張雪陽(yáng) 孫永昌

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科100191

慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pul monary disease，AECOPD) 是COPD 自然病程中的重要事件，是疾病預(yù)后不良的主要驅(qū)動(dòng)因素，與醫(yī)療和社會(huì)負(fù)擔(dān)升高密切相關(guān)。據(jù)估計(jì)，22%～40%的COPD 患者每年會(huì)經(jīng)歷至少1次中度或重度急性加重，而9%～16%的患者會(huì)經(jīng)歷≥2次急性加重[1]。頻繁急性加重的患者生活質(zhì)量更差，肺功能下降加速，未來(lái)發(fā)生急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生心肌梗死、腦血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，COPD 管理的一個(gè)主要目標(biāo)就是降低急性加重的頻率和嚴(yán)重度[2]。

目前AECOPD 的定義是 “呼吸癥狀急性惡化，需要額外的治療[2]”。由此可見(jiàn)，這一定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)完全基于臨床特征，缺乏特異性，亦即缺乏 “客觀的”診斷指標(biāo)。此外，這一定義只是根據(jù)癥狀的改變，而沒(méi)有把急性加重時(shí)發(fā)生在肺部的結(jié)構(gòu)和生理改變考慮進(jìn)來(lái)。呼吸癥狀的惡化可以是合并癥 (例如心力衰竭)或其他相關(guān)疾病引起 (例如肺栓塞)，甚至在急性加重時(shí)伴有其他合并癥的癥狀 (例如同時(shí)出現(xiàn)心力衰竭)。因此在臨床實(shí)踐中，AECOPD 是一種排除性 (排他性)的臨床診斷；如果患者主訴呼吸癥狀惡化，在排除其他疾病引起的可能性之后，才可以診斷AECOPD。再者，從治療角度來(lái)看，目前仍把COPD 的急性加重視為單一的、“均質(zhì)性”的疾病過(guò)程，采用統(tǒng)一的治療方案 (支氣管擴(kuò)張劑、全身糖皮質(zhì)激素和抗生素等)[2]。事實(shí)上AECOPD 是高度異質(zhì)性的，亦即在發(fā)生機(jī)制、轉(zhuǎn)歸和治療需求上，個(gè)體之間都存在明顯的不同。

因此，探索有助于診斷AECOPD 的輔助方法和指標(biāo)(生物標(biāo)志物)，成為目前的重要課題之一。生物標(biāo)志物除了作為診斷工具外，亦可用來(lái)識(shí)別不同的急性發(fā)作表型，預(yù)測(cè)重要的臨床結(jié)局，甚至用來(lái)識(shí)別治療指征和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。更為重要的是，AECOPD 的生物標(biāo)志物應(yīng)在機(jī)制上與氣道炎癥的急性加重相關(guān)聯(lián)[1]。盡管已有研究發(fā)現(xiàn)一些血液指標(biāo)例如C-反應(yīng)蛋白、IL-6、嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等與AECOPD 相關(guān)，但這些指標(biāo)并不能反映急性加重的本質(zhì)改變，且不同的研究之間存在明顯差異[3]。

近年來(lái)針對(duì)AECOPD 影像學(xué)研究的結(jié)果提示，影像學(xué)生物標(biāo)志物可能具有一定的研究?jī)r(jià)值和臨床應(yīng)用前景。胸部影像學(xué)檢查在以下幾個(gè)方面可能會(huì)有助于AECOPD 診治：一是有望將急性加重的診斷成為基于 “陽(yáng)性”指標(biāo)的診斷，可減少因合并癥或其他疾病導(dǎo)致的誤診；二是可能有助于識(shí)別出與急性加重密切相關(guān)的肺部改變，進(jìn)而為認(rèn)識(shí)其病理生理機(jī)制提供依據(jù)；三是影像生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)或可為AECOPD表型分型提供參考依據(jù)[4]。

