下丘腦與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的潛在關(guān)系

李淑楨 李長(zhǎng)興 代冬芳

青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810006

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是指絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能明顯衰退或喪失，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平明顯下降，從而出現(xiàn)以骨量降低為主要特征的一種全身代謝性疾病[1]。調(diào)查顯示，PMOP在全球發(fā)病率逐年升高，研究者們積極尋找該疾病的治療手段[2-5]。目前，骨代謝機(jī)制涉及較多且爭(zhēng)議較多，導(dǎo)致疾病防治存在諸多問題，闡明發(fā)生機(jī)制是尋求解決方法的唯一途徑。下丘腦無論是在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸中處于調(diào)節(jié)中樞的地位，還是其內(nèi)部成分參與調(diào)控PMOP，都與PMOP存在一定關(guān)系。由于下丘腦的特殊地位和作用，目前，下丘腦已成為研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的熱點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦與PMOP存在潛在關(guān)系，明確兩者的關(guān)系對(duì)進(jìn)一步闡明絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機(jī)制具有重要意義，現(xiàn)就有關(guān)問題綜述如下。

1 下丘腦通過靶腺軸調(diào)控PMOP

1.1 下丘腦-垂體-卵巢軸

1941年Forties首次提出了絕經(jīng)后女性卵巢功能生理性衰退會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。同年Albright首先明確提出“雌激素缺乏是骨質(zhì)疏松癥發(fā)病原因之一”。目前由卵巢功能衰退引起女性體內(nèi)雌激素大量缺乏是世界公認(rèn)的女性PMOP疾病發(fā)生的重要原因，下丘腦-垂體-卵巢軸成為調(diào)節(jié)絕經(jīng)后女性生理功能變化的主要神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制。卵巢是機(jī)體分泌雌激素的主要器官，絕經(jīng)前的女性雌激素主要來源于卵巢，其分泌的雌激素進(jìn)入體循環(huán)而發(fā)揮作用，主要的靶器官有子宮、心臟、骨、腦組織等。正常情況下，雌激素同時(shí)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，雌激素可直接作用于成骨細(xì)胞的雌激素受體，通過Src/Shc/ERK、RANKL/RANK/OPG等信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞增殖、延長(zhǎng)細(xì)胞壽命以及抑制細(xì)胞凋亡；也可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性間接影響成骨細(xì)胞活性。雌激素對(duì)破骨細(xì)胞也存在直接作用和間接作用，產(chǎn)生與成骨細(xì)胞相反的作用，雌激素作用的動(dòng)態(tài)平衡維持骨骼健康[6-7]。當(dāng)雌激素水平顯著下降時(shí)，雌激素繼續(xù)通過這些信號(hào)通路改變對(duì)骨細(xì)胞的作用，抑制成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨破壞能力大于骨形成能力，打破體內(nèi)原本平衡的骨代謝，導(dǎo)致骨量丟失，最終形成骨質(zhì)疏松。在下丘腦-垂體-卵巢軸中，雌激素水平下降使負(fù)反饋抑制下丘腦和垂體分泌功能的作用減弱，導(dǎo)致FSH和LH水平升高，引起體內(nèi)激素水平紊亂，因此，更年期除了骨質(zhì)疏松的主要癥狀之外，還會(huì)出現(xiàn)煩躁、失眠等情況。這是公認(rèn)的導(dǎo)致女性圍絕經(jīng)期綜合征的經(jīng)典調(diào)節(jié)軸機(jī)制。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，垂體分泌的FSH、LH可以直接作用于骨組織參與調(diào)節(jié)骨代謝，機(jī)體內(nèi)的E2、FSH、LH都接受下丘腦的調(diào)控，從經(jīng)典調(diào)節(jié)軸可以看出激素水平的變化都與下丘腦有關(guān)。下丘腦作為調(diào)節(jié)中樞，可能直接對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響，目前已有研究者們從下丘腦著手，觀察其對(duì)女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的具體作用[8]。

