偏頭痛的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

郭易

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東廣州 510632

偏頭痛是一種引起原發(fā)性頭痛的常見(jiàn)疾病，人群中的患病率約為15%[1]，且好發(fā)于中青年群體[2]，給個(gè)人、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重?fù)p失，并被世界衛(wèi)生組織列為全球第六大失能性疾病以及第一大神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病，因此迫切需要安全有效的治療方法。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W等技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)偏頭痛研究的深入，以觀察偏頭痛發(fā)病過(guò)程中顱腦不同區(qū)域的代謝活動(dòng)，了解神經(jīng)肽在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中扮演的角色，發(fā)現(xiàn)與偏頭痛發(fā)病相關(guān)的基因。不斷研究有助于研發(fā)出用于偏頭痛治療的新方法，包括降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑、抗CGRP單抗和抗CGRP受體單抗、5-羥色胺1F受體激動(dòng)劑，以及非藥物的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療等，并使得未來(lái)針對(duì)不同分型偏頭痛特定發(fā)病機(jī)制的個(gè)體化治療成為可能。

1 偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

1.1 血管學(xué)說(shuō)

血管學(xué)說(shuō)是最早用于解釋偏頭痛發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)。傳統(tǒng)血管學(xué)說(shuō)認(rèn)為顱腦血管的擴(kuò)張是引起偏頭痛發(fā)病的原因，但后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，在使用西地那非、硝酸甘油、西洛他唑、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide，PACAP）或降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）誘發(fā)的偏頭痛發(fā)病過(guò)程中沒(méi)有伴隨有顯著的顱腦血管的擴(kuò)張[3]；而使用血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)誘發(fā)的顱腦血管擴(kuò)張則不會(huì)引起偏頭痛的發(fā)作[4]。此外，使用磁共振血管造影技術(shù)也沒(méi)有在自發(fā)性偏頭痛發(fā)病過(guò)程中觀察到顱腦血管的擴(kuò)張[5]。這些研究結(jié)果都對(duì)傳統(tǒng)血管學(xué)說(shuō)提出了挑戰(zhàn)。

1.2 三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)

三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)由三叉神經(jīng)及其支配的顱腦血管組成，是偏頭痛發(fā)病的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究顯示三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)在偏頭痛的發(fā)病過(guò)程中發(fā)生了致敏和激活[6]。三叉神經(jīng)神經(jīng)元胞體位于三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)，其外周軸突與顱內(nèi)血管、腦膜等組織形成突觸，負(fù)責(zé)感覺(jué)信號(hào)的傳入；其中樞軸突則與三叉神經(jīng)脊束尾核和C1-C2頸髓背側(cè)核形成突觸，共同構(gòu)成三叉神經(jīng)頸髓復(fù)合體。三叉神經(jīng)頸髓復(fù)合體將外周傳入的痛覺(jué)信號(hào)向上傳遞至腦干、下丘腦和大腦皮層，相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)核團(tuán)的激活被認(rèn)為與疼痛、嗜睡、畏光、惡心等偏頭痛癥狀的發(fā)生有關(guān)[7]。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)也接受來(lái)自高級(jí)中樞的支配[8]，研究顯示來(lái)自高級(jí)中樞下行痛覺(jué)調(diào)節(jié)功能的異常與偏頭痛的發(fā)病密切相關(guān)[9-10]。

1.3 神經(jīng)源性炎癥

神經(jīng)源性炎癥是指顱腦血管周圍痛覺(jué)傳入神經(jīng)激活后釋放出的神經(jīng)肽所引起的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，神經(jīng)源性炎癥在偏頭痛的發(fā)病過(guò)程中扮演了重要角色。臨床研究顯示在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中患者腦脊液和血清中CGRP、VIP等神經(jīng)肽的濃度水平出現(xiàn)升高[11]。在動(dòng)物試驗(yàn)中刺激三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)可以引起CGRP、PACAP等神經(jīng)肽的釋放[12]，這些神經(jīng)肽可以激活肥大細(xì)胞釋放出細(xì)胞因子和致炎物質(zhì)從而引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)[13]。炎癥湯是由一種或多種致炎物質(zhì)組成的化合物，對(duì)大鼠腦膜施加炎癥湯刺激可以致敏三叉神經(jīng)痛覺(jué)傳入神經(jīng)，引起大鼠皮膚對(duì)非傷害性刺激的敏感性升高[14]。這些研究結(jié)果提示在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)的皮膚觸痛覺(jué)表現(xiàn)可能是由三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)致敏所引起，并解釋了為何在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中正常的血管搏動(dòng)以及某些增加顱內(nèi)壓力的動(dòng)作（如咳嗽、頭部轉(zhuǎn)動(dòng)）可以產(chǎn)生疼痛。

