任昌振 董士銘 胡博文 楊本釗 張艷達(dá) 賀治青 梁春

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)約占所有心力衰竭(心衰)的50%，但目前尚缺乏有效的治療策略，這在一定程度上與其發(fā)病機(jī)制不明有關(guān)。近年來(lái)，基于多項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究[1-3]，發(fā)現(xiàn)HFpEF的發(fā)生發(fā)展可能與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙(CMD)密切相關(guān)。HFpEF患者最常見(jiàn)的臨床表型(如合并肥胖、高血壓、糖尿病等疾病的老年婦女)與CMD患者在人群上有很大重疊。上述證據(jù)為CMD是HFpEF潛在病理生理機(jī)制提供了有力支持。

1 HFpEF

心衰是由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能原因?qū)е率湛s或舒張功能障礙而引起的一組臨床綜合征[4]。從全球來(lái)看，心衰在發(fā)達(dá)國(guó)家成年人口中的發(fā)生率為1%～2%，而在70歲以上的老年人群發(fā)生率超過(guò)10%[5]。2016年歐洲心衰指南[4]根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)將心衰分為3種類型：射血分?jǐn)?shù)降低型心衰(HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中間值型心衰(HFmrEF)和HFpEF。流行病學(xué)研究表明隨著人口老齡化和心血管危險(xiǎn)因素的增加，HFpEF的患病率在未來(lái)幾十年將穩(wěn)步上升[6]。

盡管HFpEF左室射血分?jǐn)?shù)正常，但患者死亡率和心衰再入院率與HFrEF相比無(wú)顯著差異[7]，而HFpEF患者往往由于多種疾病共存導(dǎo)致非心血管原因的死亡率更高[8]。迄今為止，尚缺乏 能夠切實(shí)改善HFpEF患者中長(zhǎng)期預(yù)后的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的治療方案。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，多病共存繼發(fā)的CMD可能是HFpEF發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制之一。

2 CMD

微循環(huán)是由小動(dòng)脈、小靜脈和毛細(xì)血管組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)為局部組織提供動(dòng)態(tài)應(yīng)答的組織灌注，以滿足其氧氣需求，并參與營(yíng)養(yǎng)輸送和代謝產(chǎn)物清除[9]。冠狀動(dòng)脈(冠脈)微循環(huán)系統(tǒng)由前小動(dòng)脈(直徑100～500 μm)、小動(dòng)脈(直徑<100 μm)、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成，是心肌組織進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物交換的場(chǎng)所[10]。由于空間分辨率的限制，常規(guī)的侵入性和非侵入性血管造影只能觀察直徑>500 μm的冠脈血管，無(wú)法直觀活體評(píng)估冠脈微循環(huán)的功能和形態(tài)改變。冠脈微循環(huán)及其周邊組織結(jié)構(gòu)、功能和血管外異常會(huì)損害心肌灌注并導(dǎo)致缺血[11]，這一疾病過(guò)程被稱為CMD。

冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)性異常包括腔內(nèi)梗阻、血管壁浸潤(rùn)、血管重構(gòu)、血管稀疏和血管周圍纖維化等。平滑肌肥大和膠原沉積增加導(dǎo)致中膜增厚，進(jìn)一步引起冠脈壁內(nèi)的不良重構(gòu)。冠脈微循環(huán)的功能性異常包括內(nèi)皮細(xì)胞、自主神經(jīng)和平滑肌細(xì)胞功能異常，這些異常會(huì)導(dǎo)致冠脈微血管的擴(kuò)張受損或收縮增強(qiáng)。影響冠脈微循環(huán)的血管外因素包括心率加快、血壓降低以及血管壁外壓力增加等。上述致病因素干擾冠脈系統(tǒng)的正常生理功能，導(dǎo)致心肌血流量對(duì)心肌氧需求量變化的欠應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答，從而誘發(fā)心肌缺血[12]。

