楊明岸 李俊

摘要： 選取匹配高中生學習能力并體現(xiàn)科學前沿的學術論文為素材，命制一道以“合成抗癌藥物Glivec”為情境的綜合性有機化學原創(chuàng)模擬題。對解題過程與命題特色進行分析，選取真實的情境作為測試載體，注重信息整理能力的考察，展現(xiàn)化學科學的社會功能。

關鍵詞： 抗癌藥物Glivec; 原創(chuàng)試題; 模擬試題解析

文章編號： 1005-6629（2021）02-0075-07

中圖分類號： G633.8

文獻標識碼： B

在深入研讀《普通高中化學課程標準（2017年版）》的基礎上[1]，精心設計了一道有機化學原創(chuàng)題，為高中學業(yè)水平等級性考試服務。以瑞士諾華公司推出的抗癌藥物Glivec的新工藝合成路線為背景[2～4]，檢測學生的信息整合與化學語言表達能力，挖掘學生身上的創(chuàng)造性潛質以實現(xiàn)有效的分層考核?；诨瘜W學科核心素養(yǎng)的測試宗旨，在真實的情境中設計進階的測試任務，發(fā)揮學科獨特的育人功能，以期為教師教學思路的拓寬與學生綜合能力的培養(yǎng)產(chǎn)生積極的影響。

1? 原創(chuàng)試題

Glivec在治療慢性粒細胞白血病和胃腸道間質瘤上的顯著療效，引起了科學界的極大關注。有關Glivec的一種合成路線如下圖1所示。

已知：

① 化合物E不能被弱氧化劑氧化

② 芳甲基位的氫與（NBS）可發(fā)生取代

反應，其產(chǎn)物為α-溴代物

③ （a） R1NH2+R2COXR1NHCOR2+HX

（b） R1NH2+R2COOR3R1NHCOR2+R3OH

（c）? ?BrO? OH+NH3

NH2O? OH

回答下列問題：

（1） 對于化合物K，下列說法正確的是（不定項）

a. 可以在酸性或堿性的條件下發(fā)生水解反應

b. 屬于合成高分子化合物

c. 既能發(fā)生取代反應，也能發(fā)生加成反應

d. 分子內存在手性碳原子

（2） E中所含的官能團有? ? ? ? ，由G生成H的反應類型是? ? ? ? 。

（3） 含C、 H、 O三種元素的未知物P經(jīng)氯化、水解和?；炔襟E后，得到收率高、純度高的產(chǎn)物I，經(jīng)元素分析儀測定該未知物P中碳的質量分數(shù)為78.64%，推測P的化學名稱為? ? ? ? 。由H與I生成J的化學方程式為? ? ? ? ? ? ? ? 。

（4） G的結構簡式為? ? ? ? ，由B生成C的化學方程式為? ? ? ? ? ? ? ? （需注明具體的試劑）。

（5） 已知C比未知物W的相對分子質量小28， W的同分異構體中能同時滿足以下條件的結構簡式為? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 。

① 1H-NMR有5種類型氫原子的吸收峰，峰面積之比為2∶2∶2∶1∶1

② 1mol的化合物W理論上最多能消耗2mol NaOH，與NaOH完全反應后，所得到的有機物中氫原子的種類完全相同

③ 不能發(fā)生銀鏡反應，但能與飽和NaHCO3溶液反應放出CO2

④ 遇FeCl3溶液不顯示特征顏色

（6） 由G生成H的反應可用Pd/C作催化劑加氫，但工藝制備常在水合肼（NH2—NH2）、 80℃的條件下進行，試從工藝生產(chǎn)的角度簡述主要原因：? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?。

