色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎的研究進(jìn)展

李偉華 胡鵬 畢樹雄

色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(PVNS)，又稱關(guān)節(jié)內(nèi)腱鞘巨細(xì)胞瘤(TGCT)，是以滑膜絨毛結(jié)節(jié)樣增生形成和含鐵血黃素沉積為特征的良性病變，其惡性轉(zhuǎn)化和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均較少見。PVNS好發(fā)于20～40歲青壯年，近期的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示其發(fā)病率大于1.8/100萬。2013年世界衛(wèi)生組織將該病分為局限型(LPVNS)和彌漫型(DPVNS)。LPVNS的發(fā)病率高于DPVNS，兩種類型均為女性多見[1]。PVNS通常累及單個關(guān)節(jié)，其中80%為膝關(guān)節(jié)[2]，但也有多關(guān)節(jié)受累的病例報道[3]。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 創(chuàng)傷及出血

由于早期PVNS病灶中含大量的含鐵血黃素，故其可能由創(chuàng)傷所致的關(guān)節(jié)內(nèi)出血引起。與此觀點矛盾的是，關(guān)節(jié)內(nèi)注射鐵劑或血液無法復(fù)制典型的脂質(zhì)負(fù)載細(xì)胞，且僅約1/3患者有外傷史。近年來一些外科術(shù)后繼發(fā)PVNS的報道提示，創(chuàng)傷和出血雖然不是PVNS的始動因素，卻在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用，具體機制有待進(jìn)一步研究[4]。

1.2 炎癥反應(yīng)

由于病灶中存在大量的慢性炎癥細(xì)胞， PVNS通常被視作炎癥反應(yīng)性增生過程。慢性炎癥可引起關(guān)節(jié)內(nèi)出血，并破壞巨噬細(xì)胞處理鐵的能力，導(dǎo)致鐵超載。此外，大量鐵可刺激巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成B細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。

1.3 腫瘤學(xué)說

近年越來越多的證據(jù)表明，PVNS更可能為腫瘤起源。研究發(fā)現(xiàn)，大部分PVNS病例存在染色體易位，1號染色體上的集落刺激因子(CSF)-1與2號染色體上的COL6A3融合，導(dǎo)致CSF-1過表達(dá)。過表達(dá)CSF-1的細(xì)胞可通過旁分泌募集大量表達(dá)CSF-1受體(CSF-1R)的非腫瘤性炎性細(xì)胞，腫瘤團(tuán)塊組織因此形成[5-6]。另一些PVNS病例雖無易位融合基因，但存在其它基因異常，也可導(dǎo)致CSF-1過表達(dá)[7-8]。目前，CSF-1/CSF-1R軸已成為新的治療靶點，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2 分型及臨床表現(xiàn)

PVNS可分為LPVNS和DPVNS兩種類型，LPVNS表現(xiàn)為單個或多個帶蒂腫物，有包膜，邊界清楚；DPVNS則為全關(guān)節(jié)滑膜受累，無包膜，呈浸潤性生長。兩者盡管組織學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)特征相同，但生物學(xué)行為、治療原則和預(yù)后存在很大差異。

PVNS通常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。其中，LPVNS患者主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)絞鎖等機械癥狀；DPVNS患者則表現(xiàn)為更明顯的關(guān)節(jié)腫脹，且疼痛程度與之不符，關(guān)節(jié)外組織受累時可觸及腫塊。此外，DPVNS具有局部侵襲性，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)完全破壞，并具有明顯復(fù)發(fā)傾向，甚至可發(fā)生惡變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。惡性色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎(MPVNS)是一種更罕見且有爭議的PVNS類型，僅有少數(shù)相關(guān)病例被報道 ，其惡變與轉(zhuǎn)移機制可能與CDKN2A缺失有關(guān)，預(yù)后極差，約一半患者于隨訪期間死亡[9-10]。因MPVNS可多次復(fù)發(fā)，大部分患者需行截肢術(shù)。

3 影像學(xué)檢查

PVNS早期X線表現(xiàn)正常，晚期則表現(xiàn)為骨侵蝕、軟骨下骨囊腫。骨侵蝕與關(guān)節(jié)腔內(nèi)壓力增高和骨的直接受累有關(guān)，多發(fā)生于關(guān)節(jié)腔容量較小的關(guān)節(jié)。CT檢查常用于晚期病例，不但可以發(fā)現(xiàn)輕微的骨侵蝕，并精確分析軟骨下骨囊腫，而且有助于PVNS與其它惡性腫瘤鑒別。超聲檢查結(jié)果可表現(xiàn)為非特異性關(guān)節(jié)積液以及滑膜低回聲增厚和高度血管化，不但可以指導(dǎo)活檢，而且能夠評估疾病進(jìn)展和治療效果。

