高 雅，許永生，馮 雯，郭轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)，盧星如，雷軍強*

(1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院研究生院，甘肅 蘭州 730099；2.蘭州大學第一醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730099)

乳腺癌具有異質(zhì)性，且異質(zhì)性隨腫瘤生長而增高，是預(yù)后不良相關(guān)因素。乳腺癌異質(zhì)性存在于基因和表型水平[1]，主要由血管生成、細胞密度增高、免疫細胞浸潤及細胞外基質(zhì)重構(gòu)等腫瘤微環(huán)境變化引起[2-3]。探索可靠且可重復(fù)的定量腫瘤異質(zhì)性的標記物有助于改善腫瘤患者預(yù)后[4]。動態(tài)增強(dynamic contrast enhanced, DCE)MRI定量參數(shù)及其直方圖可反映乳腺癌異質(zhì)性相關(guān)信息。本文就DCE-MRI定量參數(shù)及其直方圖在乳腺癌中的研究進展進行綜述。

1 概述

1.1 DCE-MRI定量參數(shù) DCE-MRI已用于早期篩查乳腺癌。常規(guī)DCE-MRI空間分辨率高，不僅可提供病灶的形態(tài)學特征，還可生成動力學曲線，用于判斷良惡性病變，但其對局灶性乳腺病變的敏感性高而特異性低[5-6]。臨床亟需早期準確診斷乳腺癌，使得定量DCE-MRI的發(fā)展成為必然趨勢。目前Tofts兩室模型在定量DCE-MRI中應(yīng)用最廣，如DCE-MRI藥代動力學參數(shù)圖，即屬基于Tofts兩室模型而生成。定量DCE-MRI最常用藥代動力學參數(shù)包括：①容量轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans，反映血管通透性和腫瘤灌注情況；②流出速率常數(shù)Kep，即對比劑從細胞外間隙回流入血管的速率；③血管外細胞間隙體積分數(shù)Ve，即每單位體積組織的血管外細胞間隙容積；④血漿容積分數(shù)Vp，即每單位體積組織的血漿容積。前三者關(guān)系如下：Kep=Ktrans/Ve。上述參數(shù)均與乳腺腫瘤良惡性鑒別[7]、乳腺癌預(yù)后評估[8]及治療反應(yīng)監(jiān)測[9]等相關(guān)。

1.2 直方圖分析 直方圖作為統(tǒng)計工具而廣泛用于估計連續(xù)變量的概率分布[10]，描述感興趣區(qū)像素灰度分布情況，強調(diào)基于體素分析的重要性。直方圖量化參數(shù)分布可彌補平均值的不足而顯示病變區(qū)域[11]，并定量評估腫瘤異質(zhì)性[12]。目前最常用的直方圖參數(shù)包括均值(mean)、中位數(shù)(median)、標準差(standard deviation， SD)、方差(variance)、最大值(max)和最小值(min)、峰度(kurtosis)、偏度(skewness)及百分位數(shù)(percentile)，均用于描述圖像的一階統(tǒng)計特征。峰度反映概率分布形狀，偏度表示概率分布的不對稱性。峰度和偏度是腫瘤異質(zhì)性生物學標志[5]?；趶浬⒓訖?quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)的直方圖在乳腺癌中廣泛應(yīng)用，而DCE-MRI定量參數(shù)直方圖仍處于探索階段，研究相對較少。

