宮雯雯，韓亞亮，湯智慧，郭清華

1 解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心 藥劑科，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京 100853

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是一種因血糖持續(xù)增高導(dǎo)致患者內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、胃腸激素分泌異常的疾病，其主要臨床特征為胃排空延遲，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹，但不伴有胃機械性梗阻[1]。國外研究顯示，40%的1型糖尿病患者和30%的2型糖尿病患者罹受著胃輕癱的病痛折磨[2]。迄今為止，對于DGP 的具體發(fā)病機制尚未完全明確，可能的機制包括胃腸道神經(jīng)病變、胃腸道激素紊亂、高血糖損害、胃腸道Cajal 間質(zhì)細(xì)胞的改變等[3-4]。DGP的有效治療一直是臨床的難點，本文將其治療研究進展總結(jié)如下。

1 DGP 相關(guān)危險因素的管理

引發(fā)DGP 的危險因素包括遺傳因素、生理因素、病理因素、生活因素等。通過科學(xué)有效地管理危險因素，如飲食控制、合理運動、藥物治療、血糖監(jiān)測等，可以減少DGP 的發(fā)生和進展。藥物治療是DGP 的主要治療手段，治療包括飲食治療、血糖控制和對癥治療。

1.1 飲食治療 DGP 患者應(yīng)盡量減少高脂和高膳食纖維食物的攝入，這兩種食物均會使胃排空延遲的情況加劇。進餐時，應(yīng)做到細(xì)嚼慢咽，以減少胃腸道負(fù)擔(dān)。為減少糖尿病患者的血糖波動，建議患者在保證1 d 總能量攝入不變的前提下，可以調(diào)整進餐次數(shù)，改成少食多餐。進餐后，建議DGP 患者飯后散步或適當(dāng)活動，有助于刺激腹部肌肉，進而促進胃的排空。

1.2 血糖控制 血糖的良好管理是DGP 管理的根本。急性高血糖與胃排空延遲密切相關(guān)[5]。有研究認(rèn)為，血糖的波動可以使胃輕癱的程度加重[6]，持續(xù)的高血糖狀態(tài)更會造成胃動力障礙的發(fā)生[7]。反之，胰島素引起的低血糖可加速胃排空[8]。因此，積極嚴(yán)格地控制血糖并保持其穩(wěn)定是預(yù)防、治療與緩解DGP 最重要的措施。

2 對癥治療

在改善患者飲食方式和控制血糖的基礎(chǔ)上，對于嚴(yán)重DGP 的治療還應(yīng)從改善胃腸動力、促進胃排空等方面進行。

2.1 多巴胺受體拮抗劑 多潘立酮作為一種外周性多巴胺2(D2) 受體阻滯劑，可以直接阻斷DGP 患者胃腸壁中的D2受體，進而增加上消化道的蠕動，促進胃排空，從而緩解餐后飽脹不適、惡心、嘔吐等癥狀[9]。郭蕾等[10]試驗發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺聯(lián)合多潘立酮治療DGP，治療效果、癥狀積分及胃排空時間均得到顯著改善。近年來多潘立酮導(dǎo)致嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)時有報道，也有學(xué)者進行了臨床病例對照研究[11-12]。多潘立酮可以延長Q-T間期，因此在使用前應(yīng)先查心電圖，以明確患者的Q-T 間期的基線水平，判斷能否服用此類藥物。如果服用，應(yīng)在使用過程中定期復(fù)查心電圖。

甲氧氯普胺為D2受體拮抗劑，不僅能對5-羥色胺4(5-HT4) 受體起到激動作用，還對5-HT3受體有輕度的抑制作用。此外，該藥物還具有強大的中樞性鎮(zhèn)吐作用。臨床研究表明，使用甲氧氯普胺治療的DGP 患者胃排空時間較安慰劑組顯著縮短[13]。甲氧氯普胺是唯一被FDA 批準(zhǔn)的促胃動力藥，但該藥物易透過血-腦脊液屏障，可阻斷多巴胺受體，使乙酰膽堿的興奮性相對增強，出現(xiàn)錐體外系癥狀。因此，兒童及老年人應(yīng)盡量避免使用甲氧氯普胺，必須使用時須密切監(jiān)測錐體外系反應(yīng)，將神經(jīng)系統(tǒng)和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險降到最低，且在使用過程中僅作為短期使用的藥物，注意其用藥劑量[14]。

