胃動(dòng)素對(duì)消化間期胃動(dòng)脈血流影響的在體機(jī)制研究

金 穎,李 彤,劉 彤,金文香,金春香

（1.吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院,吉林長(zhǎng)春 130021;2.吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院;3.長(zhǎng)春市朝陽(yáng)區(qū)醫(yī)院;4.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院）

胃動(dòng)素（Motilin）是啟動(dòng)消化間期周期性胃腸移行性復(fù)合肌電運(yùn)動(dòng)（MigratingMotorComplex,MMC）的重要胃腸激素[1]。血中內(nèi)生胃動(dòng)素濃度在消化間期的波動(dòng)特點(diǎn)與胃腸MMC緊密相關(guān),顯示了靜止期（phaseⅠ期）的低谷和收縮期（phaseⅢ）附近的高峰[2,3]。胃腸MMC所具有的時(shí)相性和移行性特征,是人和哺乳動(dòng)物與生俱來(lái)的基本運(yùn)動(dòng)形式[4],在整體生命活動(dòng)中具有非常重要的生理意義,被稱為機(jī)械性胃腸“清道夫”,而且MMCⅢ相可發(fā)出“饑餓”信號(hào),進(jìn)而產(chǎn)生有意識(shí)的攝食欲望[4]。同時(shí),胃動(dòng)素還是啟動(dòng)消化間期周期性膽囊收縮[5]和胰腺內(nèi)[6]·外分泌[7,8]增加的主要激素之一,而且是與胃腸MMCⅢ相同步出現(xiàn),促進(jìn)化學(xué)性消化,因而也叫化學(xué)性“清掃”,為下一次進(jìn)餐做準(zhǔn)備。這些結(jié)果提示胃動(dòng)素是聯(lián)系機(jī)械性和化學(xué)性消化的關(guān)鍵。我們課題組經(jīng)在體研究,在國(guó)內(nèi)首次報(bào)道了在支配胃腸的動(dòng)脈系中,只有胃動(dòng)脈發(fā)生消化間期周期性舒張并與胃腸MMCⅢ相同步出現(xiàn)胃血流的增加[9],而胃動(dòng)素對(duì)消化間期胃動(dòng)脈血流影響的在體機(jī)制目前在國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

1 材料與方法

1.1 材料

胃動(dòng)素（Motilin）和VIP（vasoactive intestinal polypepdde,血管活性腸肽）從肽研究所（Minoh,Japan）購(gòu)買(mǎi);thya-milal購(gòu)自 Kyorin（Tokyo,Japan）;halothane（氟烷）購(gòu)自Takeda Chemical Industries（Osaka,Japan）;atropine（阿托品） hexamethonium（六羥季銨） propranolol（心得安）和 phenoxybenzamine（酚芐明）均購(gòu)自Sigma公司;granisetron（5HT3受體拮抗劑）購(gòu)自Roche（Tokyo,Japan）.GM-109（phe-cyclo[Lys-Tyr（3-tBu）-Ala-].trifluoroacetate）由Chugai Pharmaceutical（Tokyo,Japan）捐贈(zèng)。

1.2 動(dòng)物準(zhǔn)備

在本研究中我們使用了健康成年狗5條,體重12.5-18.5 kg,雌雄均有,由名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部動(dòng)物管理中心提供。禁食18 h以后,對(duì)狗進(jìn)行全身麻醉,然后進(jìn)行腹部正中切開(kāi)。超聲波傳輸時(shí)間血流儀的血流探頭（ultrasound transit-time blood flow meters;Transonic systems,Ithaca,NY）安裝固定在胃左動(dòng)脈（LGA）周邊[10-13],與探頭相連的導(dǎo)線分別穿過(guò)腹腔,并通過(guò)人為制作的共用皮下隧道,最終固定在左側(cè)胸廓上。不銹鋼套管和托馬斯型十二指腸瘺管分別置入胃的體部和正對(duì)十二指腸乳頭的對(duì)側(cè)十二指腸腸壁上,另一端分別固定在左右側(cè)腹壁上[14]。最后縫合腹壁,關(guān)閉腹腔。遠(yuǎn)距離血壓感應(yīng)器測(cè)定系統(tǒng)（Data Science,St.Paul,MN）的導(dǎo)管被固定在股動(dòng)脈里面。在手術(shù)期間始終以2 m l/min速度靜脈滴注生理鹽水。術(shù)后三天給予輸液和青霉素預(yù)防感染。一個(gè)月后痊愈,這一期間,狗可以自由地在籠里活動(dòng),并允許自由地?cái)z入食物和水,除了實(shí)驗(yàn)以外。

