再論精細(xì)TACE

張 雯，周永杰，顏志平

作者單位：200032 上海 國家放射與治療臨床醫(yī)學(xué)研究中心、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、上海市影像醫(yī)學(xué)研究所

據(jù)2020年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性肝癌居全球腫瘤發(fā)病率第6 位、病死率第3 位，而我國新增病例占近半［1］。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是全球公認(rèn)的不可手術(shù)切除肝癌的主要治療方式。然而，由于肝癌存在異質(zhì)性，TACE 亦存在很大異質(zhì)性。TACE 治療方式在各臨床中心也存在巨大差異，顯著的TACE異質(zhì)性導(dǎo)致療效差異大，對(duì)臨床研究結(jié)果評(píng)判存在不公。如何使TACE 治療規(guī)范化，多年來一直是困擾腫瘤介入人的難題。雖然一直在提倡精細(xì)TACE，但以往所稱的精細(xì)TACE 只是局限于TACE 術(shù)中如何做。近年隨著新的治療技術(shù)和治療藥物不斷涌現(xiàn)，中晚期肝癌治療也不斷取得突破，其他局部治療如消融術(shù)、血管近程內(nèi)放療、放射治療展現(xiàn)出明顯療效，系統(tǒng)性治療特別是靶向藥物和免疫治療初顯鋒芒，中晚期肝癌以TACE 為基礎(chǔ)的綜合治療體系逐漸成為真實(shí)世界的共識(shí)。為此，有必要順應(yīng)發(fā)展，從更高層次、更廣視角來定義精細(xì)TACE。

1 TACE 理論基礎(chǔ)

肝臟有雙重血供，肝動(dòng)脈占20%～25%，門靜脈占75%～80%，而肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的血供95%以上來自動(dòng)脈。因而栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}能使肝癌缺血壞死，而正常肝組織損傷??；同理，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥比靜脈化療更有效。這就是TACE 治療HCC 的理論基礎(chǔ)。

2 TACE 發(fā)展歷史

1977年Yamada 將明膠海綿浸入絲裂霉素（MMC）對(duì)肝癌進(jìn)行化療栓塞，1979年Nakakuma 用碘化油栓塞治療肝癌，這是最早“TACE”雛形［2］。1986年Uchida 將碘化油與化療藥物混合，再用明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞治療肝癌，開啟了現(xiàn)代意義的TACE 治療［3］。1995年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表研究稱，對(duì)于不可切除肝癌，TACE 相比對(duì)癥支持治療雖可有效控制腫瘤進(jìn)展，但術(shù)后較高的并發(fā)癥并不能延長患者生存期［4］。直到2002年巴塞羅那和香港的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和meta 分析顯示，TACE 與最佳對(duì)癥支持治療相比，可有效延長不可手術(shù)切除肝癌患者生存期，使中期HCC 患者3年總體生存率提升至26%～29%，3～6 個(gè)月持續(xù)客觀有效率提升至35%～39%，才奠定了TACE 成為中期肝癌標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)［5-8］。國外指南推薦TACE 作為巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期B 期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，國家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》中Ⅰb期至Ⅲb 期均為TACE 適應(yīng)證，其中Ⅱb 期、Ⅲa 期肝癌患者首選TACE 治療［9-12］。隨著栓塞材料發(fā)展，目前常將TACE 分為傳統(tǒng)TACE（conventional TACE，C-TACE）和藥物洗脫微球TACE（drug-eluting beads TACE，D-TACE）。

3 TACE 異質(zhì)性

雖然TACE 是肝癌介入治療中最常用、最基本的療法，但由于多種因素導(dǎo)致臨床實(shí)踐中不易做到同質(zhì)化。Lencioni 等［13］系統(tǒng)性分析1980年至2013年33年間全球10 108 例HCC 患者TACE（C-TACE）療效，中位總生存期（overall survival，OS）為19.4 個(gè)月，客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）為52.5%（95%CI=43.6%～61.5%）。該療效明顯高于目前的靶向藥物治療及免疫治療。該研究顯示不同地域生存差異明顯，日本、西方國家、亞太地區(qū)國家OS分別為31.3、18.3、15.6 個(gè)月。不同時(shí)間點(diǎn)間OS 也存在差異，2002年之前和之后3年生存率分別為27.8%和43.4%，存在顯著差異。這種差異稱為TACE異質(zhì)性。

