魯文先　宋維偉　陳金波

【摘要】 偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其可嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，大多數(shù)患者在偏頭痛發(fā)作時(shí)不能從事日常生活活動(dòng)。偏頭痛的治療包括發(fā)作期治療和預(yù)防期治療。發(fā)作期治療的目的是快速止痛，持續(xù)止痛，減少本次頭痛再發(fā);恢復(fù)患者的功能;減少醫(yī)療資源浪費(fèi)。預(yù)防期治療用藥的治療目的是減少偏頭痛發(fā)作的次數(shù)和每次發(fā)作時(shí)的頭痛程度，改善患者的生活質(zhì)量，避免濫用止痛藥物導(dǎo)致藥源性頭痛?，F(xiàn)將偏頭痛藥物治療現(xiàn)狀予以綜述。

【關(guān)鍵詞】 偏頭痛 發(fā)作期治療 預(yù)防期治療

Current Status of Migraine Drug Treatment/LU Wenxian， SONG Weiwei， CHEN Jinbo. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -188

[Abstract] Migraine is a clinical common primary nervous system disease， which can seriously reduce the quality of life of patients， most patients in the migraine attack can not engage in daily life activities. The treatment of migraine includes attack period treatment and prevention period treatment. The purpose of the treatment of the attack period is to quickly relieve pain， continue to relieve pain， and reduce the recurrence of the headache， restore the function of the patient， reduce waste of medical resources. The purpose of the preventive treatment is to reduce the number of migraine attacks and the degree of headache at each attack， improve the quality of life of patients， and avoid drug-induced headache caused by the abuse of analgesics. The present situation of migraine drug treatment is reviewed.

[Key words] Migraine Attack period treatment Prevention period treatment

First-author’s address： Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256600， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.045

偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病，是一種與腦神經(jīng)血管功能失調(diào)有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病。其特征是發(fā)作性、多為偏側(cè)、中重度、搏動(dòng)樣頭痛，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心、嘔吐、畏聲畏光現(xiàn)象，日?；顒?dòng)可加重頭痛，安靜環(huán)境或休息后可緩解癥狀。偏頭痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，被WHO列為最易致殘的慢性疾病之一，并與腦卒中、癲癇、抑郁等疾病密切相關(guān)。現(xiàn)階段偏頭痛治療手段主要為內(nèi)科藥物治療，包括發(fā)作期治療和預(yù)防性治療，現(xiàn)將偏頭痛藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)作期治療

1.1 5-HT受體激動(dòng)劑

1.1.1 麥角堿類 麥角堿類是第一代用于治療偏頭痛的特異性藥物，包括麥角胺、雙氫麥角胺、二甲麥角新堿等。除了結(jié)合5-HT受體外，它還能結(jié)合腎上腺素α受體、多巴胺受體，所以副作用較大。麥角胺的副作用主要為血壓改變、子宮收縮。雙氫麥角胺由麥角胺衍生而來(lái)，它引起的血壓改變較麥角胺輕。二甲麥角新堿的副作用主要為胸膜、腹膜、心臟瓣膜的纖維化，由于其副作用較大，僅在嚴(yán)重的偏頭痛或其他藥物無(wú)效時(shí)才考慮用，在美國(guó)和加拿大這種藥物已經(jīng)退出市場(chǎng)[1]。目前研究較多的藥物是雙氫麥角胺，有研究將792位偏頭痛患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組（395例）和對(duì)照組（397例）[2]，在偏頭痛發(fā)作時(shí)，分別給予MAP0004（一種經(jīng)口吸入的雙氫麥角胺藥物）和安慰劑，結(jié)果MAP0004效果優(yōu)于安慰劑，并且試驗(yàn)中沒有明顯的與藥物相關(guān)的副作用發(fā)生。另有研究報(bào)道的MAP0004治療偏頭痛的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)MAP0004的治療效果和用藥時(shí)間關(guān)系不大，即使在偏頭痛發(fā)作8 h后用藥同樣有效[3]。