1.3 血流測(cè)定的穩(wěn)定性

在手術(shù)之前校準(zhǔn)血流探頭。每次實(shí)驗(yàn)之前,為了探頭的穩(wěn)定性、信號(hào)強(qiáng)度和電容,檢測(cè)了靜止期的脈沖和平均血流。LGA血流測(cè)定的可靠性在每條狗達(dá)12個(gè)月以上[10-13],未見(jiàn)有意義的差別。

1.4 實(shí)驗(yàn)

禁食一夜（18小時(shí)）以后,狗在意識(shí)清醒的狀態(tài)下,站立于pavlov's臺(tái)上。首先打開(kāi)胃和十二指腸的瘺管,把導(dǎo)管型應(yīng)力傳感器（Millar,Houston,TX）分別固定在胃體和十二指腸瘺管內(nèi),并把其導(dǎo)線與polygraph系統(tǒng)相連,以便測(cè)定胃和十二指腸的機(jī)械性收縮運(yùn)動(dòng)。其次,把連接在血流探頭另一端的插頭與血流儀相連。通過(guò)polygraph系統(tǒng)（NEC-SanEi,Tokyo,Japan）測(cè)定LGA血流、胃和十二指腸的機(jī)械性收縮運(yùn)動(dòng)、血壓和心率,而且記錄在磁性的數(shù)據(jù)記錄儀（pen recorder;NEC-SanEi,Tokyo,Japan）。最終全部數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)掌握系統(tǒng)（Maclab system,Analog Digital Instruments,Castle Hill,Australia）。為了補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)中液體的流失,以1m l/m in靜脈內(nèi)持續(xù)性滴注生理鹽水。

給每一條狗靜脈內(nèi)持續(xù)性滴注生理鹽水至少達(dá)6小時(shí)。十二指腸的收縮期（phaseⅢ期）結(jié)束后30分鐘,靜脈內(nèi)持續(xù)性滴注胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）達(dá)30分鐘。十二指腸的收縮期（phaseⅢ期）結(jié)束后10分鐘,GM-109（10mmol/kg/h）、granisetron（40μg/kg/h）、atropine（50 μg/kg followed by 25 μg/kg/h）、hexamethonium（2 mg/kg followed by 5mg/kg/h）、phenoxybenzamine（1mg/kg）和propranolol（1mg/kg）分別靜脈內(nèi)持續(xù)性滴注的前提下,反復(fù)靜點(diǎn)胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在另一個(gè)研究系列里,在有或無(wú)atropine（50μg/kg followed by 25 μg/kg/h）的情況下,把胃動(dòng)素或VIP（5、10、20、40和80 pmol/kg）溶解在1 ml生理鹽水里,并在1分鐘內(nèi)完成靜脈推注。實(shí)驗(yàn)的全部系列被實(shí)施在5條狗上。每一條狗一周實(shí)驗(yàn)1-2次,而且,一天只進(jìn)行一個(gè)系列實(shí)驗(yàn)。

1.5 分析

顯示的全部數(shù)據(jù)是15 s瞬間數(shù)據(jù)的平均值,來(lái)源于血流,心率,平均血壓及血管阻力,由計(jì)算機(jī)收集并儲(chǔ)存,用于數(shù)據(jù)分析。血管阻力（mmHg/m l per minute）通過(guò)系統(tǒng)平均血壓（mmHg）除以血流（m l/min）而獲得。計(jì)算出的血管阻力是注射后阻力與注射前阻力之比。通過(guò)總和30分鐘期間高于注射前水平的血流和胃腸腔內(nèi)的阻力,分別計(jì)算血流增加的積分（m l/min·30minutes）和動(dòng)力指數(shù)（motility index,反應(yīng)收縮頻率和振幅總和,mmHg·30 minutes）。升高的LGA血流恢復(fù)到靜止水平的時(shí)間確認(rèn)為靜止期的開(kāi)始,把phaseⅡ收縮開(kāi)始或血流升高開(kāi)始的時(shí)間定為靜止期結(jié)束。