TACE 異質(zhì)性表現(xiàn)在：治療目標(biāo)差異，患者個(gè)體差異，TACE 具體操作細(xì)節(jié)差異。

3.1 治療目標(biāo)差異

選擇TACE 治療肝癌的目標(biāo)有：病灶完全壞死（complete response，CR）、病灶部分壞死（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）以及肝癌破裂出血以止血為主要目標(biāo)的栓塞治療。

真實(shí)世界的單次TACE 大多以病灶大部分壞死、控制疾病，即PR 為目標(biāo)；小部分以CR，甚至病理完全緩解（pathological complete response，PCR）為目標(biāo)；部分只能獲得SD。TACE 目標(biāo)不同導(dǎo)致具體操作的差異。確定合理的治療目標(biāo)、制定合適的治療方案、保護(hù)患者肝功能、延長生存期、提高生存質(zhì)量，是更人性化的治療思路。

3.2 患者個(gè)體差異

TACE 療效受個(gè)體多重因素影響，包括肝硬化程度、肝功能狀態(tài)，血清AFP 水平，腫瘤容積和負(fù)荷量，腫瘤包膜是否完整、門靜脈是否有癌栓，腫瘤血供情況，腫瘤病理分型，病毒性肝炎控制情況，患者美國東部腫瘤研究協(xié)作組（ECOG）評(píng)分以及個(gè)性差異等［8，14-18］。

3.3 具體操作細(xì)節(jié)差異

TACE 在不同國家及地區(qū)、不同中心、不同術(shù)者間均有差異，尤其是在靶血管評(píng)估、超選擇插管技術(shù)熟練程度、化療藥物和栓塞材料選擇、栓塞終點(diǎn)把握及圍手術(shù)期處理方面均存在差異。

TACE 異質(zhì)性導(dǎo)致臨床療效的巨大差異，不僅嚴(yán)重影響多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，也使以此為基礎(chǔ)的臨床療效預(yù)測(cè)類研究結(jié)果受到質(zhì)疑，如所謂“TACE 抵抗”等，更使TACE 療效和地位受到影響。為此，必須重視TACE 異質(zhì)性，并有合適的應(yīng)對(duì)措施。誠然，TACE 本身也在進(jìn)步，如為了患者利益最大化行保護(hù)探索性TACE，但更應(yīng)提倡踐行精細(xì)TACE，減少、杜絕粗糙TACE。

4 精細(xì)TACE

4.1 概念

精細(xì)TACE：依據(jù)患者具體情況確立合理的治療目標(biāo)，精心策劃準(zhǔn)備、精細(xì)實(shí)施，術(shù)后密切隨訪，做到全程管理。

由此可見，精細(xì)TACE 不只是TACE 術(shù)中的具體操作，而是貫穿從患者選擇、TACE 目標(biāo)確立、種類預(yù)選、術(shù)中具體步驟的實(shí)施，到TACE 舒適度關(guān)注、圍手術(shù)期處理、肝儲(chǔ)備功能保護(hù)以及術(shù)后隨訪、全程管理等整個(gè)醫(yī)療過程，甚至還涉及TACE 療效評(píng)判方法、社會(huì)適應(yīng)證及效價(jià)比的把握。

精細(xì)TACE 包括優(yōu)質(zhì)TACE 和適度TACE 兩大類。優(yōu)質(zhì)TACE 是以CR 或接近CR 為目標(biāo)，以病灶完全栓塞為終點(diǎn)，既精準(zhǔn)定點(diǎn)治療腫瘤病灶，又盡量避免正常肝組織損傷，適用于一般情況良好、直徑＜10 cm、包膜完整的病灶。適度TACE 是以PR或SD 為目標(biāo)，對(duì)部分或整個(gè)病灶做適度化療栓塞，待情況改善后適時(shí)再次治療，適用于整體狀況及肝功能不良或病灶直徑＞10 cm 的患者。

4.2 患者選擇及TACE 目標(biāo)確立

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》［15］臨床分期及治療路線圖選擇患者，同時(shí)還需要重視社會(huì)適應(yīng)證和治療效價(jià)比，因?yàn)樵谡鎸?shí)世界中患者家庭、社會(huì)關(guān)系、經(jīng)濟(jì)狀況，患者及家屬依從性均會(huì)成為影響選擇治療方式的因素。

腫瘤治療的終極目標(biāo)是延長生存期和提高生存質(zhì)量。為此，根據(jù)患者具體情況，確定合理的TACE 治療目標(biāo)至關(guān)重要，TACE 目標(biāo)應(yīng)根據(jù)不同時(shí)期作必要的調(diào)整。雖然小肝癌病灶經(jīng)精細(xì)TACE 治療可達(dá)到優(yōu)質(zhì)TACE 的療效（即CR 或近CR），但對(duì)于大部分中晚期肝癌患者而言，通過適度TACE 控制腫瘤生長，帶瘤長期生存是現(xiàn)實(shí)可行的目標(biāo)。

