影響EGFR-TKIs的療效[14]。EGFR突變的豐度是EGFR-TKI治療療效的重要預(yù)測因子，大量研究已經(jīng)證明EGFR突變的豐度對治療結(jié)果的影響，EGFR突變豐度高的患者進行EGFR-TKI治療后的無進展生存期明顯更長，而EGFR低豐度突變患者的療效并不令人滿意[15]。因此，Yan 等[16]回顧性分析了EGFR-TKI聯(lián)合化療對76例低豐度EGFR突變的晚期NSCLC的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合化療組的無進展生存期及總生存期均顯著高于EGFR-TKI單獨治療組(7.9個月vs. 5.9個月，25.8個月vs.19.8個月)，而不良反應(yīng)方面，聯(lián)合組的不良事件發(fā)生率較高，但所有事件都在預(yù)期之中，并在臨床干預(yù)后得到了控制，表明EGFR-TKI聯(lián)合化療耐受性好，安全性高。因此，EGFR-TKI聯(lián)合化療可能是改善低豐度EGFR突變患者臨床預(yù)后的更好選擇。

部分患者在進行EGFR-TKI治療時會產(chǎn)生耐藥性，但當停止服用EGFR-TKI接受二線藥物治療時，EGFR-TKI停藥后部分患者的病情會快速進展。而當對EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性后，EGFR-TKI聯(lián)合其他治療方法繼續(xù)治療有望進一步控制病情。Uchibori 等[17]進行了臨床試驗，通過納入吉非替尼后疾病進展的 NSCLC患者，在增加化療(培美曲塞)的同時繼續(xù)使用吉非替尼，結(jié)果顯示無進展生存期為6.7個月，對總生存期無顯著負面影響，且毒性較小。因此，吉非替尼聯(lián)合化療對NSCLC治療后進展的患者仍有效，尤其是T790M陰性及基于培美曲塞化療的患者[18]。

2 第二代EGFR-TKI

第二代EGFR-TKI與酪氨酸激酶的結(jié)合是不可逆的，可同時抑制EGFR、HER磷酸化及其下游酶的活化，主要包括阿法替尼、達克替尼。阿法替尼比吉非替尼具有更好的抗腫瘤活性，且阿法替尼在以前接受第一代EGFR-TKIs治療的EGFR突變型NSCLC患者中仍顯示出抗腫瘤效果。一些對EGFR-TKI治療產(chǎn)生耐藥性的EGFR突變患者在停止使用后表現(xiàn)疾病快速進展，表明在該類患者中存在對EGFR-TKI基因突變敏感和EGFR-TKI耐藥的異質(zhì)性肺癌細胞的混合。在疾病進展之后繼續(xù)服用吉非替尼已經(jīng)顯示出良好的結(jié)果，但在最初接受EGFR-TKI治療的患者中加入化療藥物也是一種很有前途的治療方法，因為EGFR-TKI可以繼續(xù)抑制EGFR-TKI敏感的癌細胞，而化療可以治療EGFR-TKI耐藥的腫瘤細胞。而阿法替尼和卡鉑與培美曲塞聯(lián)合用藥在肺癌細胞中沒有相同的抑制機制，也沒有相似的不良事件發(fā)生情況。

O′Brien 等[19]研究了阿法替尼聯(lián)合卡鉑及紫杉醇同時治療對NSCLC的安全性與抗腫瘤活性，結(jié)果顯示該聯(lián)合治療方法的疾病控制率達57%以上，且藥物與藥物之間無相互作用，卡鉑和紫杉醇不影響阿法替尼的吸收和血藥濃度，常見的不良反應(yīng)主要是皮疹、疲勞與腹瀉，表明該治療方法具有較好的安全性與抗腫瘤活性。另外，有病例報道顯示阿法替尼聯(lián)合化療(培美曲塞及卡鉑)的序貫治療可穩(wěn)定低分化肺腺癌患者的病情，且該治療方法無明顯的不良反應(yīng)[20]。有臨床研究通過納入EGFR敏感基因突變型NSCLC使用第一代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)進展的患者,評估了阿法替尼聯(lián)合卡鉑和培美曲塞進一步治療的安全性、耐受性和抗腫瘤效果，三種藥物序貫治療4～6個周期，結(jié)果顯示治療總有效率為30%，無進展生存期為13.7個月，其中90%患者的腫瘤體積變小，表明該聯(lián)合治療具有良好的抗腫瘤效果，而不良反應(yīng)主要包括白細胞與中性粒細胞減少、食欲不振、腹瀉等，但這些不良反應(yīng)均可通過支持性治療得到有效控制， 表明具有安全性[21]。另有病例報道了EGFR基因突變型(罕見的R896G突變)NSCLC在先后進行兩種化療方案(卡鉑加吉西他濱奈達鉑加紫杉醇)無效后，使用阿法替尼繼續(xù)治療，結(jié)果顯示該患者治療2個月后部分緩解，無進展生存期超14個月，表明阿法替尼可能對R896G突變的非小細胞肺癌患者有效[22]。