MRI檢查對PVNS患者的術(shù)前診斷、手術(shù)計劃和術(shù)后隨訪必不可少。含鐵血黃素是一種磁性物質(zhì)，在T1WI和T2WI圖像上可形成斑點狀或廣泛的低信號區(qū)，在快速場回波系列MRI圖像上尤為明顯，故可作為PVNS診斷依據(jù)。PVNS的典型MRI表現(xiàn)為滑膜組織從輕度增生到形成廣泛腫塊的結(jié)節(jié)樣增生?？臻g狹窄的關(guān)節(jié)常可見骨受累、骨髓水腫。MRI檢查不但可以清晰地顯示病變范圍及周圍組織，而且能夠準(zhǔn)確評估治療效果。

4 治療

由于PVNS較為罕見，有關(guān)不同治療方案有效性和安全性的前瞻性臨床試驗研究至今無法大規(guī)模開展。目前，多數(shù)研究為病例報道，其結(jié)果可能受疾病類型、部位、治療方法和病例數(shù)增加(通過原發(fā)和復(fù)發(fā)病例相結(jié)合)等因素影響，因而缺乏可比性。

4.1 滑膜切除術(shù)

手術(shù)切除病變滑膜是目前治療PVNS患者的主要方法。大量研究試圖比較不同手術(shù)方式的療效差異，但結(jié)果各不相同。手術(shù)切除不徹底、小血管污染或操作不規(guī)范均可引起病變組織細(xì)胞種植，從而導(dǎo)致PVNS復(fù)發(fā)。PVNS復(fù)發(fā)率因疾病類型和隨訪時間不同而存在差異，為14%～55%[11]。雖然該手術(shù)的操作技術(shù)和圍術(shù)期管理已有較大進(jìn)步，但術(shù)后復(fù)發(fā)率仍無明顯下降，可能與MRI檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀復(fù)發(fā)患者更多和隨訪時間更長有關(guān)。

4.1.1 LPVNS

Mollon等[12]對630例PVNS患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)LPVNS復(fù)發(fā)率為7.1%，且關(guān)節(jié)鏡組和開放手術(shù)組無顯著差異。Palmerini等[13]研究294例PVNS患者，中位隨訪時間4.4年，發(fā)現(xiàn)LPVNS復(fù)發(fā)率為14%，且關(guān)節(jié)鏡組與開放手術(shù)組5年無復(fù)發(fā)生存率無顯著差異。Patel等[14]研究214例PVNS患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)鏡組與開放手術(shù)組LPVNS復(fù)發(fā)率無顯著差異。Mastboom等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，LPVNS復(fù)發(fā)率為12%，術(shù)后3年、5年和10年的無復(fù)發(fā)生存率分別為88%、83%、79%，并發(fā)癥發(fā)生率為4%。與關(guān)節(jié)鏡組相比，開放手術(shù)組無復(fù)發(fā)生存率更高。

沿滑膜邊緣完整切除病變滑膜即可實現(xiàn)長期控制LPVNS。大多數(shù)文獻(xiàn)報道，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)與開放手術(shù)復(fù)發(fā)率相似，但關(guān)節(jié)鏡手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低且功能評分較高，因此大多數(shù)學(xué)者推薦關(guān)節(jié)鏡手術(shù)。但對那些病變體積大、解剖位置復(fù)雜的高風(fēng)險LPVNS患者，開放手術(shù)可作為降低潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險的選擇。

4.1.2 DPVNS

Mollon等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，DPVNS總復(fù)發(fā)率為27.7%，且開放手術(shù)組和開放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡組復(fù)發(fā)率均較關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組更低。此外，開放手術(shù)組術(shù)后關(guān)節(jié)僵硬發(fā)生率最高，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組最低，各組的再手術(shù)率、關(guān)節(jié)置換率及并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)。Palmerini等[13]報道，DPVNS總復(fù)發(fā)率為36%，且關(guān)節(jié)鏡組與開放手術(shù)組5年無復(fù)發(fā)生存率無顯著差異。Mollon等[16]采用開放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡治療15例膝關(guān)節(jié)DPVNS，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)率較低，且術(shù)后功能良好。Mastboom等[17]研究1 192例DPVNS患者，發(fā)現(xiàn)DPVNS總復(fù)發(fā)率為44%，術(shù)后3年、5年和10年的無復(fù)發(fā)生存率分別為62%、55%、40%。與關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組相比，開放手術(shù)組的無復(fù)發(fā)生存率更高。

