楊清武

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400038)

過(guò)去10年，急性腦梗死已成為世界范圍內(nèi)第三大死因，是導(dǎo)致患者永久性殘疾的主要原因，造成了巨大社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。雖然隨著降脂、降糖、改善血壓、提倡運(yùn)動(dòng)等諸多預(yù)防措施的實(shí)施，急性腦梗死患者的標(biāo)準(zhǔn)化年齡發(fā)病率有所降低，但目前患者臨床癥狀改善率仍不足一半[1]。因此，這樣的臨床治療現(xiàn)狀迫使研究人員進(jìn)一步探索急性腦梗死治療策略，以期實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，改善目前的治療困境。

大量的在體與離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明，急性腦梗死后的神經(jīng)損傷的病理生理過(guò)程復(fù)雜，其中興奮性毒性、氧化和亞硝化應(yīng)激及炎癥機(jī)制在缺血性腦損傷中占主導(dǎo)地位[2-3]。這些腦損傷的關(guān)鍵病理機(jī)制為研究人員制定治療措施提供了干預(yù)靶點(diǎn)。然而，基于上述研究結(jié)論的超過(guò)1 000種被視為有望改善缺血性腦損傷的前景藥物在臨床試驗(yàn)中均取得了令人失望的結(jié)果[4]。對(duì)于此，神經(jīng)學(xué)界開(kāi)展了大量的專題討論，并提出了多種假說(shuō)，如質(zhì)疑臨床患者與基于嚙齒類動(dòng)物的腦梗死模型的不可比性，批評(píng)臨床神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)等[5]。急性腦梗死治療學(xué)術(shù)產(chǎn)業(yè)圓桌會(huì)議(stroke therapy academic industry roundtable，STAIR)為此提出了相應(yīng)建議和指南，并極大地改進(jìn)、標(biāo)準(zhǔn)化了急性腦梗死臨床試驗(yàn)的方法。然而，數(shù)十年過(guò)去了，目前仍然沒(méi)有任何神經(jīng)保護(hù)藥物可通過(guò)三期臨床試驗(yàn)，這一現(xiàn)況使得神經(jīng)病學(xué)家開(kāi)始進(jìn)一步重新思考神經(jīng)損傷保護(hù)藥物失敗的原因。

急性腦梗死是一種由供血?jiǎng)用}阻塞導(dǎo)致的血管-神經(jīng)疾病。閉塞動(dòng)脈的成功再通使得向可挽救的腦組織更好地運(yùn)送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)保護(hù)劑成為可能。血管內(nèi)治療是過(guò)去20年來(lái)急性腦梗死治療的最大進(jìn)展，已成為急性腦梗死患者的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一[6]。這一技術(shù)在使得患者可直接獲益的同時(shí)，也為評(píng)估神經(jīng)保護(hù)劑的有效性創(chuàng)造了巨大的機(jī)會(huì)。然而，閉塞動(dòng)脈的再通也可能導(dǎo)致如腦缺血再灌注損傷(甚至出血性轉(zhuǎn)化)等。因此，這一新治療技術(shù)的出現(xiàn)對(duì)急性腦梗死患者血管開(kāi)通治療的神經(jīng)保護(hù)研究提供了新機(jī)遇和新挑戰(zhàn)[7]。本文旨在結(jié)合神經(jīng)保護(hù)研究現(xiàn)況與當(dāng)前多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的進(jìn)展，嘗試提出急性腦梗死血管內(nèi)治療時(shí)代神經(jīng)保護(hù)的潛在研究方向與治療策略。

1 神經(jīng)保護(hù)藥物研究歷史

急性腦梗死后的神經(jīng)保護(hù)是指通過(guò)靶向腦實(shí)質(zhì)，直接或間接，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用，拮抗由缺血引起的有害分子和細(xì)胞事件，使得缺血半暗帶中的神經(jīng)元細(xì)胞存活[8]。“神經(jīng)保護(hù)”研究從20世紀(jì)70年代開(kāi)始逐漸興起，在近30年來(lái)獲得了巨大關(guān)注。為了探索減少神經(jīng)元損傷的策略，研究者開(kāi)始關(guān)注缺血性腦損傷的潛在機(jī)制。在20世紀(jì)90年代，由血供紊亂引起的神經(jīng)元能量衰竭，進(jìn)一步導(dǎo)致的神經(jīng)元興奮性毒性被首先發(fā)現(xiàn)并確定為急性腦梗死后發(fā)生的核心損傷性分子機(jī)制[2]。繼而，探索神經(jīng)元死亡機(jī)制、直接干預(yù)神經(jīng)元、減少神經(jīng)元死亡被視為干預(yù)治療的核心靶點(diǎn)[2]。N-甲基-D-天冬氨酸受體信號(hào)通路和鈣通道等加速神經(jīng)元細(xì)胞的死亡的通路被相應(yīng)發(fā)現(xiàn)，但幾乎所有靶向這些通道的藥物在臨床試驗(yàn)中均無(wú)效[9-10]。