伊托必利是具有阻斷D2受體活性和抑制乙酰膽堿酯酶活性雙重作用的第三代促胃腸動力藥，通過拮抗D2受體，增加乙酰膽堿的釋放，同時還能夠抑制膽堿酯酶的活性，進而抑制乙酰膽堿的水解，促進釋放的乙酰膽堿聚集，最終提升胃內(nèi)乙酰膽堿的數(shù)量，調(diào)節(jié)患者胃腸道的協(xié)調(diào)性，有效地促進胃排空。謝志練和曹秀仿[15]發(fā)現(xiàn)，伊托必利能夠改善DGP 患者的胃排空功能。張熠等[16]試驗發(fā)現(xiàn)，甲鈷胺聯(lián)合伊托必利治療DGP 可有效改善患者胃動力不足及相應(yīng)臨床癥狀。羅璇和韋少恒[17]試驗發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸聯(lián)合伊托必利治療DGP 可以穩(wěn)定患者的胃腸功能，增加治療有效率，降低胃動素及胃泌素水平。

2.2 5-HT4受體激動劑莫沙必利是高選擇性5-HT4受體激動劑，通過激動腸間神經(jīng)叢的5-HT4受體促進神經(jīng)末梢乙酰膽堿的釋放，從而促進胃排空[18]。其對多巴胺受體的親和力差，所以心血管系統(tǒng)和錐體外系方面的不良反應(yīng)較少[19]。韓潔等[20]試驗證明，莫沙必利有助于調(diào)節(jié)胃腸激素的分泌，改善糖脂代謝和胃腸道消化功能。α-硫辛酸與莫沙必利聯(lián)合用藥可以更好地改善糖尿病患者的胃動素、胃排空效果，進而改善患者的胃輕癱癥狀[21]。

2.3 胃動素受體激動劑 胃動素(motilin，MTL)是一種活性多肽，主要分布于十二指腸、近端空腸、胃竇部等，MTL-R 是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，分布于消化道中的平滑肌細(xì)胞。紅霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，因其分子結(jié)構(gòu)與胃動素類似，可以激動胃腸平滑肌中的胃動素受體，促進液體及固體食物在胃內(nèi)的排空，從而緩解患者的消化不良癥狀。紅霉素口服效果較靜脈注射治療效果差，特別當(dāng)患者長期服用紅霉素時，大劑量口服并不增加療效，相反會引起不良反應(yīng)[22]。并且還會因其不良反應(yīng)(如胃腸道毒性、耐藥性、Q-T 間期延長等) 影響長期用藥的治療效果[23]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，靜脈給予紅霉素治療的DGP 患者臨床癥狀有明顯改善[24]?？死顾睾桶⑵婷顾匾部梢愿纳艱GP 患者的癥狀，但相關(guān)臨床試驗結(jié)果很少。

2.4 生長激素受體激動劑 Ghrelin 是一種胃源性?；模脖环Q作“生長激素釋放肽”，是目前唯一可以刺激食欲、調(diào)節(jié)能量代謝的循環(huán)激素[25]。Ghrelin 與其 特異性受體(growth hormone secretagogue receptor，GHS-R)結(jié)合后可產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。GHS-R 激動劑Relamorelin 可減輕胃輕癱患者惡心、嘔吐癥狀[26]，但GHS-R 激動劑 TZP-102 并不能完全改善糖尿病胃癱患者的惡心、嘔吐癥狀[27]。有文獻(xiàn)認(rèn)為，這可能與惡心、嘔吐是患者的主觀感受有關(guān)[28]。新型的Ghrelin 類藥物激動劑TZP-101 可加快20% DGP 患者胃固體排空速率，并且能夠減輕上消化道癥狀[29]，患者耐受性好，不良反應(yīng)小，但DGP 患者應(yīng)用GHS-R 激動劑TZP-102 治療12 周后并不能改善癥狀或促進胃排空[27]，有文獻(xiàn)認(rèn)為這與GHS-R 激動劑作用于不同的受體類型有關(guān)[28]。

2.5 聯(lián)合用藥 多潘立酮和莫沙必利兩藥聯(lián)用，不僅能減少DGP 患者胃泌素和胃動素的分泌，還能促進DGP 患者的胃腸道運動[30-31]。屈慧芹和屈聰玲[32]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病胃輕癱患者經(jīng)莫沙必利和多潘立酮聯(lián)合用藥治療后，其血糖控制率、血清胃動素水平、生長抑素水平均明顯高于多潘立酮單藥治療。甲氧氯普胺聯(lián)合伊托必利治療DGP 時，不僅可以鎮(zhèn)吐，還可以促進患者胃排空[33]。紅霉素與莫沙必利聯(lián)合治療DGP 時，兩者具有協(xié)同作用，可更顯著地減輕患者的臨床癥狀[34]。