（7） 根據(jù)專利報道，Glivec（甲磺酸伊馬替尼）的α或β晶型（經(jīng)X射線衍射儀測定）可用以下幾種溶劑組合來制備（見表1）。

（a） 已知不同的溶劑對于不同晶型的形成會有一定的影響，由此試推測Glivec β晶型形成的原因。

（b） 上述結晶條件均可順利制備得到Glivec的晶型，但都存在殘留溶劑偏高的現(xiàn)象，試分析引起的原因。

表1? 溶劑組合與結晶條件對Glivec晶型形成的影響

序號溶劑組合結晶條件概述晶型

1丙酮在丙酮中成甲磺酸伊馬替尼，回流20分鐘左右，降溫至20～30℃攪拌結晶α

2丙酮和水在丙酮和水混合溶液中成鹽，加熱溶解，活性炭脫色，過濾，降溫至0～20℃結晶β

3甲醇和丙酮在甲醇中成鹽，加熱溶解，活性炭脫色，過濾，加入丙酮，降溫至0～10℃結晶β

4乙腈

（CH3CN）乙腈中成鹽，加熱至60℃，保溫30分鐘左右，活性炭脫色，降溫過濾，減壓濃縮，加入晶種攪拌結晶6小時左右α

（8） 結合本題合成路線和已知信息②、③，以對甲基苯甲酸甲酯和NNNNH2為原料制備Glivec，設計合成路線（其他試劑任選）。

2? 解題思路

（1） 化合物K中存在肽鍵，在加熱的條件下可與強酸或強堿發(fā)生水解反應;有機高分子化合物按來源可分為天然高分子化合物和合成高分子化合物，相對分子質量一般高達104～106，明顯K的相對分子質量不處于該數(shù)量級中，故不屬于合成高分子化合物;K分子中苯環(huán)上的氫原子可以發(fā)生取代反應，含碳碳雙鍵、碳氧雙鍵可發(fā)生加成反應（如加氫還原）;K中不存在同時滿足sp3雜化且連有四個不同基團的碳原子，不存在手性碳原子。故ac兩項正確。

（2） 根據(jù)E的分子式可計算出不飽和度Ω=5，由已知信息①可得E中不含有羥基或醛基，由E→F可知，E中含有吡啶環(huán)。還缺一個不飽和度，故碳與氧之間形成雙鍵，且剩余的兩個碳原子必須處在同一鏈上，形成酮基，據(jù)此推出E的結構式為NO，所含的官能團為碳碳雙鍵、（酮）羰基、吡啶環(huán);對NH2—NH2的價鍵結構進行分析，不難推出NH2—NH2具有較強的還原性，可使G發(fā)生還原反應[為合理控制難度，該題在第（6）小題的題干信息“催化加氫”中有一定的暗示。該反應實際上是由—NO2→—NH2的過程，屬于還原反應，這是本題尤其需要注意的地方]。

（3） 綜合已知信息③-（c）、 K的結構式、以及I中含有氯原子等信息，通過“切割法”與正逆推斷結合的方式可知J的結構簡式為。I的不飽和度Ω=5，可根據(jù)其分子式以及J推測出I中含有苯環(huán)與碳氧雙鍵，且苯環(huán)上有兩個處于對位的取代基，得到I為。由元素的組成以及碳原子的質量分數(shù)可判斷出P的分子式為C8H10O，不飽和度Ω=4，即苯環(huán)取代基上的碳與氧只能形成單鍵，綜合來看，P為;由信息③-（a）以及逆合成分析法，可得H為。

（4） G→H發(fā)生還原反應，H中含有特征官能團“—NH2”，根據(jù)中學階段涉及到的知識范圍并綜合整個合成路線的線索來看，可相應地推出G中含有—NO2，結構式為（G的推導思路不唯一，亦可從A順推至D后再結合F、 H，采用正、逆推斷結合法對已知分子進行“切割”與“嵌入”，但這種方法對學生的知識水平以及推斷能力要求較高，故此方法僅供參考）。

