鹿茸多肽的藥理作用研究進(jìn)展

張國(guó)榮，孫振山

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117）

鹿茸是鹿科動(dòng)物梅花鹿或馬鹿的雄鹿未骨化密生茸毛的幼角，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》《本草綱目》。書中記載：“鹿茸能生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽(yáng)，強(qiáng)筋健骨，治一切虛損，耳聾，目暗，眩暈，虛痢”[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)鹿茸的成分進(jìn)行分離和純化，證實(shí)鹿茸中藥理活性成分有蛋白多肽、多糖、脂肪酸、磷脂、無(wú)機(jī)鹽和生物胺等[2]，其中蛋白多肽類成分占50%以上[3]。鹿茸多肽內(nèi)含神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）等多種生物活性因子，具有廣泛的藥理作用[4-5]。

1 對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的作用

臨床上應(yīng)用的培元通腦膠囊含有鹿茸多肽成分，主要用于冠心病、心絞痛，對(duì)心肌缺血損傷具有保護(hù)作用[6]。有實(shí)驗(yàn)證明鹿茸能提高心肌梗死后心衰大鼠的心功能，降低心肌纖維化、延緩心室重塑，改善心肌舒縮功能。肖響[7]挖掘鹿茸多肽改善心肌梗死后心功能的作用機(jī)制，證明鹿茸多肽通過(guò)保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞，提高內(nèi)皮祖細(xì)胞活力，進(jìn)而修復(fù)心臟微血管損傷。鹿茸多肽還能直接保護(hù)受損心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞凋亡。王子未等[8]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)鹿茸多肽通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)，促進(jìn)微血管新生，修復(fù)心肌損傷，改善心功能。鹿茸多肽能減輕心肌缺血再灌注引起的心肌損傷[9]。趙天一等[10]認(rèn)為鹿茸多肽減少心肌缺血大鼠心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制與上調(diào)Bcl-2 蛋白和下調(diào)Bax蛋白表達(dá)有關(guān)。純化的鹿茸多肽sVAP32 可以通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）預(yù)防壓力過(guò)載引起的心肌纖維化[11]。鹿茸多肽還可以通過(guò)調(diào)節(jié)心肌特異性轉(zhuǎn)錄因子Nkx2.5、GATA4、MEF-2C 的表達(dá)緩解阿霉素所致的大鼠心肌損傷[12]。

2 對(duì)免疫系統(tǒng)的作用

鹿茸多肽能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。劉建博[13]通過(guò)體外培養(yǎng)小鼠脾淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，加入不同濃度的鹿茸多肽。結(jié)果顯示，鹿茸多肽能顯著促進(jìn)小鼠脾淋巴細(xì)胞活力，提高小鼠巨噬細(xì)胞對(duì)中性紅的吞噬率，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞NO 的釋放量，且具有明顯量效關(guān)系。說(shuō)明鹿茸多肽增強(qiáng)了小鼠脾淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能。有研究者提取相對(duì)分子量為3.2 kDa 的鹿茸多肽，用于小鼠免疫實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示鹿茸多肽能提高NK 細(xì)胞活性，促進(jìn)脾淋巴細(xì)胞增殖和CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞的亞群。同時(shí)鹿茸多肽能通過(guò)增加細(xì)胞因子Thl和降低細(xì)胞因子Th2 表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)小鼠的免疫功能[14]。鹿茸多肽還能促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞分泌IL-12，增加血清中IgG 含量[15]。參茸杞酒是一種保健飲品，李世芬等[16]對(duì)其安全性及免疫保健功能進(jìn)行探究，證實(shí)參茸杞酒可促進(jìn)小鼠單核-巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高NK細(xì)胞活性，有調(diào)節(jié)免疫的功能。

