慢加急性肝衰竭全球疾病負(fù)擔(dān)及地域性差異研究進(jìn)展

張宸溪 耿嘉蔚 謝青

肝硬化是全世界致死率最高的疾病之一。肝硬化通常分為肝功能代償期和失代償期(AD)，當(dāng)肝硬化患者出現(xiàn)并發(fā)癥并反復(fù)發(fā)作時(shí)，標(biāo)志著肝功能進(jìn)入失代償階段，短期預(yù)后不佳。肝硬化患者的急性失代償發(fā)作被證明與肝外器官衰竭有關(guān)，明顯增加短期死亡率，該階段即為慢加急性肝衰竭(ACLF)[1]。

如何更加全面地定義ACLF，學(xué)界至今尚無定論，甚至提出多達(dá)13種相關(guān)理論來描述該綜合征[1]。ACLF的定義于2009年由亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)首次提出[2]，并于2014年和2019年再次更新[3-4]。最近西方專家開展了兩項(xiàng)前瞻性研究，試圖規(guī)范ACLF定義。一項(xiàng)為北美終末期肝病聯(lián)盟(NASCELD)所發(fā)起，起初只招募肝硬化患者和細(xì)菌感染患者，而后招募范圍擴(kuò)大至感染及非感染患者[5]。另一項(xiàng)由歐洲肝病研究協(xié)會(huì)慢性肝衰竭聯(lián)盟(EASL-CLIF)主導(dǎo)，招募一系列急性失代償?shù)母斡不颊遊6]，這是截至目前最大的前瞻性隊(duì)列研究，旨在建立規(guī)范的ACLF定義：一種肝硬化患者的急性失代償狀態(tài)伴隨肝外器官衰竭，并存在短期內(nèi)高死亡率，器官衰竭根據(jù)改良版序貫器官衰竭評(píng)分(CLIF-SOFA)評(píng)定[6]。

對(duì)于ACLF不同定義的爭議，主要源于導(dǎo)致ACLF的病因和基礎(chǔ)慢性肝病階段不同，以及衰竭的肝外器官類型和器官衰竭的界定存在差異。無論如何，ACLF在肝硬化住院患者中依然存在較高的患病率和短期內(nèi)高死亡率，國際上對(duì)識(shí)別ACLF缺乏統(tǒng)一判斷，預(yù)測其患病率和結(jié)局非常困難[1]。

本文基于EASL-CLIF定義，劃分5個(gè)區(qū)域：歐洲、東亞洲、南亞洲、北美洲和南美洲(非洲和澳洲沒有符合EASL-CLIF定義標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究)，對(duì)國際現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，系統(tǒng)性地綜述這一全球肝病挑戰(zhàn)，旨在闡明ACLF患病率和死亡率是否存在地理差異，以及不同基礎(chǔ)肝病病因、誘因以及危險(xiǎn)因素與疾病預(yù)后的關(guān)系。

一、全球發(fā)病率及死亡率分析

一項(xiàng)meta分析納入了全球30項(xiàng)研究，顯示在全球肝硬化患者中，ACLF總體患病率為35%(95% CI: 33%-38%)；其中南亞地區(qū)患病率達(dá)65%，居全球最高，東亞最低，為15%。在分級(jí)中，ACLF-1級(jí)占44%，最常見于美洲和歐洲；ACLF-2級(jí)占32%，東亞發(fā)生最多；ACLF-3級(jí)占21%，以南亞地區(qū)為主。

相較于有既往AD病史的ACLF患者，無既往AD史的ACLF患者表現(xiàn)出年齡更小、頻繁飲酒、器官衰竭發(fā)生率更高、WBC計(jì)數(shù)和CRP水平更高，28 d和90 d死亡率也更高[6-9]。全球ACLF患者28 d和90 d總體死亡率分別為45%和58%(95% CI: 41%～48%和55%～61%)，而非ACLF的肝硬化AD患者總體死亡率僅為14%。ACLF的死亡率存在地區(qū)差別，其中，ACLF南美地區(qū)28 d和90 d死亡率均為最高(63%和73%)，北美地區(qū)死亡率最低(28%和41%)[10]。死亡率隨衰竭器官數(shù)量的增加而上升，ACLF-1、ACLF-2、ACLF-3患者的28 d和90 d死亡率分別為19%和32%、38%和55%、72%和80%。南美地區(qū)三個(gè)等級(jí)的ACLF 28 d死亡率均為最高(53%，68%，93%)；東亞ACLF-1患者28 d和90 d死亡率均為最低(13%和23%)；而北美地區(qū)ACLF-2患者的28 d和90 d死亡率(28%和40%)和ACLF-3的28 d和90 d死亡率(59%和68%)均為全球最低[10]。有研究指出，即使MELD評(píng)分低，ACLF-3級(jí)患者依然面臨較高的死亡率[10-11]。肝硬化AD患者在入院后7 d內(nèi)(IQR: 4～18 d)有14%進(jìn)展為ACLF[12]。肝硬化患者出院后仍然存在較高的ACLF發(fā)生率(25%)，在隨訪1年、5年、10年的ACLF發(fā)生率分別為14%、29%和41%[13]。

