何麗云，李凌香，張小平，閆世艷，王 鑫，李曉東，張 清，張 昕，王 超，文天才，仝小林，劉保延*

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院，北京 100029；4.湖北省中醫(yī)院，武漢 420100；5.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟南 250011；6.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎），為一種新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，已經(jīng)引起全球廣泛關(guān)注[1-2]。疫情給全球社會經(jīng)濟和人民生活造成了極大的破壞和干擾，據(jù)統(tǒng)計截至2020 年5 月6 日24 時，中國大陸累計確診病例82 885 例，治愈出院病例77 957 例，死亡病例4 633 例，現(xiàn)有疑似病例4例[3]。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球已有215 個國家和地區(qū)累計報告新冠肺炎確診病例超過352萬例，全球累計死亡超過24 萬例，累計治愈119 余萬例，平均病死率約7%，平均治愈率約32%[4]。患者主要臨床表現(xiàn)為干咳、發(fā)熱、乏力[5-6]；我國新冠肺炎防治工作成效顯著。本研究團隊參加到仝小林院士團隊中，參與了湖北武漢地區(qū)的疫情防治工作，工作重點為社區(qū)隔離狀態(tài)人群的輔助診療和隨訪。仝小林院士認(rèn)為此次傳染病為“寒濕疫”，并根據(jù)“寒濕疫”為理論基礎(chǔ)，制定通用方“肺炎1 號方”[7]。通用方是大規(guī)模開展中藥治療的有力途徑[8]，對于社區(qū)隔離狀態(tài)人群中有發(fā)熱、咳嗽癥狀表現(xiàn)的患者推薦使用，患者可根據(jù)自身意愿選擇治療方式（中成藥、西藥或聯(lián)合使用）。服用肺炎1 號方的患者，可通過“漁歌醫(yī)療”平臺記錄患者相關(guān)信息、疾病情況。本研究利用真實世界診療數(shù)據(jù)，觀察肺炎1 號方（以下稱為武漢抗疫1 號方）治療隔離狀態(tài)人群發(fā)熱的療效，以期為中醫(yī)藥治療新冠肺炎提供真實證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本次研究病例均來自武漢市武昌社區(qū)、孝感、黃岡等地的隔離人員，隔離狀態(tài)人群包括狀態(tài)不明者（填寫時未明確類型）、疑似病例、密切接觸者、確診病例（輕型、普通型患者）4 大類，觀察期為2020 年2 月4 日－3 月5 日，數(shù)據(jù)來源于漁歌醫(yī)療平臺記錄的病程日志，累計收集4 273 例患者的疾病及用藥信息，共有21 198 例次的病程日志。從中篩選出體溫≥37.3 度的記錄共532 人986 條記錄。

1.2 研究設(shè)計及質(zhì)量控制 本研究為觀察性研究，病例來源于武漢地區(qū)多個社區(qū)的觀察點，采用線上與線下結(jié)合的模式，隔離者服用武漢抗疫1 號方后，掃碼進入“漁歌醫(yī)療平臺”，線上填寫相關(guān)信息，包括患者基本信息（姓名、性別、年齡、出生日期、電話）、患者狀態(tài)（分為持續(xù)觀察、出現(xiàn)不良反應(yīng)、解除隔離、拒絕隨訪、痊愈、入院、死亡、癥狀加重）、疾病狀態(tài)（密切接觸、疑似病例或確診病例）、開始服藥時間、基礎(chǔ)疾病、初始癥狀、服藥情況、合并用藥、服藥前后癥狀與體溫、舌象、理化檢查等內(nèi)容。線下的隨訪人員則對填寫的相關(guān)信息進行質(zhì)量控制；對于填寫操作困難者，予以電話溝通詳細(xì)了解情況后，由隨訪人員協(xié)助填寫；對于信息填寫不完全者，進行電話溝通，獲取其理解與支持，盡量配合完善信息。

1.2.1 專業(yè)培訓(xùn)提高研究質(zhì)量 為了更好地在社區(qū)隔離人群中開展中醫(yī)藥早期干預(yù)，對隔離點的醫(yī)生在線上開展關(guān)于肺炎1 號相關(guān)適應(yīng)癥、服用方法等方面的培訓(xùn)。同時開展針對隨訪人員的培訓(xùn)，強調(diào)溝通技巧，以取得被隨訪者的配合與支持，建立良好的問題反饋途徑（如缺藥、病情變化相關(guān)的醫(yī)療問題以及其他非醫(yī)療問題）。