除了快速的神經(jīng)元興奮性毒性外，越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注隨后發(fā)生的氧化損傷和中樞與外周炎癥反應(yīng)。多種神經(jīng)和血管疾病細(xì)胞(例如，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞)被證實(shí)參與這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這些結(jié)論也進(jìn)一步支持了急性腦梗死不僅僅是一種血管疾病的觀點(diǎn)。近年來(lái)，為了進(jìn)一步深入闡述急性腦梗死后病理生理學(xué)過(guò)程，血管神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這一概念被提出[11]。該概念在原有神經(jīng)血管單元的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合了腦靜脈系統(tǒng)，并著重強(qiáng)調(diào)，急性腦梗死引起的腦損傷的治療不應(yīng)只專注于靶向神經(jīng)元[11]?；谠摾碚摰男滤帲?,4-二硫苯基-N-叔丁基硝酮二鈉(NXY-059，一種具有自由基捕獲特性的新型硝酮[12])，可顯著減少嚙齒動(dòng)物[13]和靈長(zhǎng)類動(dòng)物[14]腦梗死模型中梗死體積并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。然而，NXY-059在臨床試驗(yàn)時(shí)被證實(shí)神經(jīng)保護(hù)作用是陰性結(jié)果[15]。此外，少量研究也報(bào)道依達(dá)拉奉是一種新型自由基清除劑，通過(guò)改善神經(jīng)元損傷進(jìn)而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。盡管依達(dá)拉奉由于其潛在的神經(jīng)保護(hù)作用已經(jīng)在一些亞洲國(guó)家(如日本和中國(guó))臨床使用，但其在歐洲或美國(guó)仍未獲得上市許可[16]。Nerinetide(NA-1)是一種可以與突觸后密度蛋白95(PSD95)相互作用的二十肽，其通過(guò)終止細(xì)胞內(nèi)一氧化氮的產(chǎn)生，抑制細(xì)胞死亡信號(hào)，從而減少腦梗死體積[17]。在前期研究中科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它可以有效減少猴模型中的缺血再灌注梗死體積，并改善其神經(jīng)功能[17]。但在2021年公布的ESCAPE-NA1研究中，證實(shí)在全部隊(duì)列中，NA-1組和安慰劑組卒中后90天mRS 0～2的患者比例沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。

此外，近年來(lái)，天然免疫反應(yīng)在急性腦梗死后腦損傷中的作用受到了極大的關(guān)注[18]。例如，浸潤(rùn)到大腦中的外周先天免疫細(xì)胞可加重或減輕由急性腦梗死引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷[19]。針對(duì)這些先天免疫反應(yīng)，一些臨床前研究和單中心小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，患者的神經(jīng)功能在用藥后得到顯著改善[20-21]。這些結(jié)果也有力地表明，急性腦梗死不僅是一種大腦損傷的疾病，而且還可能是一種受外周先天免疫細(xì)胞和一些其他已知和未知因素影響的全身性疾病。盡管這些臨床試驗(yàn)已顯示出基于神經(jīng)免疫藥物對(duì)急性腦梗死的神經(jīng)保護(hù)作用，但仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)來(lái)重新評(píng)估其神經(jīng)保護(hù)作用。

多種具有多靶點(diǎn)的藥物在動(dòng)物腦梗死模型中也被證實(shí)可發(fā)揮積極的神經(jīng)保護(hù)作用。例如，DL-3-n-丁基苯酞(N-butylphthalide，NBP)可能通過(guò)改善線粒體功能和能量代謝[22]、減少氧化損傷和細(xì)胞凋亡[23]、減少炎癥反應(yīng)[24]及增強(qiáng)區(qū)域血流量和血管生成來(lái)發(fā)揮作用[25]，進(jìn)而防止缺血性腦損傷并減少梗死體積[26]。此外，也有少量研究表明，他汀類藥物[27]、胞磷膽堿[28]和干細(xì)胞[29]也對(duì)急性腦梗死具有多種保護(hù)作用。目前需要大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估這些藥物在改善急性腦梗死患者預(yù)后中的安全性和有效性。