3 對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的作用

臨床上應(yīng)用的復(fù)方鹿茸健骨膠囊具有補(bǔ)腎壯骨，活血止痛的功效，用于治療骨質(zhì)疏松癥。龔偉等[17]采用去卵巢方法制備大鼠骨質(zhì)疏松癥模型，應(yīng)用鹿茸不同組分進(jìn)行治療均獲得較好效果。其機(jī)制與上調(diào)BMP-2/Smad1，Smad5/Runx2 信號(hào)通路有關(guān)[18]。孫成濤等[19]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示高、中劑量鹿茸多肽能明顯提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨密度，改善骨小梁微結(jié)構(gòu)，減少斷裂盲端，縮小髓腔，上調(diào)BMP-2、Runx-2 蛋白表達(dá)。鹿茸多肽還可以促進(jìn)小鼠骨折愈合，其治療效果與血清中IGF-1和堿性磷酸酶（ALP）的濃度有關(guān)[20]，還可能是通過(guò)EGF 信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)保護(hù)成骨細(xì)胞免受氧化和炎癥損傷[21]。鹿茸多肽能促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSC）增殖，提高ALP 活性，增加Runx2 和BMP-2 等骨性標(biāo)志基因及蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)hMSC 向骨系細(xì)胞分化[22]。

鹿茸多肽對(duì)軟骨和肌腱損傷修復(fù)也有促進(jìn)作用。李文超等[23]用白介素-1β(IL-1β)對(duì)軟骨終板細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，用不同濃度鹿茸多肽處理，結(jié)果顯示50 μg/mL 的鹿茸多肽能有效拮抗IL-1β 對(duì)軟骨終板細(xì)胞增殖的抑制作用，上調(diào)Ⅱ型膠原蛋白基因表達(dá)，下調(diào)Ⅹ型膠原蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-13 基因的表達(dá)，改善基質(zhì)代謝，延緩椎間盤軟骨終板退變。有實(shí)驗(yàn)[24]證實(shí)局部應(yīng)用鹿茸多肽-PLGA 復(fù)合膜能減輕肌腱術(shù)后黏連，并能促進(jìn)肌腱愈合，鹿茸多肽-PLGA 復(fù)合膜是一種較理想的促進(jìn)肌腱愈合、防止肌腱黏連的可降解材料。

4 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用

鹿茸多肽中含有多種神經(jīng)生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)因子，可促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化，且存在劑量依賴性[25]。有實(shí)驗(yàn)表明，鹿茸多肽能抑制微波輻射誘導(dǎo)的大鼠脊髓神經(jīng)元凋亡[26]。周圍神經(jīng)損傷修復(fù)再生速度緩慢，且易與周圍組織黏連，一直是臨床的難題[27]。路來(lái)金等[28]采用鹿茸多肽溶液局部肌注和鹿茸多肽-PLGA 復(fù)合膜包繞神經(jīng)吻合口兩種方式修復(fù)大鼠坐骨神經(jīng)損傷，結(jié)果顯示兩種方式對(duì)神經(jīng)再生均有促進(jìn)作用，且鹿茸多肽-PLGA 復(fù)合膜可預(yù)防神經(jīng)黏連。在鹿茸多肽-PLGA 復(fù)合膜中加入他克莫司（FK506）不僅可以促進(jìn)周圍神經(jīng)損傷修復(fù)，而且還具有良好生物相容性[29]。

鹿茸多肽還具有改善學(xué)習(xí)記憶功能。李朝政[30]利用東莨菪堿建立小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型，連續(xù)灌胃給藥鹿茸多肽，進(jìn)行跳臺(tái)訓(xùn)練，之后斷頭取腦，測(cè)定腦組織中丙二醛（MDA）、SOD 和GSH-Px 水平。結(jié)果顯示鹿茸多肽可明顯減少大鼠跳臺(tái)錯(cuò)誤次數(shù)，升高SOD 和GSH-Px 活性，MDA 含量明顯降低。表明鹿茸多肽能改善東莨菪堿所致輕度認(rèn)知障礙大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能。其機(jī)制與鹿茸多肽調(diào)節(jié)相關(guān)腦神經(jīng)因子、神經(jīng)介質(zhì)、代謝酶以及抗氧化因子有關(guān)。臨床上應(yīng)用的安神補(bǔ)腦液含有鹿茸成分，用于治療神經(jīng)衰弱安全有效[31]。

