陳茜琳 曾常茜

（大連大學(xué)醫(yī)學(xué)院，遼寧 大連 116622）

川芎為傘形科藁本屬多年生草本植物，以根莖入藥，性溫味辛，具有理氣活血、祛風(fēng)止痛等功效，是中醫(yī)常用的活血化瘀藥[1]。在川芎的有效成分中，主要的酚酸類化合物是阿魏酸，主要生物堿類成分為川芎嗪（TMP），以上兩種成分的作用最為廣泛且效力強(qiáng)，洋川芎內(nèi)酯以及藁本內(nèi)酯等亦發(fā)揮積極作用[2]。川芎可透過血腦屏障，常與含有苷類成分的中藥配伍治療腦部疾病[3]。近期研究發(fā)現(xiàn)，川芎在神經(jīng)退行性疾病研究方面取得了一些進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 川芎與缺血性腦損傷

缺血性腦損傷（ischemic brain injury）是嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最常見原因之一，是基于多種因素導(dǎo)致的腦部缺血而引起的腦損傷，其發(fā)病率、病死率和致殘率極高，導(dǎo)致慢性認(rèn)知、運(yùn)動和感覺缺陷，神經(jīng)元及腦血管功能障礙和細(xì)胞凋亡是其重要病理機(jī)制[4]。

Wang等[5]將川芎提取物作用至微球栓塞（ME）腦缺血大鼠的海馬神經(jīng)元，并通過TUNEL法檢測神經(jīng)損傷、免疫熒光評估神經(jīng)發(fā)生及Elisa檢測促炎細(xì)胞因子水平，結(jié)果顯示ME引起海馬神經(jīng)元的病理形態(tài)變化和凋亡均有所減輕，促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α表達(dá)降低。由此可見，川芎可能促進(jìn)內(nèi)源性增殖和神經(jīng)分化因子的產(chǎn)生發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)通過抗神經(jīng)炎癥對已損傷的神經(jīng)元進(jìn)行治療。

自噬和細(xì)胞凋亡在缺血性腦損傷中起關(guān)鍵作用，自噬相關(guān)基因缺陷會導(dǎo)致大腦和小腦皮質(zhì)大量神經(jīng)元丟失，從而加劇神經(jīng)退行性變，增強(qiáng)自噬對腦損傷具有保護(hù)作用。Zhao DY等[6]提取川芎中生物活性物質(zhì)，作用于氧-葡萄糖剝奪/復(fù)氧（OGD/R）誘導(dǎo)的缺血性腦損傷模型，利用流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)PC12細(xì)胞凋亡數(shù)量大大減少，免疫熒光染色結(jié)果顯示Beclin 1和LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)增加，電子顯微鏡下觀察有自噬體產(chǎn)生。因此，川芎可能通過促進(jìn)自噬并調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和相關(guān)蛋白表達(dá)，從而對腦損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

2 川芎與帕金森病

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）即緩慢進(jìn)展的神經(jīng)退行性運(yùn)動障礙，以手腳震顫、動作遲緩等為典型癥狀，目前的醫(yī)療方法只能緩解癥狀，不能阻止病情發(fā)展。其主要病理改變是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元選擇性丟失及殘存的神經(jīng)元內(nèi)形成α-突觸核蛋白聚集為主的路易小體[7]。

紋狀體多巴胺（DA）是由限速酶TH催化合成的，DA含量與黑質(zhì)細(xì)胞數(shù)量密切相關(guān)，TH減少可能是導(dǎo)致PD發(fā)病的重要原因之一。劉紅杰等[8]建立1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的小鼠PD模型，分組進(jìn)行對照試驗(yàn)，經(jīng)川芎治療的小鼠觀察其行為學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)小鼠懸掛時(shí)間明顯延長、自主活動次數(shù)顯著增加而爬桿時(shí)間顯著縮短；利用液質(zhì)聯(lián)用法（LC/MS）檢測DA含量、免疫組化法檢測黑質(zhì)TH神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)，結(jié)果顯示，與對照組相比，川芎組DA含量顯著升高，TH陽性細(xì)胞數(shù)明顯增加且細(xì)胞形態(tài)基本正常。Michel HE等[9]建立魚藤酮誘導(dǎo)的大鼠PD模型，經(jīng)TMP治療后采用免疫組化檢測神經(jīng)炎性標(biāo)志物的表達(dá)，結(jié)果顯示魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物：中腦和紋狀體中的NF-кB、iNOS、COX2和GFAP表達(dá)均下降，中腦和紋狀體TH表達(dá)及DA含量顯著增加，并改善大鼠的運(yùn)動功能障礙。因此，川芎與改善PD臨床癥狀有關(guān)，其可能通過促進(jìn)DA產(chǎn)生和TH神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)，進(jìn)而對PD產(chǎn)生積極作用。