1.4 皮層擴(kuò)散抑制

皮層擴(kuò)散抑制（cortical spreading depression，CSD）是一種沿大腦皮層傳播、對(duì)大腦皮層功能產(chǎn)生抑制作用的去極化波。CSD可以引起大腦皮層神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞去極化，并激活和致敏三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，進(jìn)而在偏頭痛的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。托吡酯等用于偏頭痛預(yù)防性治療的藥物在試驗(yàn)中可以降低大鼠大腦皮層對(duì)CSD的易感性[15]，而對(duì)偏頭痛治療無(wú)效的普萘洛爾和奧卡西平則對(duì)CSD的易感性沒(méi)有影響。在對(duì)家族性偏癱型偏頭痛(familial hemiplegic migraine,FHM)小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其大腦皮層CSD的誘發(fā)閾值降低且CSD傳播的速率增高[16]。這些研究結(jié)果進(jìn)一步印證了CSD在偏頭痛的發(fā)病過(guò)程中起到重要作用。

1.5 偏頭痛的基因?qū)W研究

偏頭痛是一種復(fù)雜的多基因多因素遺傳性疾病，其遺傳力約為50%[17]。由于存在著基因與基因、基因與環(huán)境間的相互作用，這使得尋找與偏頭痛發(fā)病相關(guān)的突變基因變得尤為困難。近年來(lái)通過(guò)使用全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)，人們發(fā)現(xiàn)了數(shù)個(gè)和偏頭痛發(fā)病相關(guān)的潛在基因位點(diǎn)[18]，但目前大部分關(guān)于偏頭痛發(fā)病分子生物學(xué)機(jī)制的了解都來(lái)自對(duì)FHM的研究。FHM是一種由單基因突變引起的伴有運(yùn)動(dòng)功能障礙的罕見(jiàn)偏頭痛亞型,目前已發(fā)現(xiàn)有3種負(fù)責(zé)編碼通道蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因和FHM的發(fā)病有關(guān)。1型FHM由CACNA1A基因突變引起，該基因負(fù)責(zé)編碼細(xì)胞膜上的鈣離子通道；2型FHM由ATP1A2基因突變引起，該基因負(fù)責(zé)編碼細(xì)胞膜上的鈉鉀泵；3型FHM由SCNA1A基因突變引起，該基因負(fù)責(zé)編碼細(xì)胞膜上的鈉離子通道80。這些離子通道廣泛分布于神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞膜表面并在調(diào)節(jié)突觸神經(jīng)遞質(zhì)的釋放上扮演重要角色。

對(duì)FHM小鼠模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，異常的離子通道活性導(dǎo)致神經(jīng)突觸處的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞活動(dòng)增強(qiáng)[19]，進(jìn)而引起FHM小鼠大腦皮層CSD的誘發(fā)閾值降低及CSD傳播的速率增高。在其他常見(jiàn)的偏頭痛亞型中，也存在皮層谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞增強(qiáng)和皮層興奮性增加的現(xiàn)象[20-21]，這些結(jié)果提示谷氨酸能神經(jīng)傳遞作用增強(qiáng)導(dǎo)致的皮層興奮性升高，可能是引起偏頭痛患者CSD易感性增加的原因。

2 偏頭痛的治療

偏頭痛的治療分為急性期治療和預(yù)防性治療，既往的急性期治療藥物包括非特異性的非甾體抗炎藥和特異性的麥角胺類及曲坦類藥物。近年來(lái)，以CGRP和5-羥色胺（5-HT）1F受體為作用靶點(diǎn)的藥物成為偏頭痛急性期治療的新方法，而人源性的抗CGRP單抗和抗CGRP受體單抗也被批準(zhǔn)用于偏頭痛的預(yù)防性治療。無(wú)創(chuàng)性的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療在偏頭痛的急性期和預(yù)防性治療上也展現(xiàn)出治療效果，為某些偏頭痛患者提供了非藥物治療的選擇。