1 胸部CT

1.1 氣道影像學(xué)改變 臨床上對(duì)于擬診AECOPD 的患者，胸部CT 多用來(lái)評(píng)估是否合并肺炎、除外或確診肺栓塞(CT 肺動(dòng)脈造影)等其他疾病。而針對(duì)急性加重時(shí)肺部相關(guān)指標(biāo)的變化開(kāi)展研究，有望發(fā)現(xiàn)具有潛在價(jià)值的影像學(xué)生物標(biāo)志物。已有的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，氣道壁幾何結(jié)構(gòu)改變是AECOPD 較為一致的影像表現(xiàn)。Cheng等[5]在一項(xiàng)研究中納入40例急診就診的AECOPD 患者，在急診時(shí)和隨訪3個(gè)月時(shí)分別進(jìn)行胸部CT 檢查，觀察了氣道結(jié)構(gòu)的改變情況。他們發(fā)現(xiàn)，急性加重時(shí)3 級(jí)氣道壁面積百分比增加，3～5級(jí)氣道平均氣道衰減值增加；急性加重緩解后隨訪，上述指標(biāo)均明顯降低。從AECOPD 發(fā)病機(jī)制上推測(cè)，3級(jí)氣道壁面積百分比增加可能是管腔內(nèi)黏液或炎癥浸潤(rùn)所致，而氣道壁衰減值增加可能反映了氣道壁炎癥浸潤(rùn)。這一發(fā)現(xiàn)也得到了另一項(xiàng)研究的證實(shí)；Hackx等[6]觀察了44 例AECOPD 住院患者，在入院時(shí)、急性加重緩解4周后分別進(jìn)行胸部CT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)支氣管壁增厚評(píng)分在急性加重時(shí)明顯高于緩解期，而且與重度急性加重相關(guān)。在一項(xiàng)針對(duì)AECOPD 肺部影像特征與血液生物標(biāo)志物的相關(guān)性研究中，Alotaibi等[7]對(duì)117例急性加重時(shí)進(jìn)行過(guò)胸部CT 檢查的病例進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)67.5%的患者可見(jiàn)氣道壁增厚，49.6%的患者顯示有黏液栓；但該研究沒(méi)有進(jìn)行隨訪CT 檢查，無(wú)法評(píng)估影像特征的變化情況。他們還發(fā)現(xiàn)，血N 末端腦鈉肽前體水平與CT 顯示胸腔積液相關(guān)，而C-反應(yīng)蛋白水平與CT 顯示實(shí)變影、磨玻璃影以及胸腔積液相關(guān)。

另有研究采用新的功能呼吸成像 (f unctional respiratory i maging，F(xiàn)RI)技術(shù)對(duì)AECOPD 的異質(zhì)性進(jìn)行了評(píng)估[8]。FRI是將高分辨率、低劑量、容積測(cè)量CT 掃描與計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)結(jié)合起來(lái)的影像技術(shù)，可顯示與肺部結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的區(qū)域性細(xì)節(jié)變化，可對(duì)COPD 患者的氣道阻力、過(guò)度充氣和通氣/血流灌注 (V/Q)不匹配等進(jìn)行評(píng)價(jià)。van Geffen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD 患者在肺總量和功能殘氣量位的CT 掃描均顯示氣道阻力增加；推測(cè)可能與急性加重時(shí)支氣管收縮、氣道壁改變、氣道黏液栓形成有關(guān)。此外他們還發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者的總氣道容積減少。

1.2 肺血管改變 盡管早在2012年Wells等[9]就報(bào)道了肺動(dòng)脈/主動(dòng)脈 (pul monary arter y/aorta，PA/A)直徑比值＞1與重度AECOPD 顯著相關(guān)，而且是將來(lái)重度急性加重風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立相關(guān)因素，但在急性加重期肺血管的改變情況，至今研究尚少。2016 年Wells等[10]比較觀察了COPD患者PA/A 直徑比值在急性加重期和穩(wěn)定期的變化。該研究納入134例患者，顯示急性加重時(shí)PA/A 直徑比值與基線相比有明顯增大 (0.97±0.15 比0.91±0.17，P ＜0.001)；PA/A 直徑比值＞1的患者肌鈣蛋白值更高。PA/A 直徑比值＞1和肌鈣蛋白＞0.01μg/L的患者，急性呼吸衰竭發(fā)生率、入住ICU 和住院病死率均顯著增加。更有意義的是，PA/A 直徑比值在急性加重以后恢復(fù)到基線值水平，說(shuō)明肺動(dòng)脈擴(kuò)張可能提示存在一定程度的肺動(dòng)脈高壓。后來(lái)，Alotaibi等[7]在對(duì)AECOPD 患者的研究中，發(fā)現(xiàn)PA/A 直徑比值平均為1.24±0.21，但沒(méi)有隨訪觀察該值的變化。