4.3 具體步驟實(shí)施

1）依據(jù)術(shù)前疾病分期、靶病灶評(píng)估（包括位置、數(shù)目、大小等），制定TACE 計(jì)劃。

2）完整的DSA 造影：對(duì)術(shù)前影像學(xué)檢查預(yù)判的相關(guān)肝內(nèi)外供血?jiǎng)用}進(jìn)行全面造影檢查，包括動(dòng)脈期、實(shí)質(zhì)期和靜脈期，明確病灶數(shù)目、位置、大小，有無動(dòng)脈-靜脈或動(dòng)脈-門靜脈瘺，以及動(dòng)脈血供情況，并確立需處理的靶動(dòng)脈，必要時(shí)可借助錐形束CT（cone beam CT，CBCT）或相關(guān)DSA 輔助功能快速尋找、確認(rèn)腫瘤血管。

3）超選擇插管：采用微導(dǎo)管技術(shù)，盡量超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}的段、亞段，甚至亞亞段直接動(dòng)脈分支。對(duì)于難以超選擇血管，可采用母導(dǎo)管側(cè)孔或斜面技術(shù)，用更細(xì)的甚至1.7 F 微導(dǎo)管進(jìn)行超選擇插管。必要時(shí)，可采用微球囊導(dǎo)管防反流技術(shù)。

4）合理選擇栓塞材料：根據(jù)DSA 造影結(jié)果選擇不同的栓塞材料。大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，碘化油乳劑可進(jìn)入腫瘤組織（超末梢栓塞），而微球只能栓塞腫瘤血管。越近腫瘤末梢的血管栓塞材料栓塞效果越好。根據(jù)腫瘤血管情況，調(diào)節(jié)碘化油乳劑黏稠度，先用碘化油乳劑進(jìn)行栓塞，再聯(lián)合其他栓塞材料；根據(jù)腫瘤血管直徑，選擇不同粒徑微球，粒徑自小而大。如果存在動(dòng)脈-門靜脈瘺或動(dòng)靜脈瘺，應(yīng)超過瘺口先進(jìn)行栓塞腫瘤血管；如果無法超過瘺口，應(yīng)先用大粒徑栓塞材料栓塞瘺口，再栓塞腫瘤。載藥微球的出現(xiàn)無疑為TACE 增加了一種新穎高效的栓塞材料，由此衍生出D-TACE，臨床上也得到大量應(yīng)用。目前關(guān)于D-TACE 和C-TACE 療效對(duì)比仍有爭(zhēng)議，比較統(tǒng)一的結(jié)論是D-TACE 治療患者可耐受性高，藥物全身反應(yīng)相對(duì)更小［19-24］。雖然通過提高超選擇插管技術(shù)、合理選擇載藥微球粒徑及準(zhǔn)確判斷栓塞終點(diǎn)等能進(jìn)一步提高D-TACE 療效，但必須清楚地認(rèn)識(shí)到：微球只能栓塞腫瘤血管，而碘化油乳劑卻可進(jìn)入腫瘤組織，甚至逆流入門靜脈。因此，應(yīng)該充分發(fā)揮碘化油與載藥微球各自優(yōu)點(diǎn)，聯(lián)合應(yīng)用，讓兩者優(yōu)劣互補(bǔ)而不是相互對(duì)立。

在此提出TACE 三段式栓塞理念及復(fù)合TACE（mixed-TACE，M-TACE）概念。

三段式栓塞：①超末梢栓塞——碘化油乳劑栓塞，可達(dá)到進(jìn)入腫瘤組織、逆流入門靜脈分支形成動(dòng)脈及門靜脈的雙重栓塞、阻斷腫瘤微動(dòng)脈側(cè)支形成的目的；②末梢動(dòng)脈栓塞——用小粒徑微球（載藥微球可能更好）栓塞；③分支動(dòng)脈栓塞——用較大粒徑微球或微粒加強(qiáng)栓塞。

M-TACE：先予適量碘化油乳劑行超末梢栓塞，再以小粒徑微球?yàn)橹饕ㄈ牧闲羞h(yuǎn)端末梢動(dòng)脈栓塞，最后再輔以較大粒徑顆粒栓塞近端動(dòng)脈，做到不同級(jí)別（腫瘤組織、門靜脈分支、微動(dòng)脈側(cè)支、腫瘤供血?jiǎng)用}）及不同管徑腫瘤供血?jiǎng)用}多層次全程栓塞，以提高TACE 療效。