1.6 統(tǒng)計(jì)

所有的數(shù)據(jù)被表示為Means±SEM。通過(guò)方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析,針對(duì)于配對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn),而且針對(duì)于多重比較進(jìn)行分散分析（Dunnett procedure）,P＜0.05為有意義的水平。

2 結(jié)果

2.1 胃動(dòng)素對(duì)胃動(dòng)脈血流的影響

胃動(dòng)素誘導(dǎo)了LGA血流的增加,其類似于自發(fā)地發(fā)生的周期性LGA血流增加,并與胃·腸機(jī)械性收縮同步出現(xiàn)（圖1）。

2.2 胃動(dòng)素受體拮抗劑GM-109對(duì)胃動(dòng)素作用的影響

GM-109（10mmol/kg/h）的靜脈內(nèi)持續(xù)性注入,完全抑制了胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）誘導(dǎo)的LGA血流增加和胃·十二指腸的機(jī)械性運(yùn)動(dòng)（圖2）。GM-109靜脈內(nèi)持續(xù)性注入達(dá)120min,完全抑制了自發(fā)性發(fā)生的周期性胃·十二指腸的運(yùn)動(dòng)和LGA血流的增加,而且當(dāng)停止注入GM-109以后,立即出現(xiàn)了自發(fā)性發(fā)生的胃·十二指腸運(yùn)動(dòng)和LGA血流增加（圖3）。

圖1 胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）靜脈內(nèi)投入對(duì)胃·腸運(yùn)動(dòng)和LGA血流的影響

圖2 GM-109的前投入對(duì)胃動(dòng)素作用的影響

圖3 GM-109（10mmol/kg/h）靜脈內(nèi)投入對(duì)自發(fā)性發(fā)生的胃·十二指腸運(yùn)動(dòng)和LGA血流的影響

2.3 Granisetron對(duì)胃動(dòng)素作用的影響

Granisetron（40μg/kg/h）完全抑制了胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）誘導(dǎo)的胃運(yùn)動(dòng),然而,這個(gè) 5-HT3受體抑制劑沒(méi)有抑制LGA血流的持續(xù)性升高和十二指腸的運(yùn)動(dòng)（圖4）。

2.4 Atropine對(duì)胃動(dòng)素作用的影響

Atropine（25μg/kg/h）前投入的情況下,完全抑制了胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）誘導(dǎo)的胃和十二指腸的收縮,然而未能抑制LGA血流的增加（圖5）。

圖4 Granisetron對(duì)胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃·十二指腸運(yùn)動(dòng)和LGA血流的影響

圖5 atropine靜脈內(nèi)前投入對(duì)胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃收縮運(yùn)動(dòng)和LGA血流的影響

2.5 Hexamethonium對(duì)胃動(dòng)素作用的影響

Hexamethonium（5mg/kg/h）,有意義的（P＜0.05）抑制了胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）誘導(dǎo)的胃·十二指腸的運(yùn)動(dòng),但無(wú)法抑制LGA血流的應(yīng)答（圖6）。

2.6 腎上腺素能阻滯劑對(duì)胃動(dòng)素作用的影響

Phenoxybenzamine（1 mg/kg）和Propranolol（1mg/kg）均沒(méi)有影響胃動(dòng)素（100 pmol/kg/h）誘導(dǎo)的胃·十二指腸運(yùn)動(dòng)和LGA血流增加（圖7）。