迄今為止，盡管臨床試驗(yàn)屢屢失敗，但神經(jīng)保護(hù)仍然是急性腦梗死治療的研究前沿與熱點(diǎn)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，神經(jīng)病學(xué)界已經(jīng)提出了許多建議和指南來(lái)改善研究現(xiàn)況。例如，STAIR 委員會(huì)建議使用非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物應(yīng)用于臨床前、腦梗死轉(zhuǎn)化研究，以解決動(dòng)物和人類研究之間的潛在差異[30]。該委員會(huì)還建議進(jìn)行臨床前多中心研究，以提高數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性與研究轉(zhuǎn)化的可能性[30]。然而，盡管一些研究遵從上述 STAIR 指南，但臨床研究結(jié)果仍表明藥物干預(yù)未能改善患者的預(yù)后。例如，Green 研究的 NXY-059 的神經(jīng)保護(hù)作用是根據(jù) STAIR(56)提出的標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)發(fā)的，但仍未達(dá)到預(yù)期的功效[31]。這些意想不到的結(jié)果促使科學(xué)家和臨床醫(yī)生開(kāi)始重新思考與探索急性腦梗死神經(jīng)保護(hù)藥物。

2 急性腦梗死血管內(nèi)治療時(shí)代神經(jīng)保護(hù)的新策略

近年來(lái)，血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展，為急性腦梗死的治療開(kāi)創(chuàng)了新的時(shí)代，除顯著提高治療時(shí)間窗內(nèi)血管開(kāi)通率外，還可確保將神經(jīng)保護(hù)劑遞送到可挽救的腦組織，并在血管開(kāi)通后繼續(xù)發(fā)揮保護(hù)作用[32]。因此，急性腦梗死的治療應(yīng)建立一個(gè)系統(tǒng)化的干預(yù)體系，包括重新開(kāi)通閉塞的動(dòng)脈、使用神經(jīng)保護(hù)劑來(lái)恢復(fù)神經(jīng)功能。此外，由于梗死后病理生理變化的復(fù)雜性，同時(shí)干預(yù)多個(gè)靶點(diǎn)可能會(huì)更好地實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)。

2.1 血管再通術(shù)前后的神經(jīng)保護(hù)

急性腦梗死治療最重要的神經(jīng)保護(hù)策略是對(duì)閉塞的動(dòng)脈進(jìn)行早期再通，使缺血腦區(qū)的血流得到恢復(fù)，以輸送更多的血液、氧氣和神經(jīng)保護(hù)劑，從而改善患者臨床結(jié)局。盡管在基于急性腦梗死的臨床試驗(yàn)中對(duì)1 000多種具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用的藥物進(jìn)行了研究，但很少聚焦于閉塞動(dòng)脈重新開(kāi)通的患者。盡管這些藥物可能存在更大的神經(jīng)保護(hù)作用，但可能因?yàn)檫@些藥物無(wú)法成功進(jìn)入可被挽救的腦組織導(dǎo)致這種神經(jīng)保護(hù)策略失效。因此，我們推測(cè)血運(yùn)重建可能是神經(jīng)保護(hù)策略的第一步。

然而，再通治療的有效性在腦梗死發(fā)病后7.3 h顯著降低[33]，這一狹窄的治療時(shí)間窗口使得10%或更少的患者可進(jìn)行血管再通治療[34]。因此，院前急救和急救護(hù)理在提高急性腦梗死患者預(yù)后水平中的發(fā)揮著重要作用。使用救護(hù)車進(jìn)行院前溶栓已被證明可增加溶栓再通率，而不增加不良事件[35]。然而，在院前發(fā)病后2 h內(nèi)開(kāi)始使用硫酸鎂拮抗神經(jīng)興奮性毒性的研究發(fā)現(xiàn)，并未改善急性腦梗死的患者90天時(shí)臨床結(jié)局[36]。此外，血管內(nèi)治療可導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血等手術(shù)并發(fā)癥[37]，因?yàn)槟X缺血后再灌注的時(shí)間越長(zhǎng)，出血性轉(zhuǎn)化率就越高[7]。因此，我們希望縮短從中風(fēng)發(fā)作到入院和血管內(nèi)治療的時(shí)間。在介入干預(yù)治療前，如在救護(hù)車中采取保護(hù)措施，縮短從急性腦梗死發(fā)作到入院和血管內(nèi)治療的時(shí)間，也可通過(guò)減少患者出血性轉(zhuǎn)化，進(jìn)而改善患者預(yù)后。綜上，未來(lái)的臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)一個(gè)更全面的策略，通過(guò)將血管再通治療與藥物保護(hù)策略相結(jié)合的方式，以進(jìn)一步提高改善患者預(yù)后。

