姚旭 吳成果 龔德華 要玉霞 張燦有 徐彩紅 夏愔愔 陳卉 成君 張慧

肺結核患者的密切接觸者是結核病發(fā)病的高危人群，與一般人群相比，其感染結核分枝桿菌的風險更高[1]，并且在感染結核分枝桿菌的密切接觸者中有50%的人可能會在感染后的2年內發(fā)展成為活動性結核病[2]。因此，對處于結核分枝桿菌潛伏感染狀態(tài)的肺結核患者密切接觸者進行預防性治療，是降低其結核病發(fā)病率和控制結核病傳播的重要手段之一。 既往研究表明，針對結核分枝桿菌潛伏感染人群開展預防性治療，可以達到60%～90%的保護效果[3]?！笆濉眹铱萍贾卮髮ｍ椪n題(肺結核患者密切接觸者潛伏感染干預技術研究)(以下簡稱“十三五”課題)根據我國國情和人群特點，設計了異煙肼聯合利福噴丁每周服藥2次、療程12周的預防性治療方案，并且開展了針對該方案的臨床研究，以評估其有效性及安全性。預防性治療的有效性會直接受到服藥完成率的影響，因此本研究將依托“十三五”課題的研究現場對12周預防性治療方案組的服藥情況進行分析，以了解處于結核分枝桿菌潛伏感染狀態(tài)的肺結核患者密切接觸者對12周治療方案的服藥完成情況及其影響因素。

資料和方法

一、研究現場

“十三五”課題開展12周預防性治療方案的縣(區(qū))，包括河南省(內鄉(xiāng)縣、西峽縣、南陽市市轄區(qū)、社旗縣、新野縣、淅川縣)，湖南省(衡南縣、零陵區(qū)、常寧市、耒陽市、祁陽縣)，重慶市(綦江區(qū)、萬州區(qū)、巴南區(qū)、開州區(qū)、奉節(jié)縣、合川區(qū))3個省(市)的17個縣(區(qū))。

二、研究對象

2018年8月30日至2020年7月30日期間，本研究納入989名已知情同意的5～64周歲應該完成服藥的結核分枝桿菌潛伏感染的肺結核患者密切接觸者。

1.密切接觸者：在病原學陽性的肺結核患者被確診前3個月至開始治療后14 d，與其共同生活在同一居所內超過7 d的家庭內密切接觸者，或與病原學陽性的肺結核患者在同一密閉空間連續(xù)接觸8 h 或累計接觸40 h及以上者[4]。

2. 結核分枝桿菌潛伏感染者：γ干擾素釋放試驗(IGRA)檢測結果為陽性，但未出現結核病臨床癥狀，且胸部影像學檢查未發(fā)現異常者[4]。

三、研究方法

本研究為橫斷面研究，預防性服藥前對密切接觸者進行問卷調查，開始預防性服藥后記錄其服藥相關的信息及開展不良反應監(jiān)測。

(一)問卷調查及卡痕檢查

通過咨詢專家并查閱相關文獻制定調查問卷，在開始預防性服藥前，經密切接觸者知情同意，由經過培訓的縣(區(qū))級調查員采用面對面的方式對密切接觸者進行問卷調查，18歲以下的密切接觸者由其監(jiān)護人代替回答。問卷內容包括：年齡、性別、文化程度、職業(yè)、吸煙、飲酒、與病原學陽性肺結核患者共同居住等?？ê蹤z查：調查員查看密切接觸者有無卡介苗接種卡痕。

相關定義：(1)吸煙：每天吸煙或偶爾吸煙定義為“吸煙”，從不吸煙定義為“不吸煙”。(2)飲酒：每天飲酒或偶爾飲酒定義為“飲酒”，從不飲酒定義為“不飲酒”。

(二)預防性服藥

1.預防性服藥方案：對密切接觸者進行12周的異煙肼聯合利福噴丁用藥，每周服用2次(分別在周一和周四服藥)，共計服藥24次。異煙肼劑量：(1)成人：體質量≥50 kg，600 mg/次，體質量<50 kg，500 mg/次；(2)兒童：每次不超過300 mg(10～15 mg/kg)。利福噴丁劑量：(1)成人：體質量≥50 kg，600 mg/次，體質量<50 kg，450 mg/次；(2)5歲以上兒童：推薦用藥劑量10～20 mg/kg，最大不能超過450 mg。

2.服藥記錄卡填寫：由密切接觸者本人、家庭成員或者村醫(yī)填寫。

(三)服藥管理

各個縣(區(qū))負責預防性服藥的機構(包括疾病預防控制中心、結核病防治所和定點醫(yī)院)在密切接觸者開始服藥前，對其進行與服藥內容相關的健康宣傳教育，如告知服藥后可能出現的不良反應、堅持規(guī)則用藥的重要性、服藥期間的注意事項等。開始服藥后，不同縣(區(qū))根據各自的情況采取不同的服藥管理方式(包括自我管理、家庭成員督導和村醫(yī)督導)對密切接觸者進行服藥督導和不良反應監(jiān)測。