1.1.2 曲坦類 曲坦類藥物的使用是偏頭痛藥物治療史上的一大進(jìn)步，因?yàn)樗梢蕴禺愋缘慕Y(jié)合于5-HT1B/1D受體，與麥角堿類藥物相比，其副作用較少。這類藥物通過作用于5-HT1B受體使顱腦血管收縮發(fā)揮作用，5-HT1B受體主要分布于顱腦血管和人類腦膜動(dòng)脈的平滑肌細(xì)胞，此外，舒馬曲坦還作用于三叉神經(jīng)纖維末梢的5-HT1D受體，抑制疼痛相關(guān)物質(zhì)神經(jīng)肽的釋放[1]。曲坦類藥物可引起心血管系統(tǒng)副作用，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮，但對(duì)腦血管的收縮作用至少是冠狀動(dòng)脈作用的3倍。

目前主要有7種曲坦類藥物用于臨床，這些新的曲坦類藥物在化學(xué)成分、起效時(shí)間和耐受性方面更好[4]。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：對(duì)經(jīng)期偏頭痛患者，夫羅曲坦和阿莫曲坦的短期療效（24 h以內(nèi)）沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5]，然而夫羅曲坦的長(zhǎng)期療效要比阿莫曲坦好，可能原因是夫羅曲坦的半衰期要比阿莫曲坦長(zhǎng)[（25～26）h vs （3～4）h]，說明對(duì)于偏頭痛發(fā)作期持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)且容易復(fù)發(fā)的患者應(yīng)用夫羅曲坦的效果更好一些。有研究者報(bào)道的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、交叉、對(duì)照試驗(yàn)[6]，比較夫羅曲坦與利扎曲坦、佐米曲坦、阿莫曲坦對(duì)經(jīng)期偏頭痛患者的療效，進(jìn)一步證實(shí)夫羅曲坦的作用持續(xù)時(shí)間較其他曲坦類藥物長(zhǎng)。Lasmiditan是一種新的5-HT1F受體激動(dòng)劑藥物，沒有血管方面的副作用，但是其能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面的副作用，因此限制了它的臨床使用。另有研究顯示對(duì)于偏頭痛患者經(jīng)皮給予舒馬曲坦療效太低[7]，鼻腔內(nèi)應(yīng)用舒馬曲坦粉末劑相對(duì)于口服舒馬曲坦來(lái)說是一個(gè)重大的進(jìn)步，但其臨床療效需要更多地臨床研究。

1.2 非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧合酶（COX），影響花生四烯酸的代謝，阻礙前列腺素合成酶的作用，減少前列腺素合成，起到抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱等作用，即可緩解頭痛癥狀，又對(duì)三叉神經(jīng)節(jié)的炎癥有抗炎作用。在臨床上治療偏頭痛時(shí)，非甾體類抗炎藥常與其他偏頭痛藥物聯(lián)合使用。一項(xiàng)研究將314例偏頭痛患者隨機(jī)分為三組[8]：（1）夫羅曲坦組（2.5 mg）;（2）夫羅曲坦（2.5 mg）+右酮洛芬（25 mg）組;（3）夫羅曲坦（2.5 mg）+右酮洛芬（37.5 mg）組。結(jié)果顯示聯(lián)合用藥的效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用夫羅曲坦，且右酮洛芬的劑量大小與療效關(guān)系不大，并且兩種藥物聯(lián)合使用并沒有增加藥物不良反應(yīng)。這種試驗(yàn)結(jié)果同樣適用于夫羅曲坦與萘普生的聯(lián)合應(yīng)用[9]，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是聯(lián)合用藥作用于偏頭痛患者的多個(gè)靶點(diǎn)，多種渠道抑制偏頭痛發(fā)病的病理生理過程。一項(xiàng)Cochrane Collaboration Meta-Analyse統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：口服50 mg雙氯芬酸鉀能有效緩解患者的疼痛和其他相關(guān)的癥狀，但不能使患者的疼痛癥狀完全消失，其副作用和對(duì)照組比較沒有明顯的差異[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)：布洛芬是一種有效治療偏頭痛的藥物[11]，可以使大約50%的患者疼痛緩解，可溶解劑型發(fā)揮作用更快，不良反應(yīng)輕微短暫，和安慰劑相比沒有明顯差異。

