藍(lán)鮮艷，柳 芳，李 學(xué)?

（1.柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西柳州 545001；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

藥物性肝損傷是指由各類(lèi)處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所引發(fā)的肝損傷［1］，為導(dǎo)致急性肝功能衰竭的首要原因［2］，其涉及范圍廣泛，臨床表現(xiàn)多變［3］，大多數(shù)患者僅有血清ALT、AST、ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)不同程度的異常升高，部分可伴有食欲減退、厭油膩、惡心、嘔吐等消化道癥狀，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可因肝功能衰竭危及生命［4-5］。因此，中藥臨床藥師在臨床工作中應(yīng)參與藥物治療過(guò)程，協(xié)助臨床主管醫(yī)師制訂用藥方案，盡量減少藥物性肝損傷。本研究就中藥臨床藥師參與1 例結(jié)直腸癌患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的藥學(xué)監(jiān)護(hù)進(jìn)行分析，以期提高臨床療效，減少或避免藥物不良反應(yīng)發(fā)生，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 基本情況 患者吳某，54 歲，身高170 cm，體質(zhì)量70 kg，2019 年1 月因大便帶血、排便習(xí)慣改變6 個(gè)月而在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸交界處可見(jiàn)環(huán)周菜花樣腫物突出，病理確診乙狀結(jié)腸癌。2019 年6 月14 日，患者在腹腔鏡下行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)（直腸）中分化腺癌、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在2019 年7 月8 日為求下一步診治而再次入院?；颊邿o(wú)藥物及食物過(guò)敏史，臨床診斷為直腸、直乙交界中分化腺癌（pT2N1M0 ⅢA 期）；乙狀結(jié)腸管狀腺癌；直腸術(shù)后。

1.2 病程與治療過(guò)程 2019 年7 月8 日患者為行化療方案入院治療，當(dāng)日按中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科常規(guī)治療計(jì)劃，完善血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物相關(guān)檢查，根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南》（2018.V1）推薦行XELOX 一線化療方案（第1 天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg／m2；第1～14 天，口服卡培他濱850～1 000 mg／m2，每天2 次）。2019 年7 月29 日入院擬行化療方案時(shí)，查肝功能指標(biāo)異常升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）123 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）51 IU／L，住院護(hù)肝治療5 d，院外服用雙環(huán)醇片、水飛薊賓葡胺片護(hù)肝治療。2019 年8月18 日查肝功能指標(biāo)正常，次日因感冒服用復(fù)方氨酚烷胺、金銀花沖劑、嗎啉呱片3 種藥物，2019 年8 月21 日查肝功能指標(biāo)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶188 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶212 IU／L。2019 年8 月22 日復(fù)查肝功能指標(biāo)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶167 IU／L。繼續(xù)按原方案護(hù)肝治療10 d，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。2019年9 月6 日按XELOX 方案行第2 次化療，輔助治療藥物較前停用鴉膽子油乳注射液、華蟾素片、中藥湯劑。住院期間患者使用藥物見(jiàn)表1。

2 急性藥物性肝損傷的關(guān)聯(lián)性分析

本研究根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心提供藥品不良反應(yīng)／事件分析的思路［6］及 《藥物性肝損傷診治指南（2015版）》［7］提供判斷藥物性肝損傷的因果關(guān)系及類(lèi)型，結(jié)合患者生化指標(biāo)及用藥情況，判斷很可能是急性藥物性肝損傷。

2.1 鴉膽子油乳注射液 鴉膽子油乳注射液主要成分為鴉膽子油，是鴉膽子活性物質(zhì)之一，鴉膽子歸大腸、肝經(jīng)，對(duì)肝臟功能有一定影響，而且說(shuō)明書(shū)提示它可能具有肝功能損害，為已知不良反應(yīng)?？等R特注射液、華蟾素片能誘導(dǎo)CYP3A4 酶，而鴉膽子油乳注射液可抑制CYP3A4 酶，當(dāng)它們聯(lián)合使用時(shí)對(duì)該酶可能有影響，進(jìn)而增加該制劑發(fā)生肝毒性［8］。該病例患者第1 次化療期間使用鴉膽子油乳注射液，肝功能指標(biāo)異常升高，而第2 次化療期間沒(méi)有使用，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。鴉膽子油乳注射液與急性藥物性肝損傷的關(guān)系符合不良反應(yīng)判斷原則，即該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型、用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時(shí)間順序、停藥后不良反應(yīng)消失，故判斷為很可能。