基于上述相互矛盾的研究結(jié)果，對于DPVNS手術(shù)方式的確定需要進(jìn)行綜合考慮。開放手術(shù)的技術(shù)要求較低，但患者住院時間和康復(fù)期均較長，且有可能出現(xiàn)切口并發(fā)癥，尤其術(shù)后關(guān)節(jié)僵硬可能需要麻醉下甚至關(guān)節(jié)鏡下松解。大的骨、軟骨缺損也需要在開放手術(shù)下行骨、軟骨移植。關(guān)節(jié)鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、康復(fù)快的優(yōu)勢，但當(dāng)病變侵蝕交叉韌帶及周圍血管神經(jīng)束時，病變滑膜鏡下不完全切除的風(fēng)險較高，種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險也有可能存在。術(shù)者不僅需要具備豐富的關(guān)節(jié)鏡使用經(jīng)驗，而且需要結(jié)合附加入路并配合使用多角度關(guān)節(jié)鏡、等離子刀等。對關(guān)節(jié)外受累的患者，開放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡的方法可以最大限度地切除病變滑膜并減少創(chuàng)傷，從而更好地保留關(guān)節(jié)功能，有效減少復(fù)發(fā)，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率。手術(shù)方式的選擇要依據(jù)受累關(guān)節(jié)、疾病類型、病變在關(guān)節(jié)內(nèi)的位置和術(shù)者經(jīng)驗等因素綜合考慮。對復(fù)發(fā)性、難治性的晚期DPVNS患者，開放手術(shù)應(yīng)成為術(shù)者的第一選擇，可降低潛在的復(fù)發(fā)風(fēng)險，并避免或推遲因關(guān)節(jié)嚴(yán)重破壞而采取的關(guān)節(jié)置換。

4.2 關(guān)節(jié)置換術(shù)

隨著手術(shù)技術(shù)和材料科學(xué)的發(fā)展，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)已廣泛應(yīng)用于治療各種終末期骨關(guān)節(jié)病。研究顯示，全滑膜切除術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)置換術(shù)治療PVNS，關(guān)節(jié)顯露更充分，病變滑膜切除更徹底，故術(shù)后復(fù)發(fā)率較單純滑膜切除術(shù)更低[18]。Houdek等[19]研究48例行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(TKA)的PVNS患者，平均隨訪14年，發(fā)現(xiàn)其10年無復(fù)發(fā)生存率為88%。Casp等[18]的研究表明，行TKA的膝關(guān)節(jié)PVNS患者術(shù)后感染和關(guān)節(jié)僵硬的發(fā)生率更高。然而，關(guān)節(jié)置換治療PVNS的遠(yuǎn)期效果需要更多的數(shù)據(jù)評估。雖然人工關(guān)節(jié)置換術(shù)可有效緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，但因PVNS患者相對年輕，對功能要求高，術(shù)者應(yīng)注意其后續(xù)二次手術(shù)風(fēng)險可能增加，并慎重選擇手術(shù)時機，盡量避免行二次翻修手術(shù)。

4.3 放射治療

由于PVNS具有侵襲性，當(dāng)病變向關(guān)節(jié)外擴張或侵蝕血管神經(jīng)束時，病變滑膜很難被徹底切除,而反復(fù)手術(shù)將加重骨和關(guān)節(jié)不可逆損傷。放射治療是最常用的輔助治療方式，包括關(guān)節(jié)外放射治療(EBRT)和放射性滑膜切除術(shù)(RSO)。Mollon等[12]的一項Meta分析研究顯示，接受圍術(shù)期放射治療的患者總復(fù)發(fā)率為12%，未使用和延遲接受放射治療的患者總復(fù)發(fā)率為36.9%。低級別證據(jù)表明，圍術(shù)期放射治療可降低開放手術(shù)組和關(guān)節(jié)鏡組復(fù)發(fā)率，但未降低開放手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡組的復(fù)發(fā)率。Iakovou等[20]研究5例接受RSO治療的PVNS患者，中位隨訪時間為47個月，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者無復(fù)發(fā)，且癥狀和功能均明顯改善。但也有研究表明，無論是否采用RSO，PVNS復(fù)發(fā)率無顯著差異，患者滿意度等各項評分也沒有明顯改善[21-22]。