2.7 胃動(dòng)素的不同劑量與LGA血流應(yīng)答

針對(duì)于胃動(dòng)素（5、10、20、40和80 pmol/kg）不同劑量的靜脈內(nèi)注射,無(wú)論LGA血流應(yīng)答持續(xù)時(shí)間還是增加量都是相似的,均無(wú)劑量相關(guān)性（圖8A）。在atropine前投入的情況下,胃動(dòng)素的靜注誘導(dǎo)了較小的但劑量相關(guān)的LGA血流的增加（圖8B）。用atropine處理以后,LGA血流對(duì)胃動(dòng)素的應(yīng)答仍然存在,但被GM-109完全抑制了,然而,VIP未受兩種抑制劑的影響（圖8C）。

圖6 hexamethonium靜脈內(nèi)前投入對(duì)胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃收縮運(yùn)動(dòng)和LGA血流的影響

圖7 GM-109（10 mmol/kg/h）,granisetron（GR;40μg/kg/h）,atropine（AT;25μg/kg/h）和 hexamethonium（C6;5 mg/kg/h）,Phenoxybenzamine（PHE;1 mg/kg）和 Propranolol（PRO;1 mg/kg）對(duì) motilin（M;100 pmol/kg/h）誘導(dǎo)的胃·十二指腸收縮和LGA血流（積分）的影響。平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤（n=5條狗）*代表有意義的差異（P＜0.05）與單獨(dú)使用motilin組比較

3 討論

圖8 Motilin（5,10,20,40和80 pmol/kg）靜注對(duì)LGA血流的影響無(wú)（A）或有（B）atropine（25 ug/kg/h）的情況。（C）前投入 atropine（25 ug/kg/h）和GM-109（10 mmol/kg/h）情況下LGA血流對(duì)motilin（M）或VIP 80 pmol/kg的應(yīng)答

我們?cè)?jīng)在國(guó)內(nèi)首次報(bào)道了在意識(shí)清醒狗消化間期支配胃腸的動(dòng)脈系中,只有胃動(dòng)脈發(fā)生周期性舒張并與胃腸MMCⅢ相同步出現(xiàn)胃血流的增加,外源性胃動(dòng)素（生理劑量）,對(duì)腸系膜上動(dòng)脈（SMA）、血壓和心率均沒(méi)有影響,胃動(dòng)素只選擇性的舒張LGA增加胃動(dòng)脈血流,且同步誘導(dǎo)MMCⅢ相類似的胃腸機(jī)械性收縮[9]。這些研究結(jié)果提示,消化間期隨著胃腸MMCⅢ相周期性的出現(xiàn),只有胃對(duì)胃動(dòng)脈血流的生理性需求同步呈現(xiàn)周期性的明顯增加。

本研究就胃動(dòng)素選擇性舒張消化間期胃動(dòng)脈增加胃動(dòng)脈血流的在體機(jī)制進(jìn)行了研究。其結(jié)果表明,胃動(dòng)素對(duì)在體意識(shí)清醒狗消化間期胃平滑肌的調(diào)節(jié)機(jī)制與同步舒張胃動(dòng)脈的作用機(jī)制是不同的,前者與膽堿能和非膽堿能神經(jīng)關(guān)系密切,而后者以依賴于胃動(dòng)脈壁上胃動(dòng)素受體為主,膽堿能神經(jīng)的參與為輔。