3 川芎與癲癇

癲癇（epilepsy）是以大腦神經(jīng)元異常放電為特征的慢性反復(fù)發(fā)作性短暫性腦功能失調(diào)綜合征，典型癥狀表現(xiàn)為突然發(fā)作，反復(fù)出現(xiàn)運(yùn)動、感覺、精神、意識方面障礙，癲癇發(fā)生期間，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞均發(fā)生氧化應(yīng)激，且伴有大腦神經(jīng)元異常放電及炎性細(xì)胞因子增加[10]。Jin Y等[11]建立電點(diǎn)燃的癲癇小鼠模型并給予TMP治療，觀察膜片鉗記錄顯示，興奮性突觸后電流頻率及配對脈沖比率被抑制，其機(jī)制可能與抑制鈣通道的活性有關(guān)。因此，川芎可能通過抑制鈣通道活性發(fā)揮對癲癇的保護(hù)作用。

超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）常作為反應(yīng)機(jī)體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)，癲癇發(fā)病時(shí)常伴有SOD活性下降及MDA含量升高。鄭文軍[12]對難治性癲癇肝郁脾虛證患者進(jìn)行分組治療，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定患者治療前后血清SOD、MDA水平，結(jié)果顯示SOD水平升高、MDA水平下降；比較患者治療前后3個(gè)月發(fā)作頻數(shù)、每次持續(xù)時(shí)間，川芎治療患者發(fā)作頻數(shù)減少且持續(xù)時(shí)間縮短。由此可見，川芎可有效改善患者臨床癥狀，可能通過調(diào)節(jié)SOD及MDA水平并激發(fā)機(jī)體的抗氧化作用，從而抑制癲癇的發(fā)展。

4 川芎與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）在認(rèn)知、記憶、執(zhí)行功能等方面存在著很大障礙，由于β淀粉樣蛋白（Aβ）的累積造成突觸的丟失和功能失調(diào)，伴隨由磷酸化tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和神經(jīng)元減少或丟失以及葡萄糖代謝受損[13]。Huang X等[14]建立小鼠AD模型并給予TMP治療，進(jìn)行新對象識別（NOR），莫里斯水迷宮（MWM）等行為測試，發(fā)現(xiàn)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力均得到改善；蛋白質(zhì)印跡分析顯示，Aβ和p-tau水平降低。由此可見，川芎可能通過調(diào)節(jié)Aβ及p-tau水平發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，從而改善AD臨床癥狀。

尹芳等[15]應(yīng)用TCMSP數(shù)據(jù)庫對歸芍藥散中的當(dāng)歸、白芍、白術(shù)、川芎、茯苓、澤瀉6味中藥的主要化學(xué)成分作用于阿爾茨海默病的靶點(diǎn)進(jìn)行篩選預(yù)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散中篩選出的35個(gè)化合物，可作用于阿爾茨海默病6個(gè)潛在的蛋白靶點(diǎn)及22條靶點(diǎn)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)炎癥、免疫系統(tǒng)、鈣信號、細(xì)胞與細(xì)胞之間的信號交流等有關(guān)。

綜上，川芎對腦缺血、阿爾茲海默病、帕金森病、癲癇等退行性疾病的治療具有潛在的價(jià)值，其作用機(jī)制主要與抗興奮毒性、抗感染、抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡等有關(guān)。隨著對川芎有效成分及作用機(jī)制的深入研究，相信川芎在神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)保護(hù)方面的臨床應(yīng)用將會具有廣闊的前景。