2.2 雞尾酒療法

腦缺血損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，在不同的時(shí)間點(diǎn)由不同的關(guān)鍵信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)共同參與。例如，興奮性毒性可在幾分鐘內(nèi)發(fā)生，并在幾小時(shí)內(nèi)達(dá)到頂峰，隨后發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等，在缺血后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，并在數(shù)天內(nèi)維持在較高水平。這些損傷機(jī)制有時(shí)在腦缺血后同時(shí)發(fā)生，發(fā)揮協(xié)同作用。因此，單個(gè)神經(jīng)保護(hù)劑可能不足以抑制不同部位不同反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)造成的細(xì)胞損傷?；谀X梗死后的病理生理特征，我們建議在未來(lái)的轉(zhuǎn)化研究中應(yīng)該以連續(xù)給藥、序貫的方式，針對(duì)多個(gè)關(guān)鍵分子和細(xì)胞事件(雞尾酒療法)，以減少急性期的缺血損傷[18]。盡管自2007年來(lái)雞尾酒療法被提出[38]，但目前仍未有此類策略的在急性腦梗死中應(yīng)用的臨床報(bào)道。此外，我們也建議在臨床前試驗(yàn)應(yīng)首先進(jìn)行大型動(dòng)物腦梗死模型，將失敗的神經(jīng)保護(hù)藥物(如抗興奮性毒性 + 抗炎 + 抗氧化劑)與安全性和耐受性試驗(yàn)相結(jié)合，進(jìn)一步篩選最佳組合神經(jīng)保護(hù)劑，并基于該結(jié)果再進(jìn)一步開(kāi)展人群臨床試驗(yàn)。

2.3 血管有效再通

盡管血管內(nèi)治療的血運(yùn)重建成功率較高，一過(guò)性缺血缺氧導(dǎo)致的微血管結(jié)構(gòu)和功能的改變可能導(dǎo)致無(wú)復(fù)流現(xiàn)象[39]。在嚙齒類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物腦梗死模型中均發(fā)現(xiàn)，血管成功再通后，部分毛細(xì)血管中仍然擠滿了被包埋的血小板、白細(xì)胞、纖維蛋白以及被激活的血小板[40]。此外，氧化-亞硝化應(yīng)激誘導(dǎo)的周細(xì)胞收縮也被證明可損害缺血后的毛細(xì)血管功能[41]，抗氧化-亞硝化應(yīng)激藥物可以通過(guò)恢復(fù)周細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而通暢微血管來(lái)挽救毛細(xì)血管微循環(huán)功能[42]。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象已成為制約接受血管內(nèi)治療患者獲益的重要臨床問(wèn)題。但是，目前臨床仍沒(méi)有有效的方法(如影像學(xué)或超聲檢查)或者手段可以及時(shí)檢測(cè)以及干預(yù)急性腦梗死患者的無(wú)復(fù)流現(xiàn)象?；谥芗?xì)胞在急性腦梗死中調(diào)控微血管的重要作用及其對(duì)缺氧環(huán)境的敏感性，探究周細(xì)胞的作用與調(diào)控機(jī)制可能是解決這一問(wèn)題的有效途徑[43]。當(dāng)神經(jīng)保護(hù)劑與腦梗死后的促再循環(huán)策略聯(lián)合使用時(shí)，可能將進(jìn)一步促進(jìn)患者恢復(fù)、減少腦組織損傷，并值得在未來(lái)的研究和臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步進(jìn)行廣泛探索。

2.4 側(cè)枝循環(huán)

良好的軟腦膜或軟腦膜側(cè)枝循環(huán)已被證明可以延長(zhǎng)患者接受血管內(nèi)治療的時(shí)間窗[44]。例如，在較晚時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行再灌注治療的患者中有40%仍然獲得了功能獨(dú)立的臨床結(jié)局[45]，這表明側(cè)枝循環(huán)有利于改善患者臨床結(jié)局[46-47]。IMS III試驗(yàn)的亞組分析也證實(shí)了更高評(píng)分的側(cè)枝循環(huán)級(jí)別與更好的臨床結(jié)局成顯著正相關(guān)[48]。良好的側(cè)枝循環(huán)也可顯著降低癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)溶栓和血管內(nèi)治療后早期神經(jīng)功能恢復(fù)[49]。此外，良好的術(shù)前側(cè)枝循環(huán)已被證明與3和6個(gè)月時(shí)良好的功能預(yù)后呈正相關(guān)[49]。因此，增加急性腦梗死高危人群的側(cè)枝循環(huán)，可有效保護(hù)梗死后腦組織，也可為向可挽救腦組織輸送神經(jīng)保護(hù)劑提供更多的血管通道。