3 第三代EGFR-TKI

第三代EGFR-TKI也屬于不可逆性抑制劑，主要與酪氨酸激酶通過共價鍵結(jié)合而抑制其信號的傳導(dǎo)，具有代表性的藥物就是奧希替尼，目前也是EGFR突變型晚期NSCLC患者的一線治療藥物。奧希替尼對于T790M突變導(dǎo)致第一代或第二代EGFR-TKI耐藥的患者治療有效，但治療一段時間后，仍可能出現(xiàn)耐藥性。因此，聯(lián)合化療也成為該藥物預(yù)防或延長耐藥性的方法之一。

奧希替尼聯(lián)合化療的安全性臨床研究顯示，奧西美替尼聯(lián)合化療并沒有顯著增加患者毒性作用，但血小板減少癥及中性粒細胞減少癥發(fā)生率較單獨化療稍高[23]。而治療療效方面，有研究報道在EGFR-TKI治療EGFR突變型NSCLC患者產(chǎn)生耐藥性后(EGFR T790M突變)，使用奧希替尼聯(lián)合卡鉑、依托泊苷化療，患者腫瘤體積變小，出現(xiàn)部分反應(yīng)[24]。Hirakawa等[25]報道了先后在第一代及第二代EGFR-TKI治療后肺腺癌患者仍發(fā)生進展(出現(xiàn)胸壁及膈肌轉(zhuǎn)移)，并在胸壁轉(zhuǎn)移灶中檢測到T790M突變，之后通過奧希替尼及化療進行序貫治療，之后復(fù)查患者的轉(zhuǎn)移病灶顯著變小，臨床癥狀(呼吸困難及右腹疼痛)也逐漸緩解。另有研究顯示，奧希替尼聯(lián)合化療可預(yù)防或延遲耐藥性的發(fā)生，同時可增強對腫瘤細胞增殖的抑制作用及誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，表明在抑制腫瘤生長及復(fù)發(fā)方面，加用化療可能增強奧西美替尼的療效[26]。奧西美替尼聯(lián)合化療可使T790M突變性得到有效控制。

目前，大部分臨床試驗已證實EGFR TKIs聯(lián)合化療對EGFR突變型NSCLC患者的療效更顯著，具有更高的有效反應(yīng)率、更長的無進展生存期。但仍少有部分臨床試驗未能證明EGFR-TKI聯(lián)合化療對臨床患者益處，主要原因可能與納入的患者沒有區(qū)分EGFR的突變狀態(tài)有關(guān)，因為NSCLC患者并不都會發(fā)生EGFR突變，且納入的部分野生型EGFR患者不太可能對EGFR-TKIs有反應(yīng)。另外，NSCLC的EGFR基因突變具有復(fù)雜性、多樣性，不同的突變都有不同特征，均可影響EGFR-TKI的治療療效。此外，盡管大多數(shù)研究的毒性作用較小且可控，但患者對EGFR-TKI聯(lián)合化療潛在毒性的擔心也會限制其臨床應(yīng)用。由于腫瘤的異質(zhì)性，患者可能同時或先后出現(xiàn)多種耐藥機制，因此需對患者進行實時基因檢測，有利于選擇最佳的EGFR-TKI與化療藥物對患者進行個體化治療，從而降低耐藥性并提高療效，但仍需進一步的臨床研究證實。