撲熱息痛是一種退熱止痛藥，被廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染，撲熱息痛作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制環(huán)氧酶，但并不抑制外周組織的環(huán)氧酶。一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)將200例患者隨機(jī)分為兩組[12]，一組給予50 mg右酮洛芬，一組給予1 000 mg撲熱息痛溶于150 mL生理鹽水中靜脈注射，結(jié)果兩組患者的VAS評(píng)分變化無(wú)明顯差異，靜脈注射撲熱息痛和應(yīng)用右酮洛芬的療效對(duì)偏頭痛患者無(wú)明顯差異。

Diener等[13]對(duì)一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照的子群分析指出：聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（250 mg）、撲熱息痛（200 mg）、咖啡因（50 mg）對(duì)輕度到重度的偏頭痛患者均有效。Derry等[14]的一項(xiàng)COCHRANE COLLABORATION Meta分析指出：對(duì)于那些對(duì)其他非甾體類抗炎藥有使用禁忌或不能耐受的偏頭痛患者可以使用撲熱息痛緩解癥狀。撲熱息痛和胃復(fù)安（10 mg）聯(lián)合應(yīng)用的療效基本等同于口服舒馬曲坦100 mg。

1.3 降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體拮抗劑 偏頭痛發(fā)病機(jī)制中三叉神經(jīng)血管學(xué)說指出三叉神經(jīng)末梢釋放的CGRP可以引起可引起腦動(dòng)脈擴(kuò)張，促使硬腦膜肥大細(xì)胞脫顆粒并釋放組胺，后者可能通過促進(jìn)腦膜血管滲漏參與神經(jīng)源性炎癥。CGRP受體是偏頭痛治療中的新的藥物作用靶點(diǎn)，且不會(huì)引起血管收縮的副作用。但是作為一種新的治療偏頭痛的復(fù)合物，至今為止，仍然沒有一種復(fù)合物通過臨床試驗(yàn)，許多專家依然對(duì)這種復(fù)合物有很大的興趣，不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀糜谘芯克鼈兊乃幮W(xué)和藥動(dòng)學(xué)[15]。如果這種新型的藥物最終通過臨床試驗(yàn)，將會(huì)給那些對(duì)曲坦類藥物不敏感或是有使用禁忌的偏頭痛患者帶來(lái)很大的希望。

1.4 阿片類藥物 短效類阿片類藥物對(duì)偏頭痛患者急性發(fā)作期是受限的但不是絕對(duì)禁忌的，當(dāng)患者對(duì)曲坦類藥物、非甾體類抗炎藥、麥角堿類藥物不敏感時(shí)或使用這些藥物有禁忌證，可以考慮短效阿片類藥物緩解癥狀，但是每周最多服用2 d。長(zhǎng)效阿片類藥物可以用于其他藥物治療無(wú)效的難治性偏頭痛患者，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)權(quán)衡這種藥物對(duì)患者的利弊，正確使用這種藥物，而不是完全排斥它[16]。

2 預(yù)防期治療

偏頭痛患者當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行偏頭痛預(yù)防期治療：（1）偏頭痛嚴(yán)重影響日常生活質(zhì)量;（2）每月發(fā)作2次以上;（3）對(duì)急性期的藥物治療不敏感;（4）頻繁的、長(zhǎng)期的、不舒服的偏頭痛先兆發(fā)作[17]。預(yù)防期用藥主要包括：β-受體阻斷劑、鈣通道拮抗劑、抗癲癇藥、抗抑郁藥等。

2.1 β-受體阻斷劑 β-受體阻斷劑是一種有效的偏頭痛預(yù)防藥物，尤其適用于伴有高血壓病、心絞痛、糖尿病患者，為預(yù)防偏頭痛的一線藥物。目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究這種藥物與其他類藥物的療效差異，均證實(shí)這類藥物對(duì)預(yù)防偏頭痛是有效的。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中將76例偏頭痛患者隨機(jī)分為三組，A組：普萘洛爾（40 mg/d），B組：去甲阿米替林（20 mg/d），C組：普萘洛爾（40 mg/d）+去甲阿米替林（20 mg/d）[18]。結(jié)果顯示單獨(dú)應(yīng)用普萘洛爾或聯(lián)合用藥是有效的，單獨(dú)應(yīng)用去甲阿米替林是無(wú)效的，聯(lián)合用藥和單獨(dú)用藥的安全性是一樣的，當(dāng)然應(yīng)該有更多地大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)這個(gè)結(jié)果。Silberstein等[19]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中將250例單獨(dú)用托吡酯（50～100 mg/d）不能預(yù)防的慢性偏頭痛患者隨機(jī)分為兩組，A組：托吡酯+長(zhǎng)效普萘洛爾（240 mg/d），B組：托吡酯+安慰劑。最終兩組患者的治療結(jié)果并沒有顯著差異，那些對(duì)托吡酯不敏感的偏頭痛患者加用長(zhǎng)效普萘洛爾依然不能起到有效的預(yù)防作用。