Wang等[11]觀察了COPD 急性加重期和穩(wěn)定期患者肺小血管的變化情況。他們分別測(cè)量了CT 可見(jiàn)到的直徑為5～10 mm、以及＜5 mm 的血管占肺的總橫斷面積的百分比，即%CSA＜5和%CSA 5～10。總計(jì)153例COPD 患者納入分析，分為AECOPD 組和非AECOPD 組，結(jié)果顯示AECOPD 組%CSA＜5 明顯減低，而%CSA5～10 沒(méi)有明顯變化。該研究的局限性在于沒(méi)有在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)同一患者進(jìn)行CT 檢查，而是分析了2 組不同的、分別處于急性加重期和穩(wěn)定期的患者。研究所見(jiàn)肺小血管減少(%CSA＜5減低)可能與急性加重期肺內(nèi)小血管收縮、低于CT 分辨率有關(guān)。該研究還觀察到%CSA 減低與COPD嚴(yán)重度相關(guān)，提示通過(guò)%CSA＜5 測(cè)量肺小血管改變，不但可提示AECOPD 的發(fā)生，還能在一定程度上反映COPD病情。

1.3 肺過(guò)度充氣 COPD 的一個(gè)重要特征是呼氣性氣流受限，導(dǎo)致氣體滯留和肺過(guò)度充氣。過(guò)度充氣在運(yùn)動(dòng)時(shí)或AECOPD 時(shí)可進(jìn)一步加重，致使呼吸困難急性加重，難以耐受。COPD 過(guò)度充氣的嚴(yán)重程度在個(gè)體之間存在差異，在肺內(nèi)不同區(qū)域之間亦存在差異，此與局部氣道阻塞相關(guān)。靜態(tài)過(guò)度充氣在AECOPD 進(jìn)一步惡化，是呼吸困難加重的重要機(jī)制[12]。

van Geffen等[8]采用FRI技術(shù)評(píng)估了AECOPD 引起的肺部結(jié)構(gòu)和功能改變。該研究納入47例患者，同一患者在急性加重期和穩(wěn)定期分別進(jìn)行FRI評(píng)估，結(jié)果顯示穩(wěn)定期與急性加重期比較，過(guò)度充氣顯著改善 (功能殘氣量位總?cè)莘e降低，肺總量位氣道容積降低)、氣道阻力亦明顯改善；而且這些指標(biāo)的改善與生活質(zhì)量和常規(guī)肺功能指標(biāo)的改變相關(guān)，說(shuō)明FRI是一種更好地認(rèn)識(shí)AECOPD 的有利工具。此外，F(xiàn)RI可清楚地顯示個(gè)體之間在肺通氣和氣道阻力方面的差異，有望成為評(píng)估AECOPD 異質(zhì)性的手段。

COPD 的另一個(gè)重要特征是肺組織破壞導(dǎo)致血管床改變和內(nèi)在血流分布異常，這樣的V/Q 不匹配與患者癥狀和生活質(zhì)量惡化、運(yùn)動(dòng)不耐受相關(guān)。近來(lái)Hajian 等[13]應(yīng)用FRI技術(shù)對(duì)AECOPD 的肺局部通氣和灌注改變進(jìn)行了研究，采用肺總量位和功能殘氣量位的大葉肺容積改變作為通氣的替代指標(biāo)，血管密度作為灌注的替代指標(biāo)，測(cè)量得出 “影像V/Q”值。結(jié)果證實(shí)從急性加重期到穩(wěn)定期肺V/Q 得到顯著改善，并發(fā)現(xiàn)V/Q 改善主要是由于通氣部分的改善，提示肺過(guò)度充氣減輕。

2 磁共振技術(shù)

由于磁共振檢查耗時(shí)，費(fèi)用高昂，其在COPD 研究中的應(yīng)用為極少數(shù)。Kirby等[14]曾對(duì)一例COPD 患者進(jìn)行了為期4年的連續(xù)觀察，其間共進(jìn)行了4次磁共振檢查 (超極化3 He成像)，2次在急性加重之前，2次在急性加重之后。第1次檢查在急性加重前約2.5年，3 He通氣缺損百分比 (ventilation defect percentage，VDP)為16%，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)為0.34 c m2/s，第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比為41%。急性加重前6個(gè)月，VDP 和ADC 進(jìn)一步變差 (29%、0.38 c m2/s)，而第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比沒(méi)有惡化 (47%)。因急性加重住院治療以后，VDP 出現(xiàn)改善 (20%)，16個(gè)月后VDP和ADC持續(xù)改善 (與4年前相似)。