1.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸與骨質(zhì)疏松

正常狀態(tài)下，甲狀腺軸上激素水平的變化受負(fù)反饋調(diào)節(jié)。下丘腦的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌促甲狀腺素，該激素直接作用于垂體，促進(jìn)垂體內(nèi)分泌功能，而促甲狀腺激素可以進(jìn)一步作用于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，引起甲狀腺素的合成、分泌和釋放。其中，甲狀腺素與骨細(xì)胞代謝密切相關(guān)，骨細(xì)胞的活性會(huì)隨著甲狀腺素水平的變化而變化，甲狀腺激素主要以三碘甲腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4) 2種形式存在于血清中，其對(duì)成骨細(xì)胞有直接或間接作用，可直接與成骨細(xì)胞核受體和膜受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，或通過多種細(xì)胞因子和信號(hào)通路間接發(fā)揮作用[9]。目前關(guān)于甲狀腺激素對(duì)破骨細(xì)胞作用機(jī)制尚不清楚，而研究表明機(jī)制雖然不明但可以確定其對(duì)破骨細(xì)胞有某種作用[10]。當(dāng)甲狀腺激素在正常范圍內(nèi)，同時(shí)作用于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，保持骨細(xì)胞的增殖分化，使骨形成與骨破壞處于動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)血清甲狀腺激素水平過高時(shí)，會(huì)同時(shí)提高成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性，雖然引起骨吸收和骨轉(zhuǎn)換作用同時(shí)增強(qiáng)，但骨破壞作用占主導(dǎo)，引起骨量丟失，造成高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松。另外，研究發(fā)現(xiàn)不同組織中存在不同類型的TH受體(TR)，其中TRα1主要分布在骨組織中，因此甲狀腺激素對(duì)骨的調(diào)節(jié)主要通過TR進(jìn)行，TRβ2主要分布在下丘腦和垂體，這可能就解釋了甲狀腺激素水平的變化也會(huì)通過受體作用負(fù)反饋引起促甲狀腺素和甲狀腺激素水平的變化[11]。這也可能與下丘腦如何調(diào)控甲狀腺軸有一定關(guān)系。

甲狀腺激素能夠使性激素結(jié)合球蛋白、睪酮和雄烯二酮的合成增加，降低雌二醇和雄激素的清除率，增加雄激素向雌酮的轉(zhuǎn)化，間接影響生殖功能[12]。中醫(yī)學(xué)提出腎的功能與下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能存在某種聯(lián)系，而中醫(yī)上又認(rèn)為腎主骨，即腎臟調(diào)節(jié)骨代謝，由此可以推測(cè)骨代謝與甲狀腺軸也存在聯(lián)系[13]。Acar等[14]臨床研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(FT3、FT4在正常范圍而TSH低于參考范圍)的女性患者骨質(zhì)疏松患病率高于正常甲狀腺功能亢進(jìn)女性患者，認(rèn)為低水平的TSH是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素。陳慶玲等[15]對(duì)4073名絕經(jīng)后女性進(jìn)行相關(guān)調(diào)查也證實(shí)了這一點(diǎn)，TSH水平降低與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。周高晉等的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)血清 TSH 較低的患者具有較高風(fēng)險(xiǎn)的低BMD癥狀[16]。這些實(shí)驗(yàn)都證明了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松與TSH水平有關(guān)，而TSH又是甲狀腺軸中的一種調(diào)節(jié)激素，可以推測(cè)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病中可能有甲狀腺軸的參與，同時(shí)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TSH可以直接調(diào)節(jié)骨量，且不依賴血清中甲狀腺激素的水平，說明調(diào)節(jié)軸可以是下丘腦-垂體-骨軸。有人推測(cè)正常生理?xiàng)l件下主要是性腺軸調(diào)控骨代謝，而女性進(jìn)入絕經(jīng)期后甲狀腺軸的作用會(huì)增強(qiáng)，其原因可能是雌激素水平顯著下降，使甲狀腺促進(jìn)雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，并降低雄激素的清除率，來對(duì)抗雌激素的不足。絕經(jīng)期女性血清中甲狀腺激素處于正常范圍上限，可能由于該時(shí)期甲狀腺軸敏感性增強(qiáng)，導(dǎo)致TSH反常性降低，從而導(dǎo)致亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生。臨床中絕經(jīng)期女性甲狀腺疾病發(fā)病率比絕經(jīng)前期女性要高可能也與甲狀腺軸敏感性增強(qiáng)有關(guān)。甲狀腺軸參與的可能性為今后骨質(zhì)疏松治療提供了新思路。

1.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸與骨質(zhì)疏松

腎上腺具有分泌功能，當(dāng)機(jī)體性激素水平過低時(shí)，腎上腺皮質(zhì)功能增強(qiáng)，能夠分泌雄甾烯二酮，該物質(zhì)為合成雌激素的前體物質(zhì)，在性腺外組織如脂肪、肝和腦等部位發(fā)生芳香化，轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀瑥亩》鹊靥岣邫C(jī)體內(nèi)的雌激素水平，改善因卵巢功能衰退引起的一些臨床癥狀。因此腎上腺軸在女性生理中的調(diào)控作用也逐漸受到關(guān)注，早在臨床觀察中就發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期的婦女由于體內(nèi)較低的雌激素而出現(xiàn)的煩躁易怒、潮熱出汗、心悸、失眠等癥狀在一段時(shí)間后不經(jīng)藥物治療就自行緩解，體內(nèi)雌激素水平也有所回升[17]。國(guó)外也有類似報(bào)道，Raj等[18]在對(duì)35名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行臨床觀察時(shí)發(fā)現(xiàn)，在這些危重病絕經(jīng)后婦女中，體內(nèi)的促性腺激素受到抑制，但雌激素水平卻異常升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)卵巢切除三個(gè)月的大鼠下丘腦室旁核(PVN)會(huì)表達(dá)GnRH(生理情況下, 下丘腦 PVN中無 GnRH的存在)，這些實(shí)驗(yàn)表明絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素還有其他來源，推測(cè)可能是腎上腺軸在發(fā)揮作用[19-20]。