3 中醫(yī)藥治療

3.1 中藥 DGP 的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床辨證對“痞滿”常見的相對單一證候進行統(tǒng)計[35]，確定常見證候為肝胃不和證、脾胃濕熱證、痰濕內(nèi)阻證、飲食積滯證、脾胃虛弱證、胃陰不足證等，治療方法分為疏肝解郁，和胃降逆；清熱化濕，理氣和中；消食導(dǎo)滯，和胃降逆；健脾益氣，溫中和胃等治法。Meta 分析顯示，半夏瀉心湯單方，治療DGP 時在總有效率、胃排空率、胃腸激素的分泌、血糖改善方面甚佳，與西藥莫沙必利、西沙比利、多潘立酮等相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[36]。王曉蘊等[37]研究顯示，君子消痞湯聯(lián)合低頻脈沖治療DGP，總有效率高達(dá)90.20%，優(yōu)于甲鈷胺聯(lián)合莫沙必利的對照組。君子消痞湯明顯降低了血漿中胃動素和胃泌素的水平，增加胃囊收縮素。文獻(xiàn)中報道中醫(yī)專家根據(jù)辨證思想與自身臨床經(jīng)驗采用自擬方藥進行DGP 的治療，取得良好效果，但由于樣本量小，方藥較多，致使中醫(yī)證據(jù)級別不高，還應(yīng)開展大樣本臨床研究，并對治療效果進行進一步總結(jié)歸納[38-39]。

3.2 中醫(yī)外治 目前關(guān)于DGP 的治療不僅一些中藥有較好的療效，而且中醫(yī)外治也帶來了一定希望。中醫(yī)治療DGP 有許多其他方法，如針灸、電針、針?biāo)幉⒂?、推拿療法等。針灸單獨治療或?lián)合中西藥治療，可以更好地改善胃輕癱癥狀。如電針刺激足三里、三陰交穴聯(lián)合莫沙必利治療DGP，患者的胃排空增強，胃動素和胃泌素表達(dá)下調(diào)[40]。除了電針和西藥聯(lián)合治療，關(guān)于針灸治療2型糖尿病性胃輕癱的Meta 分析中也提到，針灸結(jié)合中藥或聯(lián)合使用與對照組相同的西藥治療DGP 的效果優(yōu)于單用西藥[41]。在臨床治療中多使用足三里、梁門穴、三陰交穴等穴位治療DGP，取得良好療效[42]。對于部分不能耐受中草藥口味和對針刺存在恐懼的患者，還可以采用隔藥灸的治療方法。李艷和張磊[43]研究發(fā)現(xiàn)，隔藥灸三門穴可明顯地善脾胃氣虛型DGP 患者的臨床癥狀及胃排空率。

4 其他治療

4.1 內(nèi)窺鏡和手術(shù)治療 有報道內(nèi)鏡下幽門注射肉毒桿菌素治療DGP 有一定效果[44]，但未被臨床確定療效和推廣，還需進一步研究。內(nèi)窺鏡行胃造口術(shù)和經(jīng)皮內(nèi)鏡空腸造瘺術(shù)，適用于經(jīng)上述治療無效的頑固性胃輕癱患者，但臨床上未進行推廣，尚無足夠的證據(jù)支持此種治療方法[45]。手術(shù)治療也是DGP 的一種治療方案，主要有幽門成形術(shù)、胃切除術(shù)等?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者(90%)的胃排空均得到改善，并且60%的患者恢復(fù)正常[46]。但食欲缺乏、胃部飽脹和餐后過飽等癥狀未得到改善。胃切除術(shù)可以改善DGP 患者的癥狀、體質(zhì)量及住院率，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生應(yīng)引起重視。

4.2 心理治療 DGP 患者多伴有抑郁、焦慮、神經(jīng)質(zhì)等精神心理癥狀。因此，對于伴有嚴(yán)重抑郁癥的DGP 患者，在給予心理干預(yù)治療的基礎(chǔ)上，可以加用抗抑郁藥物治療，以提高患者對治療的自信心，從而改善胃輕癱的癥狀。

很多國家都把選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(如氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林與西酞普蘭) 作為抗抑郁癥狀的首選藥物。已有研究證實，氟西汀、帕羅西汀在改善DGP 患者抑郁狀態(tài)的同時，還可以輔助改善患者的血糖[47-48]。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀)兼有抗焦慮作用。有研究表明，文拉法辛聯(lián)合心理干預(yù)降低糖尿病患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖與糖化血紅蛋白效果均優(yōu)于單純心理干預(yù)[49]。度洛西汀不僅可降低糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的神經(jīng)傳導(dǎo)通路興奮性，改善感覺障礙及疼痛等癥狀，加速神經(jīng)傳導(dǎo)速度[50-52]，且降低空腹血糖和餐后血糖效果優(yōu)于帕羅西汀[53]。

5 結(jié)語

對于DGP 的治療，飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整是起始，控制血糖是關(guān)鍵，促胃動力藥是首選。飲食調(diào)整主要依賴于患者的自我管理，只能改善DGP 患者的部分癥狀。血糖控制可有效延緩DGP 的進一步發(fā)展。對于已有DGP 癥狀的患者，促胃腸動力藥可有效減輕癥狀，顯著提升患者生活質(zhì)量。另外，新的治療技術(shù)與新的藥物正處于積極探索研發(fā)中，這給DGP 的治療帶來新的希望。