二、危險(xiǎn)因素

諸多研究表明，SOFA、CLIF-SOFA、CLIF-C-OF、MELD以及Child-Pugh評(píng)分、腹水、WBC、CRP、INR等因素與ACLF高死亡率相關(guān)[14-15]。一項(xiàng)美國多中心研究顯示，高齡、白種人、肝癌、高M(jìn)ELD-Na評(píng)分以及缺乏肝移植中心與ACLF高死亡率有關(guān)。種族多樣性在ACLF中也有體現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)非裔美人比白種人更易患ACLF，但其28 d或90 d死亡率均低于白種人，可能與不同種族生物學(xué)差異有關(guān)，非裔美人可能存在更好的抗感染或抗炎的機(jī)體水平[16]。

一項(xiàng)對(duì)肝硬化AD患者住院過程中發(fā)生ACLF的研究顯示，對(duì)比AD，院內(nèi)ACLF人群表現(xiàn)出較嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病、劇烈的系統(tǒng)性炎癥和貧血。基線MELD評(píng)分、血紅蛋白水平和WBC計(jì)數(shù)可作為AD患者進(jìn)展為ACLF的獨(dú)立預(yù)測因子，且對(duì)存在0、1、2或3個(gè)危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)ACLF累計(jì)發(fā)病率為0、6%、21%、59%。另外，當(dāng)至少存在1個(gè)危險(xiǎn)因素時(shí)，院內(nèi)細(xì)菌感染會(huì)顯著增加院內(nèi)ACLF發(fā)生率(1、2或3個(gè)危險(xiǎn)因素：3%升至29%、16%升至50%、52%升至83%)，這些研究數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生識(shí)別住院患者發(fā)生ACLF的潛在危險(xiǎn)因素[12]。

三、基礎(chǔ)肝病病因和誘因

酒精是全球?qū)е翧CLF患者和非ACLF肝硬化患者最常見的基礎(chǔ)肝病病因(45%)，以歐洲最多(55%)；病毒性占29%，其中東亞比例最高(40%)[10]。

細(xì)菌感染是全球ACLF最常見的誘發(fā)因素(35%)，其次是消化道出血(22%)和酒精(19%)。在地域分布上，肝炎病毒作為ACLF發(fā)生的誘因最多的地區(qū)是亞洲(南亞12%，東亞10%)，酒精作為ACLF發(fā)生的因素常發(fā)生在東亞(30%)和北美(29%)，感染多見于南亞(47%)和歐洲(47%)，消化道出血常發(fā)生于南美(33%)。綜上，肝外誘發(fā)因素(感染或消化道出血)在全球范圍內(nèi)占主要地位(56%)，肝內(nèi)誘因(病毒或酒精)在東亞和南亞更常見[10,17]。

四、器官衰竭

器官衰竭呈現(xiàn)顯著的全球地域性差異。在東亞地區(qū)，以肝衰竭和凝血異常為主，與該地區(qū)的ACLF誘發(fā)因素分布不同相一致；而腎臟是全球其他地區(qū)發(fā)生ACLF器官衰竭最多的器官。呼吸衰竭的發(fā)生比例在全球均為最低[10，17]。值得注意的是，急性腎功能損傷(AKI)作為肝硬化患者常見的并發(fā)癥，可根據(jù)血清肌酐水平AKI分為3級(jí)，代表腎功能不同的損害情況。其中有研究提出，1級(jí)AKI可再劃分亞組(1A：肌酐<1.5 mg/dL, 1B：肌酐≥1.5 mg/dL)，1A級(jí)AKI 90 d存活率明顯高于1B級(jí)(82% vs 55%)。肝腎綜合征和急性腎小管壞死是1B級(jí)AKI最常見的誘因，而1A級(jí)以腎前性血容量不足的原因多見。1A級(jí)病情恢復(fù)的比例更高，1B級(jí)疾病進(jìn)展的概率更大，且1B級(jí)是AKI進(jìn)展和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。在該亞組中，進(jìn)展為ACLF的比例也有明顯差異(1A vs 1B: 22% vs 76%)，與1B級(jí)相比表現(xiàn)出更差的預(yù)后相一致，有望據(jù)此及早識(shí)別高危ACLF人群，提高患者存活率[18]。