（5） 根據(jù)A的分子式，可計算出其不飽和度Ω=4，即A為。結合NH2OH、 D的結構簡式，可推知A→B為引入氨基的過程，發(fā)生鄰位取代的氨基化反應，B為NH2。G的苯環(huán)上連有硝基，觀察后發(fā)現(xiàn)A→B， C→D， D+F→G均無明顯引入硝基的“痕跡”，B→C可能為課內所學的硝化反應。綜合來看，該假設與整個合成反應所搭建的基本骨架相吻合，故試劑為硝酸、濃硫酸，產(chǎn)物C為NH2NO2，分子式為C7H8N2O2。W比C的相對分子質量大28，恰好相差了一個碳原子與一個氧原子，可確定W的分子式為C8H8N2O3，不飽和度Ω=6。據(jù)條件，W中含有苯環(huán)、酰胺基（肽鍵）和羧基，不含有醛基或（酚）羥基。由1H-NMR的峰面積之比可推出分子具有一定的對稱性，苯環(huán)上的兩個取代基處于對位，最后確定W為。

（6） 氫氣在Pd/C作為催化劑的條件下還原有機物對設備的要求較高，投入的成本也高。且氫氣屬于易燃易爆的氣體，操作過程需格外謹慎。改用水合肼后，不需要氫氣作為原料，并改善了反應條件（80℃，利用低溫共沸的原理），在經(jīng)濟效益與生產(chǎn)安全兩方面都體現(xiàn)出優(yōu)勢。

（7） （a） 通過表格內容可知，溶劑組2和3形成β晶型，溶劑組1和4形成的是α晶型。從共性來看，前三組溶劑均含有丙酮，區(qū)別在于組2中的水和組3中的甲醇均含有羥基。從溶劑的角度進行推測，羥基結構有助于β晶型的形成。若要驗證該推測，可通過乙醇和丙酮的組合來檢驗。

（b） 從“微粒間相互作用與物質性質”的角度出發(fā)，每組溶劑分子中均含有像O、 N這樣電負性大、半徑小的“特殊”原子，而溶質分子Glivec中存在較多含氫的N原子，在成鹽結晶的過程中易與溶劑分子之間發(fā)生締合作用（弱相互作用），即形成分子間氫鍵，進而造成殘留溶劑的含量偏高。

（8） 參考本題的合成路線，要制得Glivec的關鍵點是合成化合物K，結合題干所給的原料之一和已知信息②③，根據(jù)逆合成分析法與“切斷法”，可逐步倒推出對甲基苯甲酸甲酯，基本骨架如下圖2所示。

3? 參考答案

（1） ac

（2） 碳碳雙鍵、（酮）羰基（其他官能團不作要求，可不答）;還原反應

（3） 對甲基苯甲醇（對甲基芐醇、4-甲基苯甲醇、4-甲基芐醇均可）

（條件可寫“加熱”）

（4）

（5）

（6） 在降低成本的同時，又提高了反應的安全性。

（7） （a） 溶劑組2與3中除了均有丙酮外，還分別含有水和甲醇。水和甲醇中均含有羥基，羥基的結構有助于β晶型的形成。

（b） Glivec分子中有含氫的N原子，在成鹽結晶過程中會與溶劑發(fā)生分子間的締合作用，形成分子間氫鍵。

（8）

本設計題完整的合成路線如圖3所示。

4? 命題思路

本題的解答

需要學生在仔細觀察分子結構的基礎上，全面理解命題特色并有效整合相關的信息，對學生思維的整體性以及處理信息的靈活性提出了較高的要求[5];相比較于傳統(tǒng)有機化學題目的設計，具有素養(yǎng)、情境、問題和知識四個要素，充分展現(xiàn)化學學科核心素養(yǎng)的導向作用。在嚴格遵循課標的基本要求上進行設計，知識覆蓋面廣，創(chuàng)新程度高，能為中學未來面對高中學業(yè)水平等級考試的備考或命題提供參考。

