趙士玉，劉曉斌，郭瑜，沈文*

1.天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院放射科、天津市內分泌研究所、國家衛(wèi)健委激素與發(fā)育重點實驗室、天津市代謝性疾病重點實驗室，天津 300134；2.天津市第一中心醫(yī)院放射科，天津 300070； *通訊作者 沈文 shenwen66happy@163.com

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見的癌癥之一，美國PCa 居男性癌癥死亡率第2 位[1]。隨著PCa 患者的增多，對其篩查、診斷、治療及預后的研究逐漸成為研究熱點，臨床亟需一種簡單、準確、可重復的PCa 檢查方法。CT、MRI、PET、超聲等的應用可以無創(chuàng)地提供腫瘤形態(tài)學和部分功能學信息，但尚不能實現(xiàn)對腫瘤異質性特征的深層次分析。影像組學可以深度挖掘和分析影像圖像信息，提取大量的表型特征，通過機器學習，對大量的圖像表型特征進行深度篩選與分類。目前異質性分析方法在PCa 領域的主要應用有量化參數(shù)分布分析（體素強度直方圖分析）和量化空間復雜性分析（紋理模式分析），體素強度直方圖分析通過定量參數(shù)平均值、標準差、峰值、最大值、最小值、峰度、偏度和百分位數(shù)等分析腫瘤異質性分布[2]，屬于一階（單體素）分析。紋理模式分析通過Haralick 紋理特征參數(shù)熵、對比度、能量、同質性、差異性等描述體素強度水平的空間分布[3]，屬于二階（雙體素）分析。影像組學的應用在PCa 異質性分析上增添了高階紋理分析和形態(tài)特征分析，并通過機器學習對圖像特征進行篩選和分類。目前，影像組學已應用于肺癌[4]、宮頸癌[5]、肝癌[6]、乳腺癌[7]、直腸癌[8]等領域，在PCa 中的臨床應用包括診斷及鑒別診斷、組織學判定、分子標識、病理學分型、臨床決策、療效評價及預后預測等。本文擬對影像組學在PCa 中的研究與應用進行綜述。

1 影像組學的概念和分析步驟

1.1 概念 影像組學的概念由腫瘤異質性啟發(fā)而來，于2012年首次提出，其定義為通過高通量自動化提取大量醫(yī)學圖像表型特征，建立函數(shù)或數(shù)學模型，對特定任務進行分類[9]。影像組學是計算機輔助檢測/診斷系統(tǒng)的自然延伸，通常該系統(tǒng)提取的圖像特征有8～20 個，而影像組學提取的圖像特征增加到幾百至幾千個[10]。

1.2 分析步驟

1.2.1 圖像采集及感興趣區(qū)圖像分割 圖像采集通過 CT、MRI、PET 或超聲獲取高質量和標準化的成像[10]，采集必須遵守標準化成像原則，這樣可以消除不必要的混雜變異，為了實現(xiàn)影像組學研究的可重復性和可比性，數(shù)據獲得應采取多中心的數(shù)據采集方案[9]。感興趣區(qū)圖像分割通過計算機輔助邊緣自動檢測聯(lián)合人工手工處理可以實現(xiàn)最優(yōu)的可重復性分割[11]，最后生成三維容積感興趣區(qū)。最常見的分割算法有區(qū)域增長法、水平集法、圖像切割法、動態(tài)輪廓法、半自動分割法等。目前對圖像分割算法的評價指標尚無統(tǒng)一標準，主要原則是在比較計算的特性時盡可能自動化、定量化且易于計算[12]。

1.2.2 圖像特征提取及選擇 應用影像組學分析軟件對生成的三維容積感興趣區(qū)進行計算分析，提取出大量的影像組學特征。通常提取的特征有形態(tài)特征、一階特征、紋理特征（由灰度共生矩陣、游程矩陣、尺寸區(qū)域矩陣、鄰域灰度差矩陣等計算獲得）等。由于這些大量的特征之間存在冗余性，并且部分特征與相應的任務相關性小或無相關性，因此需要對這些特征進行特征選擇和降維[12-13]；常用的圖像特征選擇和降維方法包括Pearson 相關分析、分層聚類分析、主成分分析法等，最后選擇可重復、信息量豐富、冗余性小、相關性大的圖像特征。這些特征之間既可能有相關性，也可能無相關性，并與臨床特征、實驗室指標、基因組或蛋白質分析提供的信息不同或互補[11]。