Sergiacomi等[15]曾通過(guò)動(dòng)態(tài)灌注磁共振比較COPD 患者急性加重期間和恢復(fù)早期 (出院之前)的肺灌注參數(shù)。病例入組標(biāo)準(zhǔn)包括入院時(shí)PaCO2＞45 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)以及呼吸性酸中毒 (動(dòng)脈p H＜7.35)，15 例患者成功地進(jìn)行了急性期和臨床穩(wěn)定后的灌注磁共振。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性期所有患者可觀察到肺血流量和肺血容積減少，平均通過(guò)時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間顯著延長(zhǎng)。在穩(wěn)定期，6例患者可見(jiàn)到肺血流量和肺血容積顯著增加，平均通過(guò)時(shí)間和達(dá)峰時(shí)間顯著縮短；而其他9例未見(jiàn)顯著變化。研究表明，三維時(shí)間分辨對(duì)比劑增強(qiáng)磁共振能夠定量評(píng)價(jià)肺局部灌注，可識(shí)別出從急性期到穩(wěn)定期灌注缺損得到緩解的病例。對(duì)于血管痙攣可能是急性加重期肺低灌注的主要因素的患者，這一技術(shù)對(duì)于指導(dǎo)臨床處理可能有潛在用途。

3 超聲技術(shù)

胸部超聲和多普勒成像在AECOPD 的應(yīng)用和研究，早期多集中在通過(guò)成像特征例如 “彗星尾偽像”來(lái)鑒別肺水腫和AECOPD，例如在因呼吸困難加重急診就診的患者[16]。近期則有研究進(jìn)一步探討了小葉間隔增厚 (即B線)在識(shí)別AECOPD 合并心功能受損患者中的應(yīng)用[17]。研究者認(rèn)為肺超聲通過(guò)發(fā)現(xiàn)心力衰竭時(shí)具有特征性的、由血管外肺水增多引起的超聲偽像-B線，在識(shí)別腦鈉肽高的患者具有較高的特異性，因此提出肺超聲可能在篩查AECOPD 患者中具有應(yīng)用價(jià)值，可以識(shí)別出腦鈉肽升高、心血管病死率升高風(fēng)險(xiǎn)的亞組。研究納入AECOPD 患者53例 (中位數(shù)年齡71 歲，女22 例)，均有現(xiàn)吸煙或曾吸煙史。結(jié)果發(fā)現(xiàn)25例患者超聲檢查陽(yáng)性；有B線的肺區(qū)數(shù)目與腦鈉肽有相關(guān)性，腦鈉肽水平在超聲檢查陽(yáng)性病例顯著高于陰性病例。但陽(yáng)性組和陰性組在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、COPD 嚴(yán)重度和合并癥方面未見(jiàn)差異，在治療藥物 (全身糖皮質(zhì)激素、抗生素和支氣管擴(kuò)張藥物)的使用方面也未見(jiàn)差異。在較早的一項(xiàng)研究中，Akcay等[18]曾通過(guò)超聲檢查前瞻性觀察了AECOPD 患者的心功能指標(biāo) (包括急性加重期和恢復(fù)后1個(gè)月)，發(fā)現(xiàn)急性加重時(shí)右心室收縮和舒張功能受損、左心室舒張功能受損；在恢復(fù)后隨訪時(shí)上述指標(biāo)均顯著改善。因?yàn)樵撗芯刻氐嘏懦艘阎嬖诜蝿?dòng)脈高壓的病例，結(jié)果表明AECOPD 確與一過(guò)性肺動(dòng)脈壓升高相關(guān)；按照指南規(guī)范治療AECOPD，不但改善肺功能，還可改善右心和左心功能以及肺動(dòng)脈壓升高。