4.1? 梯度適中，具備選拔功能

高中學業(yè)水平等級考試面向的對象是選擇化學作為計入高校招生錄取總成績的學生，除了必修內容外，還需要修習選擇性必修課程全部模塊的內容。在命制題目時合理、科學地調控各小題的難度，是整個設計過程的重要環(huán)節(jié)之一。前面問題的設置難度適中，讓大多數(shù)學生能夠快速入手以適應題目的節(jié)奏，確保這一模塊的基本分。進而有序地過渡到高階的題目，注重考察學生的基礎知識、思維能力與創(chuàng)新意識，有利于基礎扎實且具備化學素養(yǎng)的學生脫穎而出。該合成路線給出了起始物A與E的分子式、產(chǎn)物Glivec未成鹽前的結構式及部分特征信息，這樣的精心設計有助于兼顧大部分學生的實際能力，讓大家都有一個良好的開端。部分題目要求學生有意識地綜合相關信息，作出深層次的判斷與推理。以第（7）小題為例，本題借鑒了2019年全國Ⅲ卷第36題（4）的設計思想，解答的關鍵點在于梳理出四組溶劑分子在結構上的共性及與Glievc結構的關聯(lián)。把題干中所給的有效信息加以歸納，目標問題轉換成熟悉的關聯(lián)問題，將所學的課內知識進行遷移，串起兩者間的線索，看起來較為復雜的題目便迎刃而解。試題的區(qū)分度高，學生想得高分比較困難，但基本一分不得的極端情況難以發(fā)生，整體趨向于高斯分布。涉及的考查情境、考查內容與考查要求見表2[6]。

4.2? 打破模塊間界限，凸顯知識間交叉

在理科綜合模式下的高考，全國卷化學中“物質結構與性質”與“有機化學基礎”作為選考模塊，學生只需“二選一”作答即可。因此命題者需要格外注意模塊之間的獨立性，否則容易產(chǎn)生超綱的現(xiàn)象，影響試題的信度。而在新高考模式下，這兩個模塊都被納入化學必考的內容中，屬于考綱范圍之內。此外，物質結構中理論知識的指導作用，有助于拓寬認識有機化合物結構的基本角度與思路，深化“結構決定性質”的化學觀念，加強學生高階思維能力的培養(yǎng)。本次命制的有機

題在保留傳統(tǒng)高考命題風格的基礎上，巧妙地融合了化學與社會發(fā)展、微粒間的相互作用與物質的性質兩個主題的部分內容，豐富了考察內容的層次性。在聚焦學科關鍵能力的同時，突出了化學思維與科學方法的重要作用以及化學知識點之間的交叉與融合。測試問題的各項內容如表3所示[7， 8]。

4.3? 立足課標，關注新增的修訂重點

本次命制的題目滲透了2017年版新課標在“有機化學基礎”模塊的主要修改變化，具體闡釋如下： 增強從化學鍵與極性的角度解釋與預測有機化合物的相關性質，明確對氨基、酰胺基等官能團的認識，彰顯化學與生命科學的聯(lián)系。當前，新型儀器技術是研究有機

題號知識內容認知類型核心素養(yǎng)類型核心素養(yǎng)水平描述學業(yè)質量水平

（1） 有機物的結構與性質領會

（2） ①官能團辨認

（2） ②反應類型辨認

宏觀辨識與微觀探析

證據(jù)推理與模型認知能從宏觀與微觀結合的視角對物質及其變化進行分類和表征;能描述或預測物質的性質和在一定條件下可能發(fā)生的化學變化

能運用化學符號描述和表征常見簡單物質

能從宏觀和微觀結合上收集證據(jù)，能依據(jù)證據(jù)從不同視角分析問題，推出合理結論2-1

2-1

（3） ①命名

（3） ②化學方程式

（4） ①結構式

（4） ②化學方程式

（5） 同分異構體領會、推理宏觀辨識與微觀探析能運用化學符號描述和表征常見簡單物質

推理宏觀辨識與微觀探析、證據(jù)推理與模型認知能依據(jù)物質的微觀結構，描述或預測物質的性質和在一定條件下可能發(fā)生的化學變化;能依據(jù)各類物質及其反應的不同特征尋找充分的證據(jù)能解釋證據(jù)與結論之間的關系