5）CBCT 合理應(yīng)用：隨著DSA 設(shè)備軟硬件技術(shù)發(fā)展，CBCT 可實(shí)現(xiàn)腫瘤供血?jiǎng)用}自動(dòng)追蹤，可大大提高術(shù)者尋找、超選擇難以分辨的腫瘤血管的速度。CBCT 亦可顯示靶動(dòng)脈的腫瘤供血范圍。CBCT更可用于監(jiān)測(cè)栓塞過程，精準(zhǔn)判定栓塞終點(diǎn)。

6）栓塞終點(diǎn)判定及栓塞度把握：優(yōu)質(zhì)TACE 要求盡可能完全栓塞所有腫瘤供血血管，做到全腫瘤去血管化栓塞，碘化油可在門靜脈端顯示、腫瘤供血?jiǎng)用}血流停滯則作為栓塞終點(diǎn)指標(biāo)，血流停滯以栓塞后5～10 min 的造影結(jié)果更可靠。但就適度TACE 而言，由于患者整體狀況及肝功能評(píng)估不良或病灶太大，一次TACE 只能對(duì)部分或整個(gè)病灶做適度化療栓塞，待情況改善后適時(shí)再次治療，這時(shí)如何把握栓塞度非常關(guān)鍵。栓塞度把握的原則，是在保證安全前提下取得最好效果。影響栓塞度把握的因素較多，除了患者病情外，合理選擇、使用栓塞材料是重要因素，這與醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)關(guān)系很大。沒有安全的栓塞材料，只有安全地使用栓塞材料！

7）療效評(píng)估：以“存活腫瘤”作為評(píng)估對(duì)象的改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）是目前評(píng)價(jià)TACE療效最重要的方法。但出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或多中心病灶是HCC 的生物學(xué)特性。真實(shí)世界中中晚期肝癌患者即便肝內(nèi)有新病灶出現(xiàn)，TACE 依然有效，因此這類患者不能被判定為病情進(jìn)展而放棄TACE。建議采用Kudo 等［25］的觀點(diǎn)——根據(jù)肝癌反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in cancer of the liver，RECICL）出現(xiàn)新病灶，不視為“腫瘤進(jìn)展”，不代表治療失敗，也不建議換用后線治療。延長生存期、提高生存質(zhì)量是肝癌療效評(píng)估金標(biāo)準(zhǔn)，為此亟需創(chuàng)建能對(duì)“非病灶根治性治療手段”（如TACE 等）的效果作出正確評(píng)估的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。

5 關(guān)注TACE 舒適度

提高患者治療過程的舒適度，如圍手術(shù)期心理疏導(dǎo)、合理鎮(zhèn)痛，術(shù)后快速康復(fù)是提升醫(yī)療質(zhì)量的重要一環(huán)。經(jīng)橈動(dòng)脈途徑TACE 可提高患者舒適度、降低出血風(fēng)險(xiǎn)、縮短臥床時(shí)間，還能減少深靜脈血栓形成導(dǎo)致的肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，值得推廣［26］。

6 重視TACE 為主的綜合治療

在做好TACE 治療的同時(shí)，重視聯(lián)合消融、放射性粒子植入等其他局部治療手段，并善用以靶向藥物和免疫治療為代表的系統(tǒng)治療，取長補(bǔ)短，有助于進(jìn)一步延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量［27-28］。

7 做好患者全程管理

TACE 治療不僅是術(shù)中精細(xì)操作，還包括全面的術(shù)前評(píng)估和術(shù)前準(zhǔn)備，積極謹(jǐn)慎的術(shù)后處理以及全病程密切隨訪。做好全程管理，準(zhǔn)確把握患者病情變化，及時(shí)有效地作出處理，可提高診療效率，融洽醫(yī)患關(guān)系，改善患者依從性。

肝癌治療已進(jìn)入綜合治療時(shí)代。為此，除了做好局部治療如精細(xì)TACE 外，還需善用系統(tǒng)治療藥物、重視全程管理，更需制定合理方案、保護(hù)肝臟儲(chǔ)備，并重視治療的社會(huì)適應(yīng)證及效價(jià)比。充分發(fā)揮TACE 的平臺(tái)作用，聯(lián)合其他局部及系統(tǒng)治療使患者獲益最大化，為延長肝癌患者生存期和提高生存質(zhì)量努力。