2.1 偏頭痛的藥物治療

CGRP是一種在偏頭痛的痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用的神經(jīng)肽，近年來(lái)針對(duì)CGRP痛覺(jué)通路的持續(xù)研究幫助人們研發(fā)出用于偏頭痛治療的新藥物。Ubrogepant和Rimegepant屬于口服CGRP受體拮抗劑類藥物，兩種藥物在針對(duì)偏頭痛急性期治療的臨床試驗(yàn)中均顯示出優(yōu)于安慰劑的治療效果[22-23]，并分別于2019年12月和2020年2月被FDA批準(zhǔn)用于偏頭痛的急性期治療。CGRP受體拮抗劑類藥物會(huì)拮抗CGRP引起的顱內(nèi)動(dòng)脈擴(kuò)張，但對(duì)冠狀動(dòng)脈沒(méi)有影響[24]，因而具有較高的心血管系統(tǒng)安全性[25]，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、乏力和口干。

FDA于2018年批準(zhǔn)了2種針對(duì)CGRP和1種針對(duì)CGRP受體的人源性單克隆抗體用于偏頭痛的預(yù)防性治療，并于2020年1月批準(zhǔn)了首個(gè)靜脈注射用抗CGRP單克隆抗體（monoclonal antibodies）用于偏頭痛的預(yù)防性治療。這類藥物對(duì)CGRP或CGRP受體具有高度的選擇特異性，因此不良反應(yīng)輕微，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為注射部位的局部皮膚反應(yīng)。此外由于具有較長(zhǎng)的半衰期，因此只需每1或3個(gè)月給藥1次，增加了患者的依從性。在臨床研究中部分患者會(huì)產(chǎn)生針對(duì)這些單克隆抗體的中和抗體[26-27]，目前尚不清楚這些抗體的存在是否會(huì)對(duì)藥物的遠(yuǎn)期治療效果產(chǎn)生影響；也有人擔(dān)心長(zhǎng)期使用這類藥物可能會(huì)上調(diào)人體CGRP受體的表達(dá)，這些問(wèn)題都需要進(jìn)一步的研究進(jìn)行解答，此外相對(duì)較高的治療費(fèi)用也會(huì)限制這類藥物在偏頭痛患者中的廣泛應(yīng)用。

5-HT1F受體激動(dòng)劑是另一種新型的偏頭痛藥物，其主要通過(guò)抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放CGRP來(lái)發(fā)揮作用[28]。基于兩項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中優(yōu)于安慰劑的治療結(jié)果[29]，F(xiàn)DA于2019年10月批準(zhǔn)了5-HT1F受體激動(dòng)劑Lasmiditan用于偏頭痛急性期的治療。曲坦類藥物屬于5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，并能通過(guò)激活5-HT1B受體引起血管收縮，因而被禁止用于患有心腦血管疾病的患者中。和曲坦類藥物相比，Lasmiditan對(duì)5-HT1F受體具有高度的親和性，不會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，因而可以在患有心肌梗死、心絞痛等曲坦類藥物使用禁忌的患者身上使用[29]。

Tonabersat是一種新型苯并吡喃衍生物，其可以通過(guò)抑制神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞來(lái)減少CSD的發(fā)生，已有兩項(xiàng)針對(duì)其偏頭痛預(yù)防性治療效果的臨床試驗(yàn)得到開(kāi)展，但得到了相反的研究結(jié)果，未來(lái)還需要有更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)評(píng)價(jià)其治療效果。

2.2 偏頭痛的非藥物治療

偏頭痛的非藥物治療是指通過(guò)使用電流或磁場(chǎng)刺激對(duì)痛覺(jué)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)的治療方法，又稱神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。對(duì)于某些使用藥物治療無(wú)效、有藥物使用禁忌、無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)、或是不愿意使用藥物治療的患者，神經(jīng)調(diào)節(jié)治療為他們提供了一種新的治療選擇。

單脈沖經(jīng)顱磁刺激（Single-pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS）是一種通過(guò)變化的磁場(chǎng)對(duì)大腦皮層興奮性進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法，動(dòng)物研究顯示經(jīng)顱磁刺激可以抑制大鼠腦部CSD的發(fā)生。FDA于2013年12月批準(zhǔn)了首款sTMS治療儀Cerena用于偏頭痛的急性期治療，在臨床研究中使用該設(shè)備2 h和24 h后疼痛得到緩解的患者比例顯著高于安慰劑組[30]。后續(xù)的臨床研究顯示Cerena對(duì)偏頭痛也有預(yù)防性治療的效果，據(jù)此FDA于2017年9月將其適應(yīng)癥擴(kuò)大至偏頭痛的預(yù)防性治療。