1.2.3 圖像特征的建模分析 一個準確、可靠、高效的模型是影像組學成功的關鍵因素。建模分析是利用機器學習方法將圖像特征集建立分類或預測模型，常用的模型分析方法有無監(jiān)督數(shù)據分析和有監(jiān)督數(shù)據分析，前者包括k 均值聚類、分層聚類、一致聚類，后者包括隨機森林、支持向量機、人工神經網絡、Logistic 回歸、線性回歸、COX 回歸等。有監(jiān)督分類器要求用戶用已知結果的數(shù)據輸入進行訓練，然后用訓練好的分類器模型對未知結果的數(shù)據進行分類。與有監(jiān)督分類器相比，無監(jiān)督分類器不需要任何訓練數(shù)據，其基于降維算法進行特征選擇。由于影像組學是一個不斷發(fā)展的研究領域，更好的分類算法不斷涌現(xiàn)，目前對最佳的分類方法沒有明確定義，而是取決于實際的分類應用[14]。

2 影像組學在PCa 中的研究與應用

2.1 PCa 的診斷與鑒別診斷 影像組學通過機器深度學習，建立不同的分類模型。有研究通過提取PCa和非PCa T2WI 和ADC 大量的圖像特征，對模型進行訓練和驗證，驗證了影像組學模型在PCa 診斷及高、低級別PCa 鑒別方面有較高的性能，并且均優(yōu)于前列腺影像報告和數(shù)據系統(tǒng)2.0 評分標準[15]。Lopes 等[16]建立數(shù)學模型計算T2WI 上PCa 病灶分形和多重分形特征，通過支持向量機和AdaBoost 算法兩種分類器進行分類驗證，發(fā)現(xiàn)分形和多重分形特征的分類方法比經典紋理特征（共生矩陣、Gabor 和小波）的分類方法更為準確。通過模型的建立，影像組學方法可以簡單、直接地輸出想要的結果，大大提高了工作準確性和工作效率，但在模型訓練階段必須保證輸入訓練數(shù)據的準確性。

一階和二階分析在PCa 診斷和鑒別診斷方面也得到應用。Liu 等[17]研究顯示ADC 10%位數(shù)鑒別中央腺體區(qū)PCa 和間質增生有很好的性能。Kuess 等[18]從多參數(shù)磁共振成像（multi-parameter MRI，mp-MRI）數(shù)據（T2WI、ADC、DCE）中提取一階和二階統(tǒng)計量，進行無監(jiān)督數(shù)據分類PCa建模和有監(jiān)督分類正交偏最小二乘判別分析建模，發(fā)現(xiàn)一階和二階的紋理分析可以區(qū)分前列腺外周帶中的癌和健康組織。

影像組學并不局限于檢查圖像的密度和信號強度，而是對圖像表型特征進行深層次的分析，在PCa的診斷和鑒別診斷方面較傳統(tǒng)的檢查方法提高了診斷效率，并且更加精細化、精確化。

2.2 PCa 組織學判定、分子標識、病理學分型 在PCa的背景下，部分研究已經將腺體腔、上皮、細胞核的總體組織學測量與MRI 上的疾病外觀相關聯(lián)，稱為定量組織形態(tài)學（quantitative histomorphology，QH）。有學者通過識別與影像組學特征對應的QH 特征，通過對影像組學特征進行評估，間接評估QH 特征。Penzias 等[19]對36 名PCa 患者研究發(fā)現(xiàn)，Gabor 紋理特征是預測前列腺Gleason 評分（Gleason score，GS）的最佳特征（AUC=0.69），并且腺體管腔形狀特征是最具預測性的QH 特征（AUC=0.75）。

在分子識別方面，Bates 等[20]研究發(fā)現(xiàn)前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）可以通過影像組學方法進行檢測，在使用PSMA PET-MRI 時，前列腺過度區(qū)中PSMA 陽性和陰性的攝取與T2WI 紋理之間存在顯著差異。