表1 住院期間患者使用藥物

2.2 復(fù)方氨酚烷胺片 2019 年8 月18 日該病例患者到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查肝功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)均轉(zhuǎn)為正常，次日由于感冒，自行服用復(fù)方氨酚烷胺片、金銀花沖劑、嗎啉呱片。2019年8 月21 日查肝功能指標(biāo)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶188 IU／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶212 IU／L，而2019 年8 月22 日復(fù)查兩者均為167 IU／L，由此判斷用藥與不良反應(yīng)有合理時(shí)間順序。目前，尚未查到金銀花沖劑、嗎啉呱片發(fā)生肝損傷的資料，而許娟等［9］報(bào)道復(fù)方氨酚烷胺片由于個(gè)體敏感性差異，易造成藥物蓄積中毒，導(dǎo)致肝功能損害，為已知不良反應(yīng)，符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型。根據(jù)不良反應(yīng)判斷原則，判斷為復(fù)方氨酚烷胺與急性藥物性肝損傷的關(guān)系為可能。

2.3 化療 根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南》（2018.V1），該病例患者進(jìn)行XELOX 化療方案，治療方式合理。奧沙利鉑常見(jiàn)不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性、過(guò)敏、血液毒性、腎毒性、心臟毒性，以前兩者為主，卡培他濱等氟脲嘧定類(lèi)藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)有皮膚色素沉著、口腔潰瘍、腹瀉、手足綜合征等，但兩者均無(wú)肝損傷報(bào)道，而且第2 次化療繼續(xù)使用兩者時(shí)也未出現(xiàn)肝損傷。根據(jù)不良反應(yīng)判斷原則中的“繼續(xù)用藥是否加重或持續(xù)不良反應(yīng)”，判斷化療與急性藥物性肝損傷的關(guān)系為不可能。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 中草藥相關(guān)肝損傷 中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝膽病分會(huì)及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中成藥分會(huì)聯(lián)合修訂的《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南（2016 年版）》［10］提出，中草藥相關(guān)肝損傷的影響因素包括中草藥、臨床使用不合理、患者機(jī)體、中西藥聯(lián)合應(yīng)用問(wèn)題。當(dāng)出現(xiàn)中草藥相關(guān)肝損傷時(shí)，其治療原則包括停藥、藥物治療等，進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償時(shí)可考慮人工肝支持，必要時(shí)行肝移植，其中藥物治療包括保肝藥物、中醫(yī)辨證論治、糖皮質(zhì)激素。該病例患者使用參丹散結(jié)膠囊，與中藥湯劑中的黃芪、白術(shù)、清半夏成分重復(fù)，總劑量超過(guò)《中國(guó)藥典》 規(guī)定單味藥的最高劑量。由于中藥用法用量錯(cuò)誤可導(dǎo)致不良反應(yīng)，故中藥臨床藥師應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者出現(xiàn)肝損傷是否與這黃芪、白術(shù)、清半夏用法用量錯(cuò)誤有關(guān)。

3.2 化療藥物給藥順序、貯存、不良反應(yīng) 化療藥物的給藥順序應(yīng)遵循三個(gè)原則，即相互作用原則、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則、刺激性原則［11］。Koizumi 等［12］發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)用時(shí)先給前者，再給后者，可提高有效率、中位生存期，并且前者應(yīng)遮光、密封貯存，故提醒護(hù)士在靜脈滴注時(shí)應(yīng)使用遮光輸液管或其他遮光材料，以保持藥品穩(wěn)定性。同時(shí)，中藥臨床藥師應(yīng)在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)給藥順序、貯存不當(dāng)時(shí)，是否會(huì)產(chǎn)生新的不良反應(yīng)。

奧沙利鉑常見(jiàn)的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、過(guò)敏，而卡培他濱常見(jiàn)的不良反應(yīng)為皮膚色素沉著、手足綜合征等。因此，中藥臨床藥師應(yīng)告知患者化療期間切勿接觸冷水，不可進(jìn)食冷物和水果，注意保暖，保持局部干爽，避免劇烈運(yùn)動(dòng)或暴露于高溫環(huán)境；針對(duì)神經(jīng)損傷不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療原則是使用老鸛草、紅花、制川烏等泡洗方，以溫經(jīng)、活血、通絡(luò)為治則。

2018 年版《化療所致惡心嘔吐全程管理上海專(zhuān)家共識(shí)》 指出，奧沙利鉑應(yīng)用于消化道腫瘤化療時(shí)為高度致吐風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防方案為奧氮平聯(lián)合地塞米松和5-HT3 RA 三聯(lián)療法，而該病例患者使用鹽酸甲氧氯普胺注射液+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉以預(yù)防惡心嘔吐。因此，中藥臨床藥師應(yīng)監(jiān)測(cè)患者嘔吐癥狀，若以上不良反應(yīng)加重，則建議按專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)用藥，或使用具有止嘔作用的半夏、生姜、連翹、旋覆花等中藥。