近年來(lái)超聲檢查在AECOPD 中的應(yīng)用研究開(kāi)始關(guān)注膈肌功能異常的評(píng)估。由于膈肌功能障礙在AECOPD 時(shí)的發(fā)生率及其對(duì)疾病結(jié)局的影響仍不清楚，Antenora等[19]觀察了重癥AECOPD 患者中通過(guò)超聲評(píng)估的膈肌功能障礙的發(fā)生率，以及膈肌功能障礙對(duì)無(wú)創(chuàng)通氣 (non invasive ventilation，NIV)失敗、住院時(shí)長(zhǎng)和病死率的影響。研究納入12個(gè)月期間連續(xù)收入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房的有呼吸性酸中毒的重癥AECOPD 患者41例。入院后、開(kāi)始NIV 之前進(jìn)行膈肌超聲檢查，在自主呼吸時(shí)膈肌厚度改變低于20%被認(rèn)為存在膈肌功能異常。結(jié)果發(fā)現(xiàn)41 例患者中10 例(24.3%)出現(xiàn)了膈肌功能異常，且與糖皮質(zhì)激素使用顯著相關(guān)。膈肌功能異常與NIV 失敗、ICU 住院時(shí)長(zhǎng)、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、需要?dú)夤芮虚_(kāi)顯著相關(guān)。Kaplan-Meyer生存估算顯示NIV 失敗和ICU 內(nèi)病死率與膈肌功能異常顯著相關(guān)。同樣在另一項(xiàng)研究中，Marchioni等[20]連續(xù)納入呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房收治的75 例出現(xiàn)高碳酸性酸中毒的AECOPD 患者，亦采用潮式呼吸時(shí)膈肌厚度改變＜20%為確定膈肌功能障礙的界值。結(jié)果證實(shí)存在膈肌功能異常的病例NIV 失敗的風(fēng)險(xiǎn)高于膈肌功能正常組，而且與ICU 和院內(nèi)病死率、90 d病死率、機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、氣管切開(kāi)率高等顯著相關(guān)。他們還發(fā)現(xiàn)膈肌厚度改變＜20%預(yù)測(cè)NIV 失敗的準(zhǔn)確性高于基線p H 值、NIV 開(kāi)始后動(dòng)脈血p H值和PaCO2的早期變化。研究表明在嚴(yán)重AECOPD 患者，早期進(jìn)行無(wú)創(chuàng)的肺超聲檢查評(píng)估膈肌功能障礙，在識(shí)別具有NIV 失敗和不良預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)的亞組方面，具有明顯的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 其他成像技術(shù)

有少數(shù)報(bào)道對(duì)振動(dòng)反應(yīng)成像 (vibration response i maging，VRI)技術(shù)在COPD 的應(yīng)用進(jìn)行了評(píng)價(jià)。國(guó)內(nèi)李俊和蔡柏薔[21]研究了一組COPD 穩(wěn)定期患者肺部VRI的表現(xiàn)特點(diǎn)，證明COPD 患者VRI結(jié)果與正常人存在顯著差異，且支氣管舒張?jiān)囼?yàn)前后無(wú)明顯差異，可協(xié)助COPD 的診斷；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)后VRI圖像評(píng)分對(duì)估計(jì)氣流受限程度有一定價(jià)值。后來(lái)Bing等[22]研究了VRI在需要無(wú)創(chuàng)正壓通氣 (noninvasive positive pressure ventilation，NPPV)治療的AECOPD 患者中監(jiān)測(cè)治療效果的應(yīng)用價(jià)值。研究納入36例AECOPD 患者，在3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)接受VRI：NPPV之前、NPPV 治療15 min時(shí)、NPPV 結(jié)束15 min時(shí)，在治療前和NPPV 2 h時(shí)測(cè)量血?dú)狻＝Y(jié)果發(fā)現(xiàn)，在AECOPD 患者，異常VRI評(píng)分、動(dòng)態(tài)評(píng)分、最大能量幅評(píng)分和呼氣振動(dòng)能量峰值評(píng)分，在治療15 min時(shí)均顯著降低 (與治療前比較)，但在治療結(jié)束15 min時(shí)又升高 (與治療15 min時(shí)比較)。Pa CO2改變與異常VRI評(píng)分改變之間呈正相關(guān)。結(jié)果表明，VRI可能是一種有應(yīng)用前景的評(píng)價(jià)AECOPD 患者NPPV 初始治療效果的無(wú)創(chuàng)工具。

核醫(yī)學(xué)技術(shù)例如肺通氣閃爍掃描可顯示肺通氣的區(qū)域分布，Cukic和Begic[23]對(duì)20例ICU 收治的AECOPD 患者進(jìn)行了通氣/灌注肺閃爍掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺通氣閃爍掃描不但顯示氣流阻塞和通氣降低，還顯示了肺通氣在分布方面的異常；提示肺通氣閃爍掃描可有助于識(shí)別不同的COPD表型。但該研究沒(méi)有進(jìn)行隨訪評(píng)價(jià)，無(wú)法提出具有AECOPD 特征性的影像生物標(biāo)志物。

綜上所述，至今關(guān)于AECOPD 的影像學(xué)研究為數(shù)不多，幾項(xiàng)胸部CT 研究盡管在設(shè)計(jì)上有所不同，但結(jié)果都顯示急性加重時(shí)氣道壁面積增加、氣體滯留加重、以及與血管收縮相關(guān)的肺血管改變 (包括肺動(dòng)脈壓升高)。采用磁共振和超聲技術(shù)進(jìn)行的研究也證實(shí)了相應(yīng)改變，即肺血容積和血流減少、右心功能障礙等。這些影像學(xué)特征是否可以作為影像學(xué)生物標(biāo)志物用于AECOPD 的診斷和鑒別診斷，值得進(jìn)一步研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突