馬 玲

南京醫(yī)科大學附屬江寧醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 211100

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS)是一種以雄激素高水平伴有持續(xù)無排卵或排卵障礙以及卵巢多囊改變?yōu)樘卣鞯牟∽儭ＥR證多見月經(jīng)失調(diào)、不孕、肥胖、多毛等[1-2]。中醫(yī)學并無多囊卵巢綜合征一病，主要根據(jù)其臨床表現(xiàn)予以論治。研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征以痰濕證為最常見的證型，因多兼有脾虛不運，故在治療上常以健脾化痰除濕助運為用，以蒼附導痰湯為常用方[3-4]。蒼附導痰湯是由導痰湯加減而來，早在《葉天士女科診治秘方》就曾有關(guān)于蒼附導痰湯的記載：“蒼術(shù)(制)2兩，香附(童便浸)2兩。陳皮(去白)1兩半，南星(炮，另制)1兩，枳殼(麩炒)1兩，半夏1兩，川芎1兩，滑石(飛)4兩，白茯1兩半，神曲(炒)1兩。淡姜湯送下?！毖芯縖4-6]表明，多囊卵巢綜合征痰濕證的發(fā)生發(fā)展與內(nèi)分泌代謝-生殖-免疫炎癥網(wǎng)絡功能的紊亂有著密不可分的關(guān)系。蒼附導痰湯對調(diào)節(jié)多囊卵巢綜合征痰濕證的內(nèi)分泌代謝-生殖-免疫炎癥網(wǎng)絡的功能起著不容忽視的作用。本文將對近年來蒼附導痰湯治療多囊卵巢綜合征痰濕證的研究概況做綜述如下。

1 對生殖系統(tǒng)的作用

蒼附導痰湯對生殖系統(tǒng)的作用主要是通過影響性激素[黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)]及改善子宮內(nèi)膜容受性等來實現(xiàn)的。

1.1 對性激素的影響 中醫(yī)學中痰濕證在多種疾病中均有表現(xiàn)，如痰濕阻滯胞宮，不能攝精導致不孕?；颊咭话銜行误w肥胖、體倦乏力、月經(jīng)不調(diào)、多囊樣改變等。此類患者血液學檢查常常表現(xiàn)為高雄激素、LH/FSH比值增大等。潘愛珍等[7]采用大鼠頸背SC硫酸普拉睪酮鈉給藥40天來復制痰濕證模型，發(fā)現(xiàn)痰濕證模型的大鼠較正常大鼠組T、LH、LH/FSH水平升高，F(xiàn)SH、E2水平降低；蒼附導痰湯干預治療后發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯能一定程度上升高E2，降低LH/FSH比值、T水平，且可改善大鼠子宮內(nèi)膜及卵巢組織的Oatp4a1蛋白的表達。Oatp4a1蛋白作為人及動物體內(nèi)的一種重要的膜轉(zhuǎn)運蛋白，其表達與濕濁關(guān)系密切，對機體痰濕的轉(zhuǎn)運起著重要的調(diào)節(jié)作用。這也說明了蒼附導痰湯在一定程度上可以改善多囊卵巢綜合征痰濕證征象。張艷等[8]以蒼附導痰湯干預肥胖型PCOS患者90天后發(fā)現(xiàn)，不僅可以有改善效患者脂代謝狀況，調(diào)節(jié)激素水平，促進脂代謝恢復正常，且治療后患者的FSH、LH、TC、TG、LDL-C較治療前顯著下降。