3 HFpEF發(fā)生發(fā)展中的CMD機(jī)制

有研究證實(shí)，炎性標(biāo)志物(如C-反應(yīng)蛋白)與心衰患者左室舒張末期壓力相關(guān)[13]。在HFpEF人群中，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與心衰癥狀加重、心功能下降等密切相關(guān)[14]。因此，有學(xué)者認(rèn)為HFpEF患者的常見(jiàn)合并癥(如肥胖、慢性腎病、糖尿病、慢性阻塞性肺病、高血壓等)所引發(fā)的炎性反應(yīng)是CMD的潛在致病因素[15]，肥胖可能是其中最重要的因素。旨在探討抗高血壓與降脂治療是否有助于預(yù)防心血管疾病發(fā)生的大規(guī)模ALLHAT臨床試驗(yàn)表明，入組時(shí)高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是HFpEF發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[16]。而關(guān)于肥胖患者CMD與心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，冠脈血流儲(chǔ)備(CFR)減少與不良結(jié)果獨(dú)立相關(guān)[17]。Murthy等[18]對(duì)1 218例疑似心肌缺血患者進(jìn)行灌注顯像的分析研究發(fā)現(xiàn)，CFR受損(即CFR<2.0)患者的心臟事件發(fā)生率更高，主要表現(xiàn)為因心衰發(fā)作入院。此外，多項(xiàng)研究提示有癥狀的CMD患者和非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病患者通常為伴有多種合并癥的老年女性，這類人群在心臟影像學(xué)檢查時(shí)經(jīng)常表現(xiàn)為不同程度的左室舒張功能障礙[1-2]。而HFpEF也主要見(jiàn)于多合并癥負(fù)擔(dān)的老年人，其臨床表現(xiàn)與這類CMD患者相似[19]。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈提示CMD與HFpEF之間可能存在某種關(guān)系。PROMIS-HFpEF研究[3]是全球第一個(gè)以HFpEF中CMD發(fā)生率及其相關(guān)性為主要研究目的的多國(guó)家、多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示在納入的202例HFpEF患者中，有151例合并CMD，共病率高達(dá)75%，并證實(shí)其與系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙及心衰嚴(yán)重程度高度相關(guān)。

基于上述基礎(chǔ)和臨床研究的結(jié)果，有學(xué)者提出HFpEF本質(zhì)上可能也是一種微血管系統(tǒng)的疾病[20]。Paulus等[20]對(duì)HFpEF心肌重構(gòu)及功能障礙的過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)描述：首先是合并癥(如超重或肥胖、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、鹽敏感性高血壓等)，特別是肥胖，可誘發(fā)全身前炎癥狀態(tài)，引起冠脈微血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)；這種炎性狀態(tài)使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的活性氧(ROS)，限制了相鄰心肌細(xì)胞的一氧化氮(NO)生物利用度，而逐漸形成CMD；被炎性反應(yīng)激活的內(nèi)皮細(xì)胞中某些分子的表達(dá)促進(jìn)了單核細(xì)胞向上皮的遷移，進(jìn)而釋放出轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)，促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)，使膠原沉積到間質(zhì)空間；NO生物利用度受限，降低了心肌細(xì)胞環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)含量和蛋白激酶G(PKG)的活性，解除了PKG對(duì)心肌細(xì)胞肥大的抑制，從而誘導(dǎo)向心型左室重構(gòu)，并通過(guò)肌聯(lián)蛋白(titin)的低磷酸化使心肌細(xì)胞變僵硬；心肌細(xì)胞僵硬和成纖維細(xì)胞膠原沉積增加均可引起心肌纖維化[21]。冠脈微血管的重構(gòu)導(dǎo)致CFR受損，繼發(fā)臨床或亞臨床心肌缺血，最終引發(fā)左室收縮和舒張功能障礙[22]。

總之，冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能改變進(jìn)而導(dǎo)致心衰。大量證據(jù)表明，炎性反應(yīng)誘發(fā)的CMD可能是導(dǎo)致HFpEF發(fā)生發(fā)展的潛在因素之一，而改善微循環(huán)則可能成為HFpEF治療的新靶點(diǎn)。