1.2.2 數(shù)據(jù)處理規(guī)范 1）發(fā)熱最小日期：將隔離人群每個人首次出現(xiàn)體溫≥37.3℃的日期，標(biāo)志為發(fā)熱最小日期；2）發(fā)熱最大日期：將隔離人群每個人最后一次出現(xiàn)體溫≥37.3℃的日期，標(biāo)志為發(fā)熱最大日期；3）發(fā)熱治愈日期：將隔離人群發(fā)熱最大日期之后，出現(xiàn)體溫＜37.3℃的日期，標(biāo)志為發(fā)熱治愈日期；如果沒有出現(xiàn)體溫＜37.3℃的日期，則標(biāo)志為發(fā)熱無法確定治愈；4）發(fā)熱治愈天數(shù)：發(fā)熱治愈天數(shù)=（發(fā)熱最大日期-發(fā)熱最小日期）+1；5）真實世界的研究數(shù)據(jù)，雖無法嚴(yán)格規(guī)定患者每天記錄病程日志，數(shù)據(jù)處理時，將所有記錄中每個發(fā)熱患者介于發(fā)熱最小日期到發(fā)熱最大日期之間的有體溫記錄的數(shù)據(jù)全部篩選出來，作為統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集；6）疾病狀態(tài)不明：由于真實世界研究的局限性，即使多次隨訪，仍有部分患者的疾病狀態(tài)無法明確，占全部人群的18.0%。

1.3 方法

1.3.1 藥品 由仝小林院士與湖北省武漢市專家組討論后擬定的中藥協(xié)定方即肺炎1 號方，方藥組成：生麻黃6 g，生石膏15 g，杏仁9 g，羌活15 g，葶藶子15 g，貫眾9 g，地龍15 g，徐長卿15 g，藿香15 g，佩蘭9 g，蒼術(shù)15 g，云苓45 g，生白術(shù)30 g，焦山楂、焦神曲、焦麥芽各9 g，厚樸15 g，焦檳榔9 g，煨草果9 g，生姜15 g。功效：宣肺透邪、解毒通絡(luò)、避穢化濁、健脾除濕。

1.3.2 治療方案 由中國江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司統(tǒng)一加工成中藥顆粒劑，漁歌醫(yī)療平臺制做手機APP，社區(qū)衛(wèi)生工作人員統(tǒng)一組織發(fā)放給患者，對確診的輕中癥患者、疑似病人與密切接觸者有發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)的人員，統(tǒng)一使用肺炎1號方進行早期干預(yù)。成人服用方法：每次200 mL，每日3 次，早、中、晚各1 次，飯前服用。小兒根據(jù)年齡用量酌減，1～3歲按照成人量的1/6 服用，4～12 歲按照成人量的1/3服用，13～17 歲按照成人量的1/2 服用。

1.3.3 療效評價指標(biāo) 1）發(fā)熱治愈時間[（發(fā)熱治愈時間=（發(fā)熱最大日期-發(fā)熱最小日期）+1）]；2）發(fā)熱治愈率（治愈人數(shù)/發(fā)熱人數(shù)×100%）。

1.3.4 安全性指標(biāo) 觀察可能出現(xiàn)的臨床不良事件/不良反應(yīng)、例如腹瀉、過敏等，并在漁歌醫(yī)療平臺詳細(xì)記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 軟件進行。計量資料采用獨立樣本t檢驗，并描述其例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等，計數(shù)資料采用Wilcoxon 秩和檢驗或χ2檢驗，并用頻數(shù)、頻率描述；對于發(fā)熱中位治愈時間、治愈率，采用Kaplan-Meier、壽命表法進行生存分析，用Logrank檢驗進行2 組間比較；統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)熱人群總體特征描述 隔離人群年齡2～83歲，平均年齡（39.66±15.399）歲；年齡段分布情況：年齡＜18 歲者，43 例（8.1%）；年齡18～65 歲，446 例（83.8%）；年齡66～79 歲，30 例（5.6%）；年齡80 歲以上，3 例（0.6%）；年齡缺失者，10 例（1.9%）。性別分布較為均衡，男女比例（242/290）較為接近；疾病狀態(tài)情況：密切接觸者占11.7%、疑似病例占46.1%、確診病例占24.2%、狀態(tài)不明者占18.0%；患者狀態(tài)分為持續(xù)觀察78 例（14.7%）、出現(xiàn)不良反應(yīng)2 例（0.4%）、解除隔離1 例（0.2%）、拒絕隨訪217 例（40.8%）、痊愈186 例（35.0%）、入院31例（5.8%）、死亡3例（0.6%）、癥狀加重2例（0.4%）、狀態(tài)不明者12 例（2.3%）；發(fā)熱人群的體溫變化，最高體溫40 ℃，最低35.3 ℃，平均體溫（37.58±0.65）℃。