2.2 鈣通道拮抗劑 氟桂利嗪被廣泛應(yīng)用于偏頭痛的預(yù)防期治療中，它可以阻斷病理情況下鈣離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，減少鈣超載對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，抑制血管平滑肌收縮，解除腦動(dòng)脈痙攣，增加腦血流量，提高腦組織對(duì)缺氧的耐受性。幾項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示氟桂利嗪（10 mg/d）對(duì)預(yù)防偏頭痛是有效的，值得注意的是在用藥3～4個(gè)月后它才能產(chǎn)生明顯的效果[20]。其他常用的這類藥物有尼莫地平、維拉帕米，這類藥物常見的不良反應(yīng)有低血壓、雙下肢水腫等。

2.3 抗癲癇藥 目前研究較多的藥物主要包括加巴噴丁、普瑞巴林、托吡酯、丙戊酸鈉等抗癲癇藥[21-22]。一項(xiàng)Cochrane Meta-analyse指出：大量的關(guān)于加巴噴丁的試驗(yàn)結(jié)果證明這類藥物對(duì)預(yù)防偏頭痛是無(wú)效的[23]，況且其不良反應(yīng)比較常見，所以加巴噴丁不應(yīng)當(dāng)作為一種臨床常規(guī)用藥，普瑞巴林對(duì)預(yù)防偏頭痛也是無(wú)效的，也不作為臨床常規(guī)用藥。托吡酯（100 mg/d）、丙戊酸均可以減少偏頭痛的發(fā)作頻率，并且患者沒有明顯的不良反應(yīng)。另有一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示托吡酯更能減輕偏頭痛發(fā)作的嚴(yán)重程度，對(duì)偏頭痛伴發(fā)的其他癥狀，這兩種藥物的療效沒有明顯差異，托吡酯和丙戊酸均可作為預(yù)防偏頭痛的一線藥物[24]。

2.4 抗抑郁藥 部分偏頭痛患者可伴有抑郁、焦慮等精神癥狀，阿米替林是一種有效的預(yù)防偏頭痛的藥物，在美國(guó)更是被當(dāng)作預(yù)防偏頭痛的一線藥物，阿米替林預(yù)防偏頭痛的劑量要低于治療抑郁的劑量。阿米替林的不良反應(yīng)多與其抗毒蕈堿作用相關(guān)，主要變現(xiàn)為口干、便秘等。

綜上所述，偏頭痛治療藥物種類繁多，但沒有一種藥物對(duì)所有患者都有作用，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況采取個(gè)體化治療。同時(shí)應(yīng)該注重對(duì)患者的行為心理治療，改善患者的思維方式，降低焦慮程度，達(dá)到減少偏頭痛發(fā)作的目的。隨著藥理學(xué)研究的發(fā)展，必將出現(xiàn)更多地新型抗偏頭痛藥物，為偏頭痛臨床治療提供更大選擇空間。

參考文獻(xiàn)

[1] Rosas M B R，Labruijere S，Villalón C M，et al.Activation of 5-hydroxytryptamine1B/1D/1F receptors as a mechanism of action of antimigraine drugs[J].Expert Opin Pharmacother，2013，14（12）：1599-1610.

[2] Aurora S K，Silberstein S D，Kori S H，et al.MAP0004， Orally Inhaled DHE： A Randomized， Controlled Study in the Acute Treatment of Migraine[J].Headache，2011，51（4）：507-517.

[3] Tepper S J，Kori S H，Goadsby P J，et al.MAP0004， Orally Inhaled Dihydroergotamine for Acute Treatment of Migraine： Efficacy of Early and Late Treatments[J].Mayo Clin Proc，2011，86（10）：948-955.