3.3 多種藥物聯(lián)合治療的療效及安全性 惡性腫瘤的輔助治療藥物包括中成藥、免疫調(diào)節(jié)劑（如人免疫系統(tǒng)產(chǎn)物等）等［13］，但它們?cè)谠黾盈熜У耐瑫r(shí)也容易發(fā)生較多的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本病例患者聯(lián)合使用康萊特注射液、華蟾素片、鴉膽子油乳注射液，三者對(duì)CYP3A4 酶的作用機(jī)制相反，易對(duì)肝功能造成影響。因此，中藥臨床藥師注意監(jiān)測(cè)肝功能，及時(shí)對(duì)癥處理，避免不良反應(yīng)發(fā)生。

3.4 重視患者用藥訴求，提高患者用藥依從性 治療期間，中藥臨床藥師應(yīng)針對(duì)患者的疑慮，與本人及其家屬溝通，進(jìn)行用藥教育，可提高依從性［14］，并且選用合適的藥物劑型和規(guī)格也是提高患者用藥依從性的重要因素［14］?？等R特注射液、鴉膽子油乳注射液這些高濃度藥物在靜脈滴注時(shí)，常因其高滲透壓特性易引起外滲或靜脈炎，造成患者疼痛不適，需注意監(jiān)測(cè)。另外，若康萊特注射液靜脈滴注出現(xiàn)外滲，則建議改用口服劑型以避免輸液引起疼痛，或用50%硫酸鎂濕熱敷，雙柏散、新鮮馬鈴薯片、絲瓜絡(luò)炭加蜂蜜外敷，云南白藥、京萬(wàn)紅軟膏外擦患處，通過(guò)消炎、通絡(luò)、止痛作用來(lái)達(dá)到療效［15-16］。

4 討論

本研究顯示，中藥也可能發(fā)生不良反應(yīng)，但只有部分得到證實(shí)和重視，故中藥臨床藥師應(yīng)運(yùn)用傳統(tǒng)的中醫(yī)、中藥和現(xiàn)代中藥學(xué)知識(shí)［17］，密切結(jié)合患者臨床狀況制定用藥方案，監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程。針對(duì)老年人、語(yǔ)言障礙者、聽(tīng)力損傷者、非本人用藥者等特殊患者［18］，臨床中藥師也應(yīng)加以關(guān)注，例如腫瘤患者化療期間使用靜脈化療藥物和輔助藥物時(shí)，盡管輸液時(shí)間長(zhǎng)也不能調(diào)快滴速，因?yàn)榈嗡龠^(guò)快可能會(huì)增加不良反應(yīng)［19］；康萊特注射液、鴉膽子油乳注射液等油乳狀液體可因滴速過(guò)快而產(chǎn)生靜脈炎。同時(shí)，應(yīng)告知患者同一中藥可能會(huì)有不同劑型，例如康萊特注射液、康萊特軟膠囊的主要成分是薏苡仁油，通過(guò)靜脈途徑給藥，吸收快；康萊特軟膠囊的主要成分也是薏苡仁油，靜脈給藥速度較口服吸收快，但易產(chǎn)生靜脈炎。另外，薏苡仁入湯劑時(shí)薏苡仁含量和效果與中成藥的差異尚無(wú)研究，應(yīng)根據(jù)患者需求選擇適宜劑型。

康萊特注射液與鴉膽子油乳注射液聯(lián)合使用時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)CYP3A4 酶［8］，目前未能排除含薏苡仁的中藥湯劑和后者合用時(shí)是否會(huì)增加肝功能損傷，故患者每次就診時(shí)應(yīng)主動(dòng)告知醫(yī)生正在服用藥物，以避免聯(lián)用不當(dāng)。同時(shí)，多種藥物合用時(shí)需及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度［20］，雖然目前中藥尚未開(kāi)展血藥濃度測(cè)定，但可監(jiān)測(cè)主要成分常見(jiàn)的不良反應(yīng)，例如按常規(guī)劑量聯(lián)用血栓通膠囊和三七粉時(shí)可觀察后者及其制劑常見(jiàn)的皮膚損害不良反應(yīng)［19］，必要時(shí)停藥或減量處理；本研究患者使用的參丹散結(jié)膠囊和中藥湯劑中重復(fù)使用黃芪、白術(shù)、清半夏，它們均入脾經(jīng)，雖然超劑量使用對(duì)脾功能的影響未見(jiàn)報(bào)道，但也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)臨床使用情況。

綜上所述，中藥臨床藥師用藥指導(dǎo)可較好提高患者的用藥依從性，雖然目前存在一定程度的指導(dǎo)障礙，但可繼續(xù)加強(qiáng)專(zhuān)業(yè)學(xué)習(xí)，這能更好地為患者用藥安全保駕護(hù)航。