1.2 對子宮內(nèi)膜的影響 古載“若是肥盛婦人，經(jīng)水不調(diào)，不能成孕，以軀脂滿溢，濕痰閉塞子宮故也[9]”。痰濕證多囊卵巢綜合征患者多為體胖之人，痰濕阻滯胞宮，導致經(jīng)水不調(diào)，不能攝精受孕?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜作為雌孕激素作用之地，PCOS患者多伴隨著脂代謝及激素水平的紊亂、其子宮內(nèi)膜也多表現(xiàn)出持續(xù)的異型增生，導致不能排卵或者有效卵泡減少，出現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)[10-11]。在新生命孕育過程中，胚胎經(jīng)過黏附、侵入形成胎盤以及后來的生長發(fā)育都需要能量的參與，研究[12-13]發(fā)現(xiàn)UCP2(解偶聯(lián)蛋白2)可通過解偶聯(lián)及氧化磷酸化來減少ATP及活性氧的生成來參與多種組織的抗氧化應激損傷，從而參與子宮內(nèi)膜的蛻膜改變，而這一蛻膜在一定程度上與炎癥反應有著相似的功效，對機體起著一定的保護作用。丁彩飛等[14]研究也發(fā)現(xiàn)UCP2在PCOS患者子宮內(nèi)膜中有表達，且蒼附導痰湯可通過增加UCP2的表達來改善子宮內(nèi)膜的的容受性從而提高PCOS不孕癥患者的妊娠率，改善痰濕證病情，通過增加血供和氧供來影響能量代謝、增加子宮內(nèi)膜厚度、解耦聯(lián)蛋白來治療痰濕證。

2 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

2.1 對糖脂代謝方面的影響 多囊卵巢綜合征患者中約50%患者存在肥胖或者超重，而“肥人多痰濕”。董靜[15]研究發(fā)現(xiàn)痰濕證者的相關(guān)基因與活化酶、載運固醇、結(jié)合蛋白及嗅覺等功能相關(guān)，其通過影響碳水化合物及脂類代謝氧化、蛋白水解等生物學過程來參與機體的代謝，出現(xiàn)糖脂代謝紊亂。萬靜等[16]通過對80例肥胖型多囊卵巢綜合癥患者的治療，發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯可降低TG、TC、LDL-C，調(diào)節(jié)體內(nèi)的脂代謝來減輕肥胖、緩解PCOS，說明了蒼附導痰湯可以通過改善脂代謝紊亂達到治療多囊卵巢綜合征痰濕證的效果。陳書琴[17]通過對比30例二甲雙胍干預治療與30例蒼附導痰湯治療IR型PCOS的臨床療效及對載脂蛋白B/載脂蛋白A1的影響，發(fā)現(xiàn)相對于對照組，蒼附導痰湯組ApoB/ApoAl下降更明顯，提示蒼附導痰湯可能是通過調(diào)節(jié)血脂代謝來改善胰島素抵抗從而達到治療PCOS目的。此外蒼附導痰湯在改善胰島素抵抗的同時，還可以促進子宮內(nèi)膜雌激素受體的表達，從而增強雌激素的作用，改善生殖狀況[18-19]。說明了蒼附導痰湯可以通過調(diào)節(jié)脂代謝來達到改善生殖狀況目的。