2 下丘腦中的神經(jīng)元參與調(diào)控PMOP

弓狀核是下丘腦核團(tuán)之一，又稱為漏斗核，是下視丘內(nèi)側(cè)基底部聚集的神經(jīng)元，鄰近第三腦室和正中隆起。弓狀核是下丘腦和垂體聯(lián)系的重要部位，也是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌中樞 ,能夠合成分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)和肽類物質(zhì)來調(diào)控機(jī)體的生理功能，如骨細(xì)胞的生長(zhǎng)代謝[21]。有實(shí)驗(yàn)表明損傷弓狀核導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，后續(xù)實(shí)驗(yàn)還證實(shí)各種類型的骨質(zhì)疏松都會(huì)引起弓狀核神經(jīng)細(xì)胞減少，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[22-23]。在弓狀核(ARC)內(nèi)，存在兩種類型的神經(jīng)元，一種是表達(dá)由前阿片黑質(zhì)皮質(zhì)素(POMC)衍生的厭食性α-黑素細(xì)胞刺激激素的神經(jīng)元，另一種是表達(dá)促食欲激素相關(guān)肽(AgRP)的神經(jīng)元[24]。有相關(guān)研究表明，下丘腦特定神經(jīng)元參與骨量調(diào)節(jié)，這兩類細(xì)胞就在其中。Farman等[25]為了證明下丘腦弓狀核中POMC神經(jīng)元對(duì)骨量的調(diào)節(jié)，采用POMC-ERα-/-雌性小鼠與ERα正常表達(dá)的雌鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明POMC神經(jīng)元能調(diào)節(jié)骨量。為了避免血清雌激素的影響，作者進(jìn)一步采用去卵巢的POMC-ERα-/-小鼠與未摘除卵巢的POMC-ERα-/-小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同樣證明POMC能調(diào)節(jié)骨量，該實(shí)驗(yàn)說明，無論在絕經(jīng)后女性還是絕經(jīng)前女性，POMC都參與骨代謝。AgRP神經(jīng)元最開始發(fā)現(xiàn)與機(jī)體攝食行為相關(guān)，能控制機(jī)體食欲和能量穩(wěn)態(tài)[26]。近年來發(fā)現(xiàn)其對(duì)骨量調(diào)節(jié)也有影響，并且在Kim等[27]的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AgRP神經(jīng)元對(duì)骨代謝的作用可不受瘦素的影響。

3 體內(nèi)激素通過下丘腦調(diào)控PMOP

下丘腦除了有特定神經(jīng)元參與骨代謝外，特定受體或激素也參與骨代謝。神經(jīng)肽Y(NPY)是由36個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，屬胰多肽家族，廣泛分布于哺乳動(dòng)物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽與骨代謝有關(guān)，Xie等[28]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)卵巢切除大鼠骨組織和背根神經(jīng)節(jié)的NPY表達(dá)增加。Liu等[29]研究淫羊藿水提取物對(duì)去卵巢大鼠骨代謝的作用機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)淫羊藿可以通過改變腦NPY和骨NPY-Y1受體來防治骨質(zhì)疏松。Seldeen等[30]在研究NPY-Y2受體拮抗劑對(duì)去卵巢小鼠骨量的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，拮抗劑處理的小鼠全身骨密度增加，體重減輕。從這些實(shí)驗(yàn)中可以推測(cè)去卵巢后骨質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制與NPY有一定關(guān)系。除了在去卵巢大鼠中觀察到這一現(xiàn)象，在未摘除卵巢的大鼠中也有同樣的發(fā)現(xiàn)[31-33]。NPY主要通過五種受體(Y1、Y2、Y4、Y5和Y6)介導(dǎo)作用，并且不同受體產(chǎn)生的作用也不同。NPY在下丘腦弓狀核中濃度最高，推測(cè)可能下丘腦通過NPY參與調(diào)控骨量。

瘦素對(duì)骨代謝的調(diào)控已被大量文獻(xiàn)所認(rèn)可，瘦素對(duì)骨量調(diào)控主要有兩條途徑：一是瘦素直接對(duì)骨細(xì)胞的作用；二是瘦素通過下丘腦作用間接調(diào)控骨量，但目前公認(rèn)的說法是瘦素主要通過直接作用調(diào)節(jié)骨代謝[34-37]。雖然瘦素的間接作用還不夠明確并存在一定爭(zhēng)議，但可以明確的是，下丘腦這條通路值得深入研究和探討。

4 結(jié)語

下丘腦作為近年來的研究熱點(diǎn)，已被證明與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的發(fā)病和治療有一定關(guān)系，但目前對(duì)于下丘腦的研究還不夠全面和深入。因此，研究者們可以從下丘腦著手，研究其更為深入的機(jī)制或通路。未來，下丘腦可能為臨床上絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的治療提供靶點(diǎn)。