[4]鄭麗玲，高旭光.偏頭痛發(fā)作期治的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2013，16（9）：3167-3169.

[5] Maasumi K，Tepper S J，Kriegler J S.Menstrual Migraine and Treatment Options： Review[J].Headache，2017，57（2）：194-208.

[6] Allais G，Tullo V，Omboni S，et al. Efficacy of frovatriptan versus other triptans in the acute treatment of menstrual migraine： pooled analysis of three double-blind， randomized， crossover， multicenter studies[J].Neurol Sci，2012，33（1）：S65-S69.

[7] Huang P C，Yang F C，Chang C M，et al.Targeting the 5-HT1B/1D and 5-HT1F receptors for acute migraine treatment[J].Prog Brain Res，2020，255：99-121.

[8] Tullo V，Valguarnera F，Barbanti P，et al.Comparison of frovatriptan plus dexketoprofen （25 mg or 37.5 mg） with frovatriptan alone in the treatment of migraine attacks with or without aura： A randomized study[J].Cephalalgia，2014，34（6）：434-445.

[9] Syed Y Y.Sumatriptan/Naproxen Sodium： A Review in Migraine[J].Drugs，2016，76（1）：111-121.

[10] Derry S，Rabbie R，Moore R A.Diclofenac with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2012（2）：CD008783.

[11] Rabbie R，Derry S，Moore R A.Ibuprofen with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2010（10）：CD008039.

[12] Turkcuer I，Serinken M，Eken C，et al.Intravenous paracetamol versus dexketoprofen in acute migraine attack in the emergency department： a randomised clinical trial[J].Emerg Med J，2014，31（3）：182-185.

[13] Diener H C，Peil H，Aicher B.The efficacy and tolerability of a fixed combination of acetylsalicylic acid， paracetamol， and caffeine in patients with severe headache： a post-hoc subgroup analysis from a multicentre， randomized， double-blind， single-dose， placebo-controlled parallel group study[J].Cephalalgia，2011，31（14）：1466-1476.

[14] Derry S，Moore R A.Paracetamol （acetaminophen） with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2010（11）：CD008040.

[15] Tringali G，Navarra P.Anti-CGRP and anti-CGRP receptor monoclonal antibodies as antimigraine agents. Potential differences in safety profile postulated on a pathophysiological basis[J].Peptides，2019，116：16-21.

[16] Miller J，Koons L，Longyhore D.Opioid free treatment algorithm for ED headache management： Effect on revisit rate[J].Am J Emerg Med，2020，38（1）：28-32.

[17] Loder E， Rizzoli P.Pharmacologic Prevention of Migraine： A Narrative Review of the State of the Art in 2018[J].Headache，2018，58（3）：218-229.

[18] Domingues R B，Da S，Domingues S A，et al.A double-blind randomized controlled trial of low doses of propranolol， nortriptyline， and the combination of propranolol and nortriptyline for the preventive treatment of migraine[J].Arq Neuropsiquiatr，2009，67（4）：973-977.

[19] Silberstein S D，Dodick D W，Lindblad A S，et al.

Randomized， placebo-controlled trial of propranolol added to topiramate in chronic migraine[J].Neurology，2012，78（13）：976-984.

[20] Esim O，Savaser A，Karadurmus L，et al.Current Status of Drug Delivery Approaches and Assay of Anti-Migraine Drugs[J].Curr Drug Deliv，2021，18（2）：121-146.

[21] Linde M，Mulleners W M，Chronicle E P，et al.Gabapentin or pregabalin for the prophylaxis of episodic migraine in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2013（6）：CD010609.

[22] Linde M，Mulleners W M，Chronicle E P，et al.Topiramate for the prophylaxis of episodic migraine in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2013（6）：CD01066.

[23] Linde M，Mulleners W M，Chronicle E P，et al.Valproate （valproic acid or sodium valproate or a combination of the two） for the prophylaxis of episodic migraine in adults[J].Cochrane Database Syst Rev，2013（6）：CD010611.

[24] Afshari D，Rafizadeh S，Rezaei M.A comparative study of the effects of low-dose topiramate versus sodium valproate in migraine prophylaxis[J].Int J Neurosci，2012，122（2）：60-68.

（收稿日期：2021-04-12） （本文編輯：姬思雨）