迷走神經(jīng)刺激是一種被用于治療頑固性癲癇和抑郁癥的輔助治療方法，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)有部分患者經(jīng)過(guò)迷走神經(jīng)刺激治療后其偏頭痛的發(fā)作頻次降低。FDA于2018年1月批準(zhǔn)了首款無(wú)創(chuàng)式迷走神經(jīng)刺激儀GammaCore用于偏頭痛的急性期治療，在臨床研究中使用該設(shè)備30 min和2 h后疼痛得到緩解的患者比例顯著高于安慰劑組[31]。GammaCore產(chǎn)生的刺激強(qiáng)度不會(huì)對(duì)迷走神經(jīng)傳出支產(chǎn)生影響，因此較為安全[32]。

FDA于2014年批準(zhǔn)了首款無(wú)創(chuàng)式經(jīng)皮眶上神經(jīng)刺激儀Cefaly用于偏頭痛的預(yù)防性治療，在臨床研究中使用該設(shè)備進(jìn)行為期3個(gè)月的治療后可以顯著降低患者每月偏頭痛發(fā)作的頻次[33]。在后續(xù)的研究中使用Cefaly進(jìn)行1 h的治療可以顯著降低患者偏頭痛急性期的疼痛程度[34]，據(jù)此FDA于2018年將其適應(yīng)證擴(kuò)大至偏頭痛的急性期治療。

2019年5月FDA批準(zhǔn)了一款名為Nerivio Migra的無(wú)創(chuàng)式神經(jīng)調(diào)節(jié)儀用于偏頭痛急性期的治療?；颊邔⑦@款設(shè)備穿戴在前臂上后，可以用手機(jī)控制釋放的電脈沖強(qiáng)度，進(jìn)而刺激內(nèi)源性鎮(zhèn)痛通路，達(dá)到緩解疼痛的作用。在臨床研究中使用該設(shè)備進(jìn)行30 min的治療可以顯著降低患者偏頭痛急性期的疼痛程度[35]。

蝶腭神經(jīng)節(jié)是負(fù)責(zé)支配腦脊膜、結(jié)膜和淚腺的副交感神經(jīng)節(jié)，其與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)，進(jìn)而對(duì)原發(fā)性頭痛的發(fā)病過(guò)程產(chǎn)生調(diào)節(jié)。研究顯示在偏頭痛急性期對(duì)患者蝶腭神經(jīng)節(jié)進(jìn)行電刺激，或使用利多卡因局部阻滯蝶腭神經(jīng)節(jié)可以有效緩解疼痛。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中重復(fù)使用布比卡因?qū)Φ裆窠?jīng)節(jié)進(jìn)行阻滯后，偏頭痛患者每月頭痛發(fā)作的天數(shù)和生活質(zhì)量均有改善。這些結(jié)果提示了蝶腭神經(jīng)節(jié)在偏頭痛發(fā)病過(guò)程中的潛在神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。

3 展望

偏頭痛是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，給人們生產(chǎn)生活帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)的常見(jiàn)失能性疾病，因此迫切需要安全、有效的治療方法。近年來(lái)，隨著神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W等技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制的了解逐漸深入，并由此產(chǎn)生許多新的治療方法。以CGRP痛覺(jué)通路為靶點(diǎn)的治療藥物取得的成功，使人們將藥物研發(fā)的目光進(jìn)一步投向PACAP、食欲素、一氧化氮[36]等參與痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)的分子上。而通過(guò)降低皮層興奮性來(lái)抑制CSD的發(fā)生，也有望成為未來(lái)治療偏頭痛的新型策略，目前已有針對(duì)N-甲基-D-天門冬氨酸(NMethyl-D-Aspartate,NMDA)受體和α-氨基羥甲基異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid,AMPA)受體[37-38]等谷氨酸能靶點(diǎn)的相關(guān)研究開(kāi)展。對(duì)偏頭痛發(fā)病機(jī)制了解的加深，也認(rèn)識(shí)到不同患者的偏頭痛發(fā)病機(jī)制在分子生物學(xué)和基因?qū)W水平上可能存在不同，這將在未來(lái)有助于針對(duì)不同分型的偏頭痛患者進(jìn)行更加個(gè)體化的治療，進(jìn)一步增加治療的有效性和耐受性，從而降低這一全球第六大失能性疾病對(duì)人們和社會(huì)產(chǎn)生的負(fù)面影響。