5 對(duì)皮膚的作用

鹿茸干細(xì)胞（antler stem cells，ASCs）是一種獨(dú)特的干細(xì)胞，它可以促進(jìn)鹿茸的完美再生。有研究顯示，ASCs 分泌的相關(guān)蛋白可促進(jìn)胎兒樣皮膚再生相關(guān)基因的表達(dá)，并可以作為一種新的無(wú)細(xì)胞治療方法用于皮膚傷口愈合[32]。有實(shí)驗(yàn)證明鹿茸多肽通過(guò)激活ERK1/2磷酸化及增加TGF-β1 表達(dá)，促進(jìn)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞增殖，提高其遷移能力，并促進(jìn)膠原蛋白分泌，有利于創(chuàng)傷修復(fù)[33]。鹿茸多肽還具有促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的作用[34]。鹿茸多肽能增加細(xì)胞間連接，加速上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)皮膚愈合[35]。鹿茸多肽還具有抗皮膚衰老功能。郁兵等[36]對(duì)小鼠皮下注射D-半乳糖，建立皮膚衰老模型，以涂抹凡士林組為對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組連續(xù)涂抹濃度分別為5%、10%和15%的鹿茸膏劑21 d。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組小鼠皮膚的褶皺狀況均有所改善，皮膚含水率、羥脯氨酸（HYP）含量、透明質(zhì)酸（HA）含量和SOD 活力均有所提高，且鹿茸多肽濃度越高，效果越佳。證明外用鹿茸膏劑有抗皮膚衰老的作用。

6 其他作用

李夏等[37]用鹿茸多肽作用于四氯化碳所致的小鼠急性肝損傷，結(jié)果顯示，鹿茸多肽可降低血清中ALT和AST 水平，使肝組織中MDA 含量下降，SOD 和GSH 活性增強(qiáng)，肝臟的組織結(jié)構(gòu)有所改善。說(shuō)明鹿茸多肽對(duì)四氯化碳所致小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用。段冷昕等[38]培養(yǎng)人胚肝細(xì)胞株（L-02），加入不同劑量鹿茸多肽，結(jié)果表明，鹿茸多肽有明顯的促進(jìn)細(xì)胞增殖作用。張宸豪等[39]將人肝細(xì)胞系L-02暴露于酒精、四氯化碳、過(guò)氧化氫，結(jié)果顯示，在鹿茸多肽存在的情況下，L-02 細(xì)胞活力比對(duì)照組增加，鹿茸多肽逆轉(zhuǎn)了細(xì)胞的核形態(tài)變化和線粒體膜電位增加。表明鹿茸多肽具有明顯抗肝損傷作用，其機(jī)制與其抗氧化應(yīng)激作用和降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）有關(guān)。已有研究者使用鹿茸多肽粉針劑鹿茸生長(zhǎng)素用于治療慢性肝炎的研究[40]。

鹿茸多肽能降低血糖水平。張雙健等[41]證明馬鹿茸多肽具有治療糖尿病作用，多肽DAP 能促進(jìn)鏈脲佐菌素（STZ）致?lián)p的胰島瘤細(xì)胞修復(fù)。張夢(mèng)瑩[42]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹿茸多肽能有效降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平，高劑量（800 mg/kg）鹿茸多肽可顯著增加糖尿病小鼠的體質(zhì)量、血清胰島素濃度、肝糖元和肌糖元含量。姜寧等[43]從鹿茸中分離純化得到的多肽CAP，能顯著增加肝細(xì)胞的葡萄糖攝入，并能顯著促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖和修復(fù)STZ 所致的胰島細(xì)胞損傷。

鹿茸多肽還具有耐缺氧和抗疲勞的作用。羅翔丹等[44]使用不同濃度鹿茸多肽對(duì)小鼠連續(xù)30 d 灌胃，進(jìn)行常壓缺氧實(shí)驗(yàn)、斷頭缺氧實(shí)驗(yàn)、爬桿實(shí)驗(yàn)、負(fù)重游泳實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示小鼠血清中乳酸濃度與鹿茸多肽劑量呈負(fù)相關(guān)，鹿茸多肽灌胃后的小鼠耐缺氧能力增強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)鹿茸多肽通過(guò)上調(diào)肌鈣蛋白mRNA 的表達(dá)增加肌肉力量從而達(dá)到抗疲勞作用[45]。

鹿茸是我國(guó)傳統(tǒng)藥材，具有重要治療和保健價(jià)值。其主要成分鹿茸多肽對(duì)心臟、骨、軟骨、肌腱和神經(jīng)等損傷均有修復(fù)作用。此外，還能調(diào)節(jié)免疫，促進(jìn)皮膚再生，對(duì)慢性肝炎和糖尿病也有一定治療效果。隨著科技水平的提高和對(duì)中藥材研究的深入，鹿茸的藥理作用將研究得更加透徹，同時(shí)還需要加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量控制和用藥安全等方面的研究[46]。