4 CMD作為HFpEF治療新靶點(diǎn)的探索

HFpEF患者未來(lái)的管理策略不應(yīng)僅限于對(duì)血壓和合并癥的控制，還應(yīng)全面評(píng)估和有效干預(yù)CMD，特別是對(duì)內(nèi)皮功能障礙的治療。從CMD進(jìn)展到HFpEF并不是一蹴而就，也不是所有CMD患者都會(huì)發(fā)展成HFpEF。這為直接干預(yù)提供了重要的窗口期，甚至可能延緩或者阻斷其進(jìn)展為HFpEF。

目前認(rèn)為合并癥誘發(fā)的全身性炎性反應(yīng)是整個(gè)HFpEF事件鏈的起始因素，雖然調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的抗炎藥物在動(dòng)物模型中顯示出令人鼓舞的效果[23]，但針對(duì)炎性反應(yīng)途徑的臨床研究仍十分有限。阿那白滯素(anakinra)是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的一種白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑，在包括28例HFpEF患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，應(yīng)用阿那白滯素的HFpEF患者峰值耗氧量未能改善，但在運(yùn)動(dòng)時(shí)間和生活質(zhì)量方面有明顯改善[24]。也有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)治療HFpEF可能有益[24]。GISSI-HF試驗(yàn)是一項(xiàng)旨在探究n-3多不飽和脂肪酸對(duì)于治療慢性心衰患者療效的大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀對(duì)射血分?jǐn)?shù)>40%的心衰患者未表現(xiàn)出顯著的臨床獲益[25]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)均可降低HFrEF患者的心血管全因死亡率和心衰住院率，然而未能證明其使HFpEF患者其臨床獲益。血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARIN)是心衰治療領(lǐng)域的新星，其代表藥物沙庫(kù)巴曲纈沙坦(sacubitril/valsartan)在對(duì)HFpEF治療的Ⅱ期試驗(yàn)中顯示出了有益作用[26]。然而，令人失望的是PARAGON-HF試驗(yàn)近期公布的研究結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)≥45%的心衰患者中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦未顯著降低心衰住院率和心血管全因死亡率[27]。

證據(jù)表明，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2(SGLT-2)抑制劑(如恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈等)能夠降低2型糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。納入7 020例2型糖尿病心血管事件高?；颊叩腅MPA-REG OUTCOME研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈在隨訪時(shí)間中位數(shù)3.1年內(nèi)顯著降低了心衰住院率[28]。該保護(hù)作用不能僅歸因于有效控制血糖，因?yàn)檠芯繑?shù)據(jù)表明用藥對(duì)早期糖化血紅蛋白的影響不大。另一項(xiàng)包括約1萬(wàn)多例糖尿病患者(其中2/3有動(dòng)脈粥樣硬化病史)的多中心、雙盲、平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，卡格列凈治療3.6年后患者心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[29]，并推測(cè)SGLT-2抑制劑可通過(guò)滲透性利尿減少體液超載，降低心臟對(duì)氧的需求[30]。此外，DAPA-HF研究[31]顯示，達(dá)格列凈能顯著降低HFrEF患者的不良事件發(fā)生率，并且糖尿病和非糖尿病患者的獲益程度無(wú)差別，進(jìn)一步證明了SGLT2抑制劑可發(fā)揮獨(dú)立于降糖機(jī)制以外的心臟保護(hù)作用。目前SGLT2抑制劑在HFpEF人群中的大型臨床研究也正在進(jìn)行[32]，以評(píng)估在HFpEF合并CMD患者中早期應(yīng)用SGLT-2抑制劑能否能減少心衰的住院率和死亡率，結(jié)果值得期待。

5 小結(jié)

多重疾病繼發(fā)的CMD可能是HFpEF重要的致病機(jī)制之一。冠脈微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變可能引起心肌結(jié)構(gòu)和功能改變，進(jìn)而導(dǎo)致心衰。因此，CMD作為HFpEF發(fā)病的早期疾病標(biāo)志及干預(yù)靶點(diǎn)似乎是合理的，HFpEF患者未來(lái)的管理策略不僅應(yīng)關(guān)注全身血壓及共病的控制，還應(yīng)關(guān)注CMD的全面評(píng)估和有效干預(yù)。