(四)不良反應監(jiān)測與判斷

1.不良反應監(jiān)測：開始治療前，對密切接觸者進行血尿常規(guī)及肝腎功能檢查；開始治療后，在第4、8、16、24次服藥后對密切接觸者進行血尿常規(guī)、肝腎功能檢查及結核病癥狀篩查，除了進行相應的實驗室檢查之外，還可以通過密切接觸者自報或負責督導服藥的醫(yī)生詢問其不良反應發(fā)生情況等方式進行不良反應監(jiān)測。

2.不良反應判斷：根據文獻[5]對不良反應進行判斷與分級。

(五)指標及定義

1. 完成服藥：從第一次服藥開始，每一個服藥時間段內實際服藥次數等于應完成服藥次數且未出現任意一次漏服藥則定義為完成服藥，否則定義為未完成服藥。

2. 服藥完成率：服藥完成率=實際完成服藥人數/應該完成服藥人數×100%。

四、質量控制

在廣泛收集資料及查閱相關文獻的基礎上設計調查問卷，調查問卷和調查方法都經過相關專家反復論證。調查問卷設計完成后進行預調查，并根據預調查的結果對問卷進行適當的修改。在現場調查前對調查員進行統(tǒng)一的培訓，每天調查工作結束后，對當天的問卷進行核查。最后對調查問卷進行雙錄入，并對所有問卷進行數據核查。

五、統(tǒng)計學處理

采用SAS 9.4 軟件進行統(tǒng)計學分析，密切接觸者的一般情況采用“頻數和構成比(%)”進行描述，采用趨勢χ2檢驗分析服藥完成率隨服藥時間的變化情況。單因素分析采用χ2檢驗；采用logistic回歸分析影響完成服藥的相關因素，以逐步回歸法篩選差異有統(tǒng)計學意義的變量，入選標準：0.10，剔除標準：0.15[6]，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、一般情況

密切接觸者共989例，年齡5～64歲，女性589例(59.56%)，吸煙135例(13.65%)，飲酒218例(22.04%)，有卡介苗接種卡痕702例(70.98%)，所在縣(區(qū))負責預防性服藥的機構為定點醫(yī)院的密切接觸者591例(59.76%)，服藥管理方式為自我管理的密切接觸者464例(46.92%)(表1)。

表1 989例結核分枝桿菌潛伏感染的肺結核患者密切接觸者的一般情況

二、服藥情況

12周預防性服藥完成率為91.51%(905/989)，服藥后第1、2、3個月的服藥完成率分別為96.56%(955/989)、96.02%(917/955)、98.69%(905/917)。在未完成服藥的84名密切接觸者中，因 “拒絕繼續(xù)服藥”“不良反應”和“外出”而中斷服藥的分別有41例(48.81%)、 31例(36.90%)、 8例(9.52%)。其中，前2個月因“不良反應”和“拒絕繼續(xù)服藥”而中斷服藥的分別有27例(87.10%，27/31)和36例(87.80%，36/41)。見表2。

三、中斷服藥者中不良反應發(fā)生情況

在因不良反應而中斷服藥的31名密切接觸者中，發(fā)生“流感樣癥狀” “胃腸道反應”“蛋白尿”“白細胞減少”“過敏反應”“肝毒性”“血小板減少”的分別有10例(32.26%)、8例(25.81%)、5例(16.13%)、5例(16.13%)、4例(12.90%)、3例(9.68%)、1例(3.23%)。其中，5例密切接觸者發(fā)生過2種不良反應。

四、影響完成服藥的相關因素

1.單因素分析：結果顯示，年齡、職業(yè)、吸煙、飲酒、負責預防性服藥的機構等因素與是否完成服藥相關，差異均有統(tǒng)計學意義，見表3。

2.多因素分析：將單因素分析中的10個變量(變量賦值見表4)納入多因素logistic回歸模型，最終納入模型的變量有年齡、吸煙和負責預防性服藥的機構。結果顯示：年齡為50～64歲者(OR=3.71;95%CI:1.72～8.02)、吸煙者(OR=1.79;95%CI:1.02～3.13)和所在縣(區(qū))負責預防性服藥的機構為定點醫(yī)院者(OR=4.51;95%CI:1.91～10.65)更容易發(fā)生中斷服藥，見表5。

討 論

本研究在開始預防性治療前，對密切接觸者進行了較高質量的健康教育，因此服藥完成率較高，達到了91.51%，高于Sterling等[7]對12周方案組的服藥完成情況的研究，但是低于Huang等[8]對 12周方案組的服藥完成情況的研究,與Schmit等[9]對12周方案組服藥完成情況的研究結果一致。本研究的服藥完成率高于Sterling等[7]的研究，原因可能有：第一，本研究納入的研究對象均是肺結核患者密切接觸者，但Sterling等[7]的研究納入的研究對象只有71%是肺結核患者密切接觸者。有研究報道密切接觸者人群比一般人群的服藥完成率更高[8,10]。第二，本研究納入的研究對象均為當地常住人口，流動性小。本研究的服藥完成率低于Huang等[8]的研究，可能與采取的服藥管理方式存在差異有關，在該研究中研究對象均采用的是直接面視下的督導服藥，而在本研究中只有53%的研究對象采用的是直接面視下的督導服藥。據已有研究報道，采用直接面視下的督導服藥可以提高服藥對象的服藥完成率[11-12]。