2.2 發(fā)熱人群體溫隨時間變化情況 全部發(fā)熱的532人中，退出人數(shù)（沒有記錄發(fā)熱消退日期的）共179 人，詳細(xì)情況見表1。從表1 得知，體溫≥37.3 ℃的發(fā)熱人數(shù)隨著治療天數(shù)急速減少，發(fā)熱人群體溫變化趨勢見圖1。

2.3 發(fā)熱治愈天數(shù)分析 發(fā)熱人群532 人，其中179人沒有記錄發(fā)熱治愈的日期，退出人數(shù)作為刪失數(shù)據(jù)，基于壽命表分析法，刪失（退出）數(shù)據(jù)將被看作50%治愈，發(fā)熱中位治愈時間為1.87 d。治療1 d 后，治愈265 人，治愈率達57.61%，此后隨著治療時間的增加，治愈人數(shù)逐漸增多，治療14 d 后，發(fā)熱人數(shù)從532 人下降至9 人。退出人數(shù)也是在治療1 d 后，退出的人數(shù)最多，為144 例（80.4%）。具體發(fā)熱治愈的結(jié)果，見表2，圖2。

表1 患者體溫隨時間變化情況

表2 發(fā)熱治愈天數(shù)分析

圖1 患者體溫隨治療天數(shù)變化的趨勢

圖2 發(fā)熱人數(shù)隨時間的變化趨勢

2.4 不同人群發(fā)熱治愈療效與干預(yù)措施的關(guān)系

2.4.1 人口學(xué)基線分析 按照是否單獨使用純中藥肺炎1 號方，將人群劃分成2 類，分析年齡、性別、基礎(chǔ)疾病與疾病狀態(tài)的分布情況；使用純中藥肺炎1 號方治療的人數(shù)為98 例，非純中藥1 號方治療的人數(shù)為434 例，其中年齡缺失者10 例、基礎(chǔ)疾病分布情況缺失者38 例，均為非純中藥肺炎1 號方治療人群。2 類人群的年齡、性別、基礎(chǔ)疾病分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；患者疾病狀態(tài)（密接、確診、疑似、狀態(tài)不明）分布（P＜0.05），見表3。

表3 人口學(xué)基線分布情況

2.4.2 2 種干預(yù)措施的療效分析 將患者疾病狀態(tài)作為分層因素，以校正不同疾病狀態(tài)對療效的影響，觀察純中藥肺炎1 號方與非純中藥肺炎1 號方，這2 種不同干預(yù)措施治療發(fā)熱人群的療效；結(jié)果使用純中藥肺炎1號方治療的治愈時間更短、治愈率更高（P＜0.05）。見表4。

2.4.3 純中藥1 號方對各類發(fā)熱人群的發(fā)熱治愈療效分析 對使用純中藥肺炎1 號方治療的4 類（狀態(tài)不明者、密切接觸者、疑似病例、確診病例）發(fā)熱人群進行療效分析，不同人群間兩兩比較，發(fā)熱治愈時間與治愈率，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 2 種干預(yù)措施療效分析