側(cè)枝循環(huán)是恢復(fù)缺血區(qū)域血液流動(dòng)的重要途徑[50]?；谘鲃?dòng)力學(xué)以增加腦血流的策略包括誘發(fā)高血壓[50]、平頭臥位[51]和容積擴(kuò)張[52]等。其他的策略，比如高氧[53]、遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理[54]和生理缺血訓(xùn)練[55]也被證明可以增加缺血區(qū)域的腦血流量。雖然這些基于側(cè)枝循環(huán)的治療策略已經(jīng)在急性腦梗死的臨床前和/或臨床研究中進(jìn)行了研究，但尚未應(yīng)用于臨床實(shí)踐。因此，改善缺血區(qū)域腦血流量的策略研究仍然充滿了挑戰(zhàn)性。

2.5 血管生成

增強(qiáng)血管生成來(lái)重建側(cè)枝循環(huán)也可能有利于急性腦梗死患者。各種藥物治療，包括磷酸二酯酶5型抑制劑西地那非[56]，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-a[57]，已被證明可以促進(jìn)血管生成。然而，在急性腦梗死患者中進(jìn)行的大型隨機(jī)試驗(yàn)顯示該類藥物呈現(xiàn)陰性結(jié)果[58]。這一研究的失敗可能源于患者適應(yīng)證選擇不當(dāng)，以及缺乏對(duì)側(cè)枝血管和側(cè)支血流干預(yù)措施影響的評(píng)估[59]。此外，側(cè)支循環(huán)增加可能導(dǎo)致出血性轉(zhuǎn)化，在研究中應(yīng)當(dāng)對(duì)側(cè)枝循環(huán)增加的并發(fā)癥給予更多的關(guān)注[60]。重新建立有效的以及支持使用抗血小板藥物等預(yù)防策略的功能性側(cè)支循環(huán)，而不僅僅是促進(jìn)新血管形成，對(duì)于改善這一人群的預(yù)后具有至關(guān)重要的作用。

2.6 血管再通術(shù)后的出血性轉(zhuǎn)化

出血轉(zhuǎn)化是血管再通后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，將顯著增加患者死亡率[61]。在接受溶栓或血管內(nèi)治療的急性腦梗死患者中，約10%～40%的患者可能出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化[62]，但目前臨床尚缺乏有效干預(yù)措施。相較于腦組織，血管再通后出血轉(zhuǎn)化在其他缺血組織，如缺血的心臟、肝臟和腎臟中卻較為少見(jiàn)。究其原因，我們不難發(fā)現(xiàn)，腦血管和外周血管的血管成分(如周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)及其生物功能存在顯著差異，血管受損可能是引起這一現(xiàn)象的罪魁禍?zhǔn)?。毛?xì)血管結(jié)構(gòu)細(xì)胞缺血導(dǎo)致的血管通透性異?？墒沟醚和ㄟ^(guò)血腦屏障進(jìn)行外滲[63]。經(jīng)多類動(dòng)物模型驗(yàn)證，多種因素，如活性氧[64]、白細(xì)胞[65]，都可顯著影響血腦屏障通透性。盡管針對(duì)這些因素的多種化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可以有效減少出血性轉(zhuǎn)化[66]，但迄今為止，均未被成功轉(zhuǎn)化。例如，在兔急性腦梗死模型中，NXY-059 顯示出減少出血轉(zhuǎn)化的前景[67]，但未在臨床試驗(yàn)中證實(shí)其有效性。

3 結(jié)論

盡管在急性腦梗死患者中實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)的道路極具挑戰(zhàn)性，但血管內(nèi)治療技術(shù)的出現(xiàn)在顯著提升閉塞動(dòng)脈成功再通率的同時(shí)，也為向可挽救腦組織有效運(yùn)輸神經(jīng)保護(hù)劑成為了可能。由于急性腦梗死涉及到多個(gè)分子事件引起的腦組織損傷，單一的神經(jīng)保護(hù)靶點(diǎn)可能不會(huì)提供預(yù)期的治療效果，而在成功血運(yùn)重建后立即給予患者多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑(雞尾酒療法)可能有望進(jìn)一步提高患者的臨床獲益。此外，應(yīng)注意加強(qiáng)側(cè)支循環(huán)，防止腦缺血后出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象和出血性轉(zhuǎn)化。