2 DCE-MRI定量參數(shù)及其直方圖分析在乳腺癌中的應(yīng)用

2.1 鑒別乳腺良惡性腫瘤 鑒別乳腺良惡性腫瘤是制定治療方案的前提。病理組織學檢查為診斷乳腺癌的金標準，其缺點是有創(chuàng)且取材范圍局限。常規(guī)MRI基于形態(tài)學進行主觀診斷，缺乏客觀定量指標。如何進行可靠的定量診斷是目前研究熱點。JENA等[13]發(fā)現(xiàn)Ktrans、Kep和Ve鑒別乳腺良惡性病變的總體準確率分別為94.50%、79.82%和87.16%；SORACE等[14]報道，Ktrans和Kep鑒別乳腺良惡性病變的AUC分別為0.71和0.70。LI等[15]指出，Ktrans、Kep和Ve的均值和第25、50、75、90百分位數(shù)(25，50，75，90-percentile)在良惡性病變之間差異具有統(tǒng)計學意義，且與其他直方圖參數(shù)相比，Ktrans_90-percentile(AUC=0.81)、Kep_90-percentile(AUC=0.93)和Ve_50-percentile(AUC=0.69)是鑒別乳腺良惡性病變的更可靠的影像學標記，尤以Kep_90-percentile為最佳。ZHOU等[16]將DCE-MRI藥代動力學參數(shù)圖的影像組學特征(包括直方圖和紋理特征)用于鑒別乳腺良惡性病變，結(jié)果顯示Ktrans、Kep、Ve、Vp的AUC分別為0.95、0.93、0.89、0.96 (德隆檢驗P均>0.05)，表明其對乳腺病變均有較高診斷價值。另有研究[17]顯示，乳腺惡性腫瘤Ktrans中位數(shù)(Ktrans_median)、均值(Ktrans_mean)及各百分位數(shù)均大于良性腫瘤(P均<0.05)；其中Ktrans_75-percentile、Ktrans_90-percentile及Vp均值(Vp_mean)、Vp_75-percentile、Vp_90-percentile亦大于良性腫瘤(P均<0.05)。Ktrans各直方圖參數(shù)鑒別乳腺良惡性腫瘤的AUC高于Kep及Vp各參數(shù)。所有參數(shù)中，Ktrans_mean診斷效能最高，Ktrans_mean的臨界值為0.982時，敏感度為100%，特異度為88.9%。臨床上Ktrans最常用于鑒別乳腺良惡性病變，但可能受到血流灌注影響。SUN等[10]發(fā)現(xiàn)乳腺惡性病變的Ktrans_median、Ktrans_5-percentile、Ktrans熵(Ktrans_entropyp)和Kep中位數(shù)(Kep_median)、Kep_5-percentile、Kep熵(Kep_entropy)及Ve_95-percentile均顯著高于乳腺良性病變(P均<0.05)，而Kep偏度(Kep_skewness)及Ve標準差(Ve_SD)、偏度(Ve_skewness)、熵(Ve_entropy)顯著低于乳腺良性病變(P均<0.05)。Ktrans由微血管血流、血管通透性和血管密度所決定，Kep僅代表血管通透性，Ve受細胞密度和腫瘤間質(zhì)影響[18]。一般而言，乳腺惡性腫瘤的血管數(shù)量、血管通透性及細胞密度均大于良性腫瘤，故理論上惡性腫瘤的Ktrans、Kep及Vp的各直方圖參數(shù)應(yīng)大于良性腫瘤，Ve則反之，故對于上述研究結(jié)果與理論不相符合之處尚需進一步觀察。目前對于鑒別乳腺良惡性病變尚無統(tǒng)一定量指標，但Ktrans_mean的潛在鑒別能力值得關(guān)注。

2.2 分子分型 不同乳腺癌亞型對各種治療的敏感性不同。通常三陰性乳腺癌由于缺乏雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(progesterone receptor, PR)和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)，預(yù)后較其他亞型為差[19-20]，且更易復(fù)發(fā)[21]。KEN等[22]發(fā)現(xiàn)，相比Ktrans和Kep，Ve與乳腺癌分子亞型之間的相關(guān)性更好，且其各直方圖參數(shù)均與乳腺癌預(yù)后因素和分子亞型相關(guān)； Ve均值(Ve_mean)在Ki-67高表達乳腺癌中較Ki-67低表達乳腺癌更低。Ki-67高表達通常提示腫瘤細胞增殖潛能高；而低Ve值與緊密型血管外細胞間隙環(huán)境相關(guān)，提示腫瘤侵襲性更高和預(yù)后更差。針對Ve_mean對Ki-67表達水平的預(yù)測價值值得進一步研究。另有學者[23]認為Ktrans、Kep與Ki-67表達水平相關(guān)，可為診斷乳腺癌提供有價值的組織學信息。LUO等[19]證實，Luminal B型乳腺癌Ktrans最大值(Ktrans_max)、Kep最大值(Kep_max)、Ve最大值(Ve_max)、Ve_mean和Ve_90-percentile顯著高于Luminal A型乳腺癌(P均<0.05)； Luminal B型乳腺癌中，HER-2陰性者Ktrans直方圖參數(shù)均顯著低于HER-2陽性者，提示不同HER-2狀態(tài)的Luminal B型乳腺癌間可能存在內(nèi)在差異；Luminal A型與Luminal B型乳腺癌Ktrans偏度(Ktrans_skewness)顯著不同，這與強調(diào)偏度是乳腺癌分子亞型預(yù)測指標的研究[24]結(jié)論相符合。SUN等[10]認為代表Kep信號強度變化差異的Kep對比度(Kep_contrast)在Luminal A型、Luminal B型、Her-2陽性與三陰性乳腺癌間差異顯著；Luminal A型乳腺癌的Kep_contrast相對較高，意味著Luminal A型乳腺癌Kep的灰度變化較其他三種亞型更為顯著。上述研究結(jié)果提示，Ktrans_skewness和Kep_contrast對于鑒別Luminal A型與Luminal B型乳腺癌具有重要作用。LUO等[19]以DCE-MRI藥代動力學參數(shù)圖的直方圖和紋理特征建模，其鑒別Luminal A型與Luminal B型乳腺癌的AUC為0.806，臨界值為0.711，敏感度為84.5%，特異度為73.9%，提示DCE-MRI藥代動力學參數(shù)直方圖分析可能提供獨立于免疫組織化學之外的乳腺癌分子分型方法。