PCa 的組織病理學分級分為5 級，隨著分級增加，風險等級逐漸增加，預后復發(fā)的風險逐漸加大，放療5年無生化復發(fā)風險生存率分別為96%、88%、63%、48%和26%；PCa 2 級組GS 為3+4=7，預后較好，轉移灶少見；3 級組GS 為4+3=7，預后明顯較2 級組差[21]。PCa 放療后會出現(xiàn)2 級組織病理學升級為3 級[22]。Fehr 等[23]通過對ADC 和T2WI 的紋理特征進行多種機器學習和特征選擇分類，實現(xiàn)了PCa 與非PCa、病理學2 級與3 級、GS 3+3=6 與GS≥7 的準確鑒別。通過機器學習，選擇最佳的分類器，可以高效地進行鑒別診斷及病理學分型。Zhang 等[24]研究發(fā)現(xiàn)體素內不相干運動成像參數(shù)D 的平均值、中位數(shù)和10%位數(shù)鑒別低、中、高級別PCa 比ADC 直方圖相應參數(shù)更佳。T2WI 紋理特征分析中GS 4+3 比GS 3+4 的能量值更低，熵值更高[25]。

2.3 PCa 的臨床決策 在臨床決策方面，影像組學通過對病灶異質性深度分析或聯(lián)合檢測輔助臨床判斷。Shiradkar 等[26]通過影像組學制訂了PCa 靶向放射治療方案，該方案通過影像組學基于機器學習分類對圖像特征進行提取，在MRI 上精確定位癌癥，從而生成近距離治療方案。通過多模態(tài)配準將MRI 上PCa 的描繪影射到CT 上，從而輔助體外放射治療。通過影像組學對病灶的精準定位，減少了非癌灶器官的輻射劑量，增加了對癌灶的輻射劑量，進一步指導了PCa放療方案。

2.4 PCa 療效評價及預后預測 與以往的生化指標和傳統(tǒng)影像學檢查不同，影像組學的紋理特征可以反映病灶的異質性變化，可以評價臨床療效及預測預后。Gnep 等[27]經過47 個月隨訪74 名外周帶PCa 患者，發(fā)現(xiàn)11 名患者存在生化復發(fā)。該研究從T2WI 和ADC 圖像中提取140 個圖像特征，從這些圖像中提取一階，基于梯度和二階Haralick 紋理特征，并計算病灶的4 個幾何特征：腫瘤直徑、周長、面積和體積，發(fā)現(xiàn)T2WI Haralick 紋理特征與PCa 放療后生化復發(fā)相關性最大，特別是在高危PCa 患者中。Shiradkar 等[28]隨訪120 名患者3年以上，用機器學習法從T2WI 和ADC 圖像特征中提取預測生化復發(fā)的最佳影像組學特征集，證實治療前mp-MRI 的影像組學特征可以預測治療后PCa 的生化復發(fā)。Lin 等[29]對小鼠進行實驗研究，用15 Gy 劑量放射線對5 只攜帶小鼠前列腺轉基因腺癌細胞腫瘤的小鼠進行半野照射6 d 7 h，然后比較分析腫瘤照射區(qū)和非照射區(qū)ADC 直方圖分析各參數(shù)值與組織學形態(tài)的關系，發(fā)現(xiàn)ADC 與細胞外間隙及核大小呈正相關，與核計數(shù)呈負相關，表明在小鼠體內，ADC 影像組學圖像特征可作為評估腫瘤異質性和放療反應的一種方法。

3 總結與展望

影像組學通過對組織異質性特征的提取分析，可以無創(chuàng)、定量地對組織進行評價，與傳統(tǒng)的影像學檢查相比，能更準確地對病灶進行診斷及鑒別診斷，可對臨床治療決策和預后預測提供極大的輔助作用。Soodana-Prakash 等[30]將影像組學與基因組學相結合，稱為影像基因組學，并且已經應用于前列腺研究中。同樣，影像蛋白組學、影像分子組學等多學科聯(lián)合也必將逐漸興起。由于影像組學的過程復雜，其中每一步的細小偏差，會導致結果相差很大，因此每一步必須嚴格要求。目前研究者應用的影像組學軟件各有不同，獲得的數(shù)據量及數(shù)據種類也不同，造成影像組學特征的提取標準、種類、信息量均可能存在差異，因此影像組學的標準化制訂、多中心合作、大數(shù)據庫的建立是未來需要努力的方向。展望未來，影像組學勢必會更快速地發(fā)展，在醫(yī)學領域中的應用亦會越來越廣，將會提供更多組織生物學方面的特性，而提高病灶的精準治療，為現(xiàn)代醫(yī)學提供更加豐富的檢查和監(jiān)測方法。