表2 不同服藥時間的結核分枝桿菌潛伏感染的肺結核患者密切接觸者服藥情況

表3 結核分枝桿菌潛伏感染的肺結核患者密切接觸者對12周預防性治療方案完成情況的單因素分析

續(xù)表3

表4 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表5 結核分枝桿菌潛伏感染的肺結核患者密切接觸者對12周方案治療完成情況的logistic多因素分析

本研究結果顯示，有85.71%(72/84)的密切接觸者中斷服藥發(fā)生在服藥早期，中斷服藥的主要原因是“拒絕繼續(xù)服藥”和“不良反應”。Hirsch-Moverman等[13]的研究也表明服藥早期易因“拒絕繼續(xù)服藥”而中斷服藥。在本研究中，“拒絕繼續(xù)服藥”的原因可能是部分密切接觸者在開始服藥一段時間后，認為自己沒有患結核病，沒必要繼續(xù)服藥而自行停藥，導致密切接觸者在服藥早期中斷服藥。因此，在服藥早期醫(yī)生需要加強對密切接觸者的服藥管理，及時了解密切接觸者的服藥情況，對于有“拒絕繼續(xù)服藥”傾向的密切接觸者，需要醫(yī)生再次甚至多次對其進行健康宣傳教育，加深其對結核分枝桿菌潛伏感染危害以及進行預防性服藥重要性的認識，盡可能避免其中斷服藥。此外，本研究顯示，藥物不良反應也是密切接觸者服藥早期中斷服藥的主要原因之一，與Gao等[14]的研究結果一致。其中，因“不良反應”中斷服藥的密切接觸者中，“流感樣癥狀”的發(fā)生率較高，而“肝毒性”的發(fā)生率較低，與Sterling等[15]的研究結果一致。本研究出現較高的“流感樣癥狀”可能與方案中的利福噴丁有關[16]。因此，實施預防性治療的醫(yī)生要向密切接觸者宣傳教育每種藥品可能產生的不良反應，增強其對可能發(fā)生的藥物不良反應的心理準備。此外，醫(yī)生需要加強對密切接觸者不良反應的監(jiān)測，及時掌握密切接觸者發(fā)生不良反應的情況，對于出現不良反應的密切接觸者，醫(yī)生要詳細記錄、監(jiān)測，并及時采取有效的處理措施，最大限度地應對已發(fā)生的不良反應，保障密切接觸者能夠持續(xù)、規(guī)律地服藥，避免因藥物不良反應導致的中斷服藥。

本研究顯示，年齡較大者服藥完成率較低，與已有研究結果一致[17-18]。原因可能與年齡較大者對于結核分枝桿菌潛伏感染的認識有限，在服藥一段時間后，因為自己沒有患結核病，不認真對待預防性服藥，最后自行停藥有關。此外，在本研究中，部分密切接觸者年齡較大且住在山區(qū)，離結核病定點醫(yī)療機構的距離較遠，不方便去取藥導致其中斷服藥。因此，醫(yī)生應該重點關注年齡較大的密切接觸者，定期對其進行健康教育，使其認識到預防性服藥的重要性，減少其停藥的可能性。在本研究中，吸煙者的服藥完成率較低，與已有研究結果一致[19-20]。本研究顯示，所在縣(區(qū))負責預防性服藥的機構為定點醫(yī)院的密切接觸者服藥完成率較低，這可能與目前我國沒有正式推廣實施預防性治療，定點醫(yī)院的醫(yī)生主要針對結核病患者開展診療[21]，對結核分枝桿菌潛伏感染者的預防性治療不重視有關，導致其不能很好地開展密切接觸者的預防性服藥管理工作。

本研究仍存在一定的局限性，主要體現在以下幾個方面：一是，本研究是依托“十三五”課題開展的12周預防性治療方案的服藥情況分析，在預防性治療前對密切接觸者進行了較高質量的健康教育，密切接觸者對預防性治療的接受度較好，比自然狀態(tài)下的服藥完成率更高，因此本研究可能高估了12周方案組的服藥完成率。二是，本研究是在 “十三五”課題的基礎上開展的，選取的研究對象年齡范圍在5～64周歲，因此研究結果和結論無法外推到所有人群。

因此，未來可以進一步開展更加深入的研究，尤其是對5歲以下的兒童開展預防性治療研究，為我國在結核分枝桿菌潛伏感染的肺結核患者密切接觸者人群中逐步推廣預防性治療措施提供更多的依據。

志謝內鄉(xiāng)縣、西峽縣、南陽市市轄區(qū)、社旗縣、新野縣、淅川縣、衡南縣、零陵區(qū)、常寧市、耒陽市、祁陽縣、綦江區(qū)、萬州區(qū)、巴南區(qū)、開州區(qū)、奉節(jié)縣、合川區(qū)所有參與項目的工作人員給予了本研究大力支持和幫助。