推理、分析宏觀辨識與微觀探析能從宏觀與微觀結合的視角對物質及其變化進行分類和表征3-1

（6） 化學與技術應用、分析科學態(tài)度與社會責任具有理論聯(lián)系實際的觀念，能依據(jù)實際條件并運用所學的化學知識和方法解決生產(chǎn)、生活中簡單的化學問題;能依據(jù)“綠色化學”思想對某一個化學過程進行分析，權衡利弊3-4

（7） 分子間相互作用（氫鍵）應用、綜合宏觀辨識與微觀探析能依據(jù)物質的微觀結構，評估某種解釋或預測的合理性;能從宏觀與微觀結合的視角對物質及其變化進行分類和表征4-1

（8） 合成路線綜合、評價科學探究與創(chuàng)新意識、證據(jù)推理與模型認知、宏觀辨識與微觀探析能對已有結論進行反思，提出新的設想;能依據(jù)各類物質及其反應的不同特征尋找充分的證據(jù);

能對復雜的化學問題情境中的關鍵要素進行分析以建構相應的模型;能描述或預測物質的性質和在一定條件下可能發(fā)生的化學變化4-14-3

注：“（2）①”代表第（2）小題的第一個空，以此類推;學業(yè)質量水平編號的具體意義可參考《普通高中化學課程標準（2017年版）》第五章（二）。

化學的基本工具，新課標規(guī)定“知道紅外光譜、核磁共振等現(xiàn)代儀器分析方法應用于有機物分子結構的測定”這一要求，但不涉及譜圖的定量分析，因此沒有刻意針對儀器本身單獨命題，而是將其融入已知信息或題干中起到點睛的作用，側重于表層定性的功能。補充從氧化還原反應認識有機反應的視角，傳統(tǒng)的有機化學題多為考察常見的取代反應、加成反應和消去反應，加強氧化還原的教學是對必修核心概念的銜接與呼應，與重視有機合成在人類生活生產(chǎn)實際中的應用價值。人工合成的具有特殊功能的有機物在提高生活質量促進社會發(fā)展中作出了卓越的貢獻，其合成路線的精髓在于碳骨架的建立、官能團的轉化與結構的比較。綜上所述，本題在設計上旨在引導學生建立起“結構—性質—應用”的認識框架，進而理解和掌握高中有機化學的核心問題。

參考文獻：

[1]中華人民共和國教育部制定. 普通高中化學課程標準（2017年版）[S]. 北京： 人民教育出版社， 2018： 7.

[2]Kuznetsova N.I.， Kuznetsova L.I.， Detusheva L.G.， et al. Amination of benzene and toluene with hydroxylamine in the presence of transition metal redox catalysts [J]. Journal of Molecular Catalysis A Chemical， 2000， 161（1～2）： 1～9.

[3]Sheng Chang， ShiLiang Yin， et al.. Design and Synthesis of Novel 2Phenylaminopyrimidine （PAP） Derivatives and Their Antiproliferative Effects in Human Chronic Myeloid Leukemia Cells [J]. Molecules， 2009， （14）： 4166～4179.

[4]許鵬飛. 酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼合成新工藝的研究[D]. 長沙： 湖南中醫(yī)藥大學碩士學位論文， 2011.

[5]王星喬， 周千紅， 包朝龍. 浙江選考化學有機加試題命制實踐及教學啟示[J]. 化學教學， 2018， （5）： 81～86.

[6]江合佩， 單旭峰. 基于高考評價體系的化學科考試命題研究[J]. 教育測量與評價， 2020， （4）： 3～9， 64.

[7]葉軍. 原創(chuàng)有機選考模擬試題的命制與思考[J]. 化學教學， 2019， （11）： 83～86.

[8]劉雅莉， 趙海燕. 高考化學題庫內部結構的設計[J]. 中國考試， 2013， （4）： 13～20.