在這個(gè)研究系列里,靜脈內(nèi)分別注射胃動(dòng)素5-80 pmol/kg,LGA血流應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間和增加量是相似的,未見(jiàn)劑量相關(guān)性（圖8A）。Atropine的前投入,使LGA血流對(duì)胃動(dòng)素的應(yīng)答呈現(xiàn)劑量相關(guān)性,但明顯的小于單純胃動(dòng)素投入組（圖B）。如此,胃動(dòng)素誘導(dǎo)胃動(dòng)脈舒張的機(jī)制,既有膽堿能神經(jīng)的參與,也有對(duì)胃動(dòng)脈壁的直接作用。胃動(dòng)素作用的位置似乎在神經(jīng)節(jié)后,因?yàn)榕catropine相比,hexamethonium未能完全抑制胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃收縮,而且,切除雙側(cè)迷走神經(jīng)以后,Heidenhain囊仍然可以對(duì)胃動(dòng)素產(chǎn)生應(yīng)答[15]。實(shí)驗(yàn)證明,胃動(dòng)素刺激離體兔十二指腸的腸神經(jīng)元釋放乙酰膽堿[16]。因此,胃動(dòng)素很可能對(duì)胃壁內(nèi)和腸壁內(nèi)的固有膽堿能神經(jīng)起作用,釋放的乙酰膽堿可以促進(jìn)內(nèi)皮釋放一氧化氮（NO）,并誘導(dǎo)胃動(dòng)脈的舒張[17,18]。值得注意的是,胃動(dòng)素是高度選擇性而且有效力的胃血管舒張劑。我們的研究顯示[9],胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃血管舒張作用大于V IP。在5-80 pmol/kg劑量范圍內(nèi) 胃動(dòng)素沒(méi)有影響血壓,心率和SMA,然而VIP誘導(dǎo)了劑量相關(guān)的降低血壓 心動(dòng)過(guò)速和SMA血流的增加。當(dāng)通過(guò)atropine消除了膽堿能神經(jīng)途徑參與的胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃血管舒張部分后,兩種肽的劑量相關(guān)應(yīng)答曲線幾乎是完全相同的。因此,胃動(dòng)素本身就像VIP一樣是有效力的胃血管舒張劑,而且,此系列研究的最低劑量接近于胃動(dòng)素的生理劑量。

對(duì)狗[19]和人[20]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示,5HT3受體調(diào)節(jié)胃動(dòng)素-或紅霉素誘導(dǎo)的胃收縮。周呂課題組曾發(fā)現(xiàn),清醒狗胃腸MMC不同時(shí)相血漿胃動(dòng)素和5-羥色胺（5-HT）濃度呈現(xiàn)周期性變化,5-HT峰值在胃動(dòng)素峰值之前出現(xiàn),表明5-HT激發(fā)了胃動(dòng)素釋放,進(jìn)而啟動(dòng)MMCⅢ相[21],而且,胃腸MMC周期性調(diào)節(jié)是通過(guò)胃動(dòng)素與5-HT間正反饋的相互作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[22]。然而,這個(gè)途徑似乎在胃血管的調(diào)節(jié)機(jī)制中不重要,因?yàn)?5HT3受體拮抗劑granisetron,未能抑制胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃動(dòng)脈舒張（圖4,圖7）。交感神經(jīng)系統(tǒng)在系統(tǒng)阻力血管的調(diào)節(jié)中起重要作用。在此研究里無(wú)論是α-還是β-腎上腺素能阻滯劑均沒(méi)有影響胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃收縮和胃動(dòng)脈舒張（圖7）。因此,腎上腺素能神經(jīng)途徑在胃動(dòng)素調(diào)控胃動(dòng)脈舒張過(guò)程中不發(fā)揮作用。胃動(dòng)素誘導(dǎo)的胃動(dòng)脈舒張經(jīng) atropine的前投入仍然存在,而被GM-109完全抑制（圖8C）。GM-109敏感的胃動(dòng)素受體有可能存在于胃動(dòng)脈血管壁,并調(diào)控血管舒張,且胃動(dòng)素通過(guò)內(nèi)皮依賴機(jī)制直接或間接地作用于血管平滑肌上。胃動(dòng)素-R1A受體被克隆[23]。組織化學(xué)的研究顯示,胃動(dòng)素受體被表達(dá)在胃腸肌間神經(jīng)元[24-26],但胃動(dòng)脈壁上是否存在胃動(dòng)素受體,尚有待進(jìn)一步深入研究。我們的研究顯示,對(duì)于狗來(lái)說(shuō),胃動(dòng)素是一個(gè)有效力的而且是高度選擇性的胃血管舒張劑。膽堿能神經(jīng)途徑參與胃動(dòng)素受體調(diào)控胃動(dòng)脈舒張的過(guò)程。這個(gè)胃腸激素在消化間期胃血流的調(diào)節(jié)中起非常重要的作用,可以保護(hù)因消化間期胃收縮而引起的胃粘膜的局部缺血。這個(gè)假設(shè)的有效性和此發(fā)現(xiàn)的病理生理學(xué)的含義,尚有待繼續(xù)深入研究。

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