表5 純中藥肺炎1 號方對不同人群發(fā)熱治愈療效

2.4.4 純中藥肺炎1 號方對確診病例發(fā)熱情況的描述 對確診病例（129 例）發(fā)熱情況分析發(fā)現(xiàn)，確診病例使用純中藥肺炎1 號方為27 例，非純中藥肺炎1號方者102 例。比較使用純中藥肺炎1 號方與非純中藥肺炎1 號方的發(fā)熱治愈時間與治愈率，純中藥肺炎1 號方發(fā)熱中位治愈時間為1 d、治愈率為92.6%，非純中藥肺炎1 號方的患者，發(fā)熱中位治愈時間為1 d、治愈率為75.5%，差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本文通過病例系列觀察性研究，借助漁歌醫(yī)療平臺記載的臨床診療數(shù)據(jù)，探索社區(qū)隔離狀態(tài)發(fā)熱人群的基本特征、體溫變化規(guī)律、純中藥肺炎1 號方對于4 類發(fā)熱人群的療效，為中醫(yī)藥治療新冠肺炎提供了線索。

3.1 隔離狀態(tài)發(fā)熱人群的特征規(guī)律分析 隔離狀態(tài)發(fā)熱人群中疑似病例最多，占46.1%，密切接觸者最少，占11.7%；患者狀態(tài)中拒絕隨訪者（40.8%）與痊愈者（35.0%）較為常見，出現(xiàn)不良反應(yīng)（0.4%）、死亡（0.6%）、癥狀加重者（0.4%）較少；生存分析結(jié)果顯示，發(fā)熱中位治愈時間為1.87 d，與治療1 d 后，治愈率最高達57.61%，退出人數(shù)最多達80.4%，相互印證。

3.2 不同干預(yù)措施的療效分析 生存分析結(jié)果表明，純中藥肺炎1 號方的療效優(yōu)于非純中藥肺炎1 號方，其治療發(fā)熱的治愈時間更短、治愈率更高，對于使用純中藥肺炎1 號方治療的人群，一般1 d 可以看到明顯的退熱效果；進一步分析發(fā)現(xiàn)，4 類不同發(fā)熱人群使用純中藥肺炎1 號方治療，療效差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。提示純中藥肺炎1 號方的使用范圍較廣，雖是針對新冠肺炎而設(shè)，對于確診病例有效，同樣也適合疑似病例、密切接觸者的預(yù)防、治療，符合“通用方”的設(shè)定。對于確診病例進行分析，發(fā)現(xiàn)使用純中藥肺炎1 號方者較非純中藥肺炎1 號方者的發(fā)熱治愈率更高，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，大概由樣本量過少導(dǎo)致，建議將來可以進一步開展相關(guān)療效驗證性研究。

3.3 隨訪人員的人文關(guān)懷 加強一線醫(yī)務(wù)人員、疫情患者以及普通群眾的心理危機干預(yù)和疏導(dǎo)，提供心理支持和心理疏導(dǎo)至關(guān)重要[9-10]。應(yīng)對公共衛(wèi)生危機事件，不僅僅關(guān)切病患的診治工作和疫情的科研攻關(guān)工作，同時強調(diào)心理援助和人文關(guān)懷等精神訴求[11]。中醫(yī)情志療法從古流傳至今，有順情從欲、情志相勝、移情易性等方法[12]。對于此次新冠肺炎疫情，本團隊也高度重視對患者的心理援助。由于患者處于隔離狀態(tài)，隨訪過程中發(fā)現(xiàn)許多患者存在不同程度的緊張、恐懼情緒，本研究團隊開展相關(guān)培訓(xùn)，強調(diào)溝通技巧，給予患者關(guān)愛、耐心傾聽患者疑惑，建立良好的問題反饋途徑（如缺藥、病情變化相關(guān)的醫(yī)療問題以及其他非醫(yī)療問題）。對于隔離者，在醫(yī)務(wù)人員緊缺的情況下，隨訪尤為重要，線下的隨訪不僅可以增強醫(yī)患的相互了解、及時反饋病情，對消除緊張情緒有良好作用；還可以對填寫的相關(guān)信息進行質(zhì)量控制，協(xié)助操作APP 困難者填寫，也有助于后期真實世界科研工作的開展。

3.4 不足與展望 本研究樣本量較少，基于真實世界的病例系列的觀察性研究，雖進行了較嚴(yán)格的質(zhì)量控制，可以為純中藥肺炎1號方治療新冠肺炎提供線索。但無法明確療效、不良反應(yīng)、劑量、療程等內(nèi)容，建議后期進一步開展基礎(chǔ)實驗研究和隨機對照試驗。