2.3 評估治療反應(yīng) DCE-MRI定量參數(shù)的直方圖對治療引起的異質(zhì)性變化尤其敏感[25]。通過直方圖得到影像學標記物，可了解完整的病變特征，觀察標記物在新輔助化學治療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)中的監(jiān)測作用，不僅有利于減少侵入性活檢，且可早期快速評估治療反應(yīng)[26]。DOGAN等[27]指出，Ktrans變化是NAC反應(yīng)的最強預(yù)測因子。另外，基線Ve值越高，NAC后腫瘤減小越顯著。在NAC有效組中，Ktrans和Kep變化差異有統(tǒng)計學意義，提示Ktrans和Kep可用于評估乳腺癌NAC治療反應(yīng)[28]。Ktrans評估乳腺癌治療反應(yīng)作用明確，而直方圖分析可評估腫瘤全體積治療情況及各部分差異。Ktrans與直方圖相結(jié)合評估乳腺癌治療反應(yīng)的能力尚待考察；而Kep、Ve、Vp及其直方圖分析對于監(jiān)測治療反應(yīng)的價值還需更多探索。

2.4 預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 術(shù)前明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對乳腺癌分期及選擇術(shù)式意義重大，確定準確且可重復(fù)性較好的定量標記物是DCE-MRI準確預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的突破點。XU等[29]通過藥代動力學模型評價乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)現(xiàn)Ktrans和Kep等參數(shù)在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者間差異無統(tǒng)計學意義。相反，LIU等[30]發(fā)現(xiàn)藥代動力學參數(shù)(Ktrans、Kep、Ve、Vp等)模型預(yù)測前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度和準確率分別為0.71、0.77和0.69。上述結(jié)論差異可能源于樣本偏倚和不同后處理軟件等因素的影響，尚無法定論。SUN等[10]研究表明，Kep_skewness在淋巴結(jié)陽性與陰性乳腺癌間差異有統(tǒng)計學意義，提示Kep_skewness具有預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的潛能，但需更多研究驗證。以乳腺癌原發(fā)病灶的DCE-MRI定量參數(shù)及其直方圖預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，多參數(shù)模型可能比單參數(shù)更有價值。

2.5 其他 有學者[31]將邏輯回歸分析用于DCE-MRI定量參數(shù)全域直方圖鑒別乳腺導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)與DCIS伴微浸潤(DCIS with microinvasion, DCIS-Mi)，發(fā)現(xiàn)Ktrans_mean、Ktrans_25-percentile、Ktrans_50-percentile、Ktrans_75-percentile、Ktrans_90-percentile、Kep_50-percentile、Kep_75-percentile、Kep_90-percentile、Vp_mean及Vp_75-percentile均可用于診斷DCIS-Mi，AUC均>0.80；聯(lián)合變量邏輯回歸模型的AUC最高(0.968)，其臨界值、敏感度和特異度分別為2.152、0.962和0.947。

3 小結(jié)與展望

DCE-MRI定量參數(shù)及其直方圖分析可用于分析乳腺癌的異質(zhì)性。未來的關(guān)鍵挑戰(zhàn)包括對大量患者的DCE-MRI定量參數(shù)及其直方圖參數(shù)進行驗證和標準化，并將其作為可靠的工具，以非侵入性描述和分類腫瘤異質(zhì)性，使其成為能夠用于臨床的乳腺癌影像學標記物。