放射治療的有效性及安全性與治療劑量、器官放射敏感性密切相關(guān)。劑量越大、器官放射敏感性越高，局部控制率越高，對周圍正常組織的損傷也越大。放射治療的早期不良反應(yīng)主要是皮膚反應(yīng)、感染等，晚期不良反應(yīng)則主要是關(guān)節(jié)慢性疼痛和關(guān)節(jié)纖維化導(dǎo)致的關(guān)節(jié)僵硬，還有誘導(dǎo)惡變的風(fēng)險。目前放射治療可單獨或作為輔助治療用于那些被證實或懷疑有殘留病灶的患者，有助于降低復(fù)發(fā)率。由于放射治療的潛在毒性反應(yīng)，Stephen等[23]不建議對PVNS患者術(shù)后予放射治療，尤其是兒童、育齡年輕患者、孕婦和可能進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的患者。其安全性需要進(jìn)一步評估，其最佳適應(yīng)證、治療劑量、毒性反應(yīng)的預(yù)測因素和預(yù)防方法均有待確定。

4.4 靶向治療

基于CSF-1在PVNS發(fā)病機制中的作用已經(jīng)明確，CSF-1R抑制劑(酪氨酸激酶抑制劑)可作為針對CSF-1/CSF-1R軸的靶向治療藥物用于臨床。主要的靶向治療藥物有尼洛替尼、伊馬替尼、艾馬妥珠單抗和培西達(dá)替尼等。

Cassier等[24]采用艾馬妥珠單抗治療晚期DPVNS患者，平均隨訪12個月，發(fā)現(xiàn)其總有效率為86%。Gelderblom等[25]對56例不能行手術(shù)治療的晚期PVNS患者予尼洛替尼治療，90%以上的患者病情得到控制。Verspoor等[26]的多中心回顧性研究采用伊馬替尼治療62例晚期或復(fù)發(fā)DPVNS患者，發(fā)現(xiàn)其總有效率為31%，術(shù)后1年和5年無進(jìn)展生存率分別為71%和48%。培西達(dá)替尼是一種選擇性更高的新型口服 CSF-1R抑制藥物。Giustini等[27]使用培西達(dá)替尼治療1例PVNS患者，4個月后其腫瘤體積縮小48%，癥狀和功能均得到明顯改善。近期，一項Ⅲ期臨床試驗采用培西達(dá)替尼治療61例晚期PVNS患者，25周后藥物治療組總有效率為39%，而安慰劑組無一例有效[28]。

基于最新的研究結(jié)果，培西達(dá)替尼作為唯一的靶向藥物已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療有嚴(yán)重功能障礙和手術(shù)禁忌證的PVNS患者。培西達(dá)替尼、伊馬替尼也分別被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的最新指南列為1類和2A類推薦藥物，用于PVNS患者的全身治療[29]。PVNS患者迫切需要一種能替代手術(shù)、減輕疼痛和減少復(fù)發(fā)的藥物[30]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果表明，對不能手術(shù)的晚期PVNS患者，CSF-1R抑制劑具有抗腫瘤活性和可接受的毒性。但是，仍需要更多的研究來解決以下問題：①這些藥物的適應(yīng)證、治療劑量和使用療程；②與其他治療方法的結(jié)合方式，是術(shù)前輔助治療以減少手術(shù)難度，還是術(shù)后輔助治療以減少或延遲復(fù)發(fā)或治療復(fù)發(fā)。

5 結(jié)語

大多數(shù)PVNS系由染色體易位導(dǎo)致滑膜異常增生引起，具有炎癥和腫瘤的雙重特性，可分為兩種類型，臨床表現(xiàn)無特異性，MRI是最有價值的影像學(xué)檢查方法。LPVNS首選關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，而DPVNS的手術(shù)方式要結(jié)合病變位置、嚴(yán)重程度和術(shù)者經(jīng)驗綜合考慮；關(guān)節(jié)置換術(shù)的遠(yuǎn)期療效有待觀察；放射治療雖能降低復(fù)發(fā)率，但安全性尚有爭議；針對CSF-1/CSF-1R軸的靶向藥物可提供新的治療選擇。多數(shù)患者通過單純手術(shù)即可控制，對需要綜合治療的患者，更多研究有待進(jìn)一步開展。