由HBV再激活、酒精性肝炎等肝內(nèi)誘因引起的這類ACLF，其肝臟和凝血功能受損更為嚴(yán)重。ACLF患者比肝硬化AD患者呈現(xiàn)更顯著的血液低凝狀態(tài)，表現(xiàn)為初始纖維蛋白和血凝塊形成時(shí)間延長、血凝塊最大硬度和α角值降低，且低凝態(tài)的發(fā)生率也更高。這種低凝態(tài)與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)有關(guān)，可能是ACLF患者體內(nèi)的劇烈炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了凝血和纖溶系統(tǒng)物質(zhì)的耗竭。凝血功能受損還與28 d和90 d高死亡率有關(guān)，但與輸血指征和出血無關(guān)。另外基線期的初始纖維蛋白延長時(shí)間也是28 d死亡率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測因素[19]。

五、預(yù)測因子

總體來講，CLIF-SOFA在預(yù)測ACLF患者死亡率上表現(xiàn)最好，CLIF-C-OF和CLIF-C-ACLF的預(yù)測效能優(yōu)于MELD、iMELD、MELD-Na和Child-Pugh[20-24]。對(duì)肝內(nèi)誘因?qū)е碌腁CLF，iMELD評(píng)分預(yù)測28 d死亡率效能更好，而CLIF-C-ACLF評(píng)分預(yù)測肝外誘因?qū)е碌乃劳雎时憩F(xiàn)更佳[17]。

作為一種新型預(yù)測因子，人β防御素-1(hBD-1)是人消化道表面的一種抗菌肽，在發(fā)生細(xì)菌移位時(shí)表達(dá)增強(qiáng)。而細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物移位是ACLF發(fā)病機(jī)制之一，提示hBD-1作為炎癥或組織損傷生物標(biāo)志物的潛在地位。與不伴急性事件的失代償期肝硬化(DC)和AD患者相比，ACLF患者表現(xiàn)出較高的血清hBD-1、CRP和PCT水平，且hBD-1預(yù)測ACLF患者60 d死亡率的效能較好(ROC=0.834)，是ACLF組死亡的獨(dú)立預(yù)測因素(HR=1.020)[25]。

鑒于慢性肝病的危險(xiǎn)因素日益增加(如肥胖、阿片類藥物和酒精濫用)，不難推測未來ACLF的患病率將上升。ACLF患者的病情并不平穩(wěn)，一部分患者可能需要更快評(píng)估肝移植是否可行，以免貽誤最佳治療時(shí)機(jī)；而一部分患者可能病情過重，來不及行肝移植，只能姑息治療[25]。因此政策制定者應(yīng)認(rèn)識(shí)到ACLF確實(shí)已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)病房中的常見肝病，臨床決策者亦應(yīng)及早識(shí)別ACLF，建立類似膿毒癥護(hù)理的專業(yè)診療體系，以提高ACLF患者預(yù)后。同時(shí)應(yīng)當(dāng)基于各地區(qū)差異性的ACLF誘發(fā)因素，及時(shí)更新預(yù)防及診療指南，如在亞洲予以及時(shí)有效的抗病毒治療，而其他地區(qū)執(zhí)行預(yù)防感染措施或及早識(shí)別細(xì)菌感染[27]。

綜上所述，ACLF以其全球范圍內(nèi)一致的短期內(nèi)高死亡率為特征，是全球失代償期肝硬化住院患者不可忽視的疾患。各國肝病學(xué)會(huì)應(yīng)制定ACLF診療指南以識(shí)別和應(yīng)對(duì)這一重大挑戰(zhàn)，早期識(shí)別，主動(dòng)干預(yù)。