2.2 對瘦素及脂聯(lián)素的影響 瘦素(LPN)作為一種多肽類由肥胖基因來編碼的內(nèi)源性脂肪細胞因子，影響內(nèi)分泌代謝及生殖機能。肥胖患者多有瘦素水平的升高，其與胰島素的傳導信號具有交互作用，參與MAPK(ERK)及P1-3K途徑傳導[20]，且PCOS患者瘦素水平與空腹胰島素呈顯著正相關(guān)[21]，對胰島素效應有抑制作用，從而產(chǎn)生胰島素抵抗[22]。研究[23]發(fā)現(xiàn)瘦素可以通過影響中樞神經(jīng)或直接作用于生殖器官等作用直接影響生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的信號傳導。脂聯(lián)素作為內(nèi)源性脂肪因子之一，其可能是通過調(diào)節(jié)胰島素的敏感性因子、增強胰島素敏感性，增加葡萄糖的攝取，抗炎、增強脂肪酸的氧化等影響糖脂代謝，這可能是二者參與糖脂代謝的機制之一[24]。王巖[18]通過對比30位肥胖型pcos患者及30位正常體檢者，發(fā)現(xiàn)試驗組的脂聯(lián)素水平明顯低于對照組，瘦素及胰島素抵抗指數(shù)明顯高于對照組；然后采用月經(jīng)周期結(jié)束后第一日予蒼附導痰湯干預治療肥胖型pcos患者12周，測定12周后的脂聯(lián)素、瘦素、BMI及胰島素抵抗指數(shù)，發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯組的與對照組及實驗前比較，瘦素水平下降，脂聯(lián)素水平上升，胰島素抵抗指數(shù)下降。說明蒼附導痰湯可能通過升高脂聯(lián)素水平、降低胰島素抵抗及瘦素來治療肥胖型pcos，從而達到治療痰濕證的目的。此外王巖還通過對db/db小鼠(痰濕證)動情期間實施瘦素刺激實驗小鼠，發(fā)現(xiàn) db/db小鼠生殖激素(E、P、LH、FSH水平)及子宮重量下降，體重、性腺周圍脂肪及糖脂代謝指標(葡萄糖、LDL-C、胰島素水平)均升高，提示db/db小鼠的瘦素水平升高；將db/db小鼠與痰濕證不孕癥患者相類比，通過對臨床上的痰濕證患者以蒼附導痰湯進行干預治療，發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯能夠降低BMI值，調(diào)整瘦素水平和子宮內(nèi)膜厚度的作用[20]。說明中藥蒼附導痰湯可能通過降低瘦素水平來降低BMI值來減肥、調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜厚度從而改善受孕條件，增加受孕機會，達到治療痰濕證作用。

3 對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)

炎癥反應作為免疫系統(tǒng)的核心，參與了機體的免疫監(jiān)視和防御。近來發(fā)現(xiàn)許多以胰島素抵抗為發(fā)展中心的代謝疾病多伴有肥胖，如多囊卵巢綜合征。多囊卵巢綜合征作為一種內(nèi)分泌代謝綜合性癥候群，其痰濕證患者的肥胖本質(zhì)上已被研究證實為一種慢性低度炎癥反應。

炎癥刺激可以激活Toll樣受體。研究表明多囊卵巢綜合征與toll樣受體家族有著密切聯(lián)系，TLR2(toll樣受體2) S450S及 ICAM1 K469E的多態(tài)性可能與多囊卵巢綜合征密切相關(guān)，而TLR4(toll樣受體4) 可以促進炎性因子產(chǎn)生，從而出現(xiàn)慢性炎癥[25-26]。許多炎癥因子，包括IL-1β，IL-6，IL-18，TNF-α等，也可以通過血液和(或)旁分泌的作用干擾胰島素發(fā)揮作用而導致胰島素抵抗，加重肥胖。但有學者認為肥胖患者體內(nèi)循環(huán)血中的TNF-α水平增高，可能是瘦素或其他全身性副反應脂肪因子可能誘發(fā)巨噬細胞和淋巴細胞分泌。IL-18、IL-1β、TNF-α作為重要的炎癥細胞因子，在機體的免疫和炎癥反應中均發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。楊艷等[26]研究發(fā)現(xiàn)多囊胰島素抵抗組血清炎癥因子IL-18、IL-1β及TNF-α的水平較沒有胰島素抵抗和沒有肥胖的PCOS患者中升高，既說明了多囊卵巢綜合征疾病本身存在炎癥反應，而且對于存在胰島素抵抗和肥胖的多囊卵巢綜合征患者血清IL-18和IL-1β的水平升高更為明顯，血清IL-18和IL-1β的水平隨著BMI、HomaIR和T的升高而升高，提示了患者存在胰島素抵抗及肥胖可能會加重PCOS的炎癥反應，從而加重病情。脂肪細胞可以分泌炎癥因子，且其分泌的細胞因子IL-6和TNF-α是刺激肝臟合成CRP的主要細胞因子。多囊卵巢綜合征痰濕證患者多有肥胖，這也提示痰濕證患者體內(nèi)脂肪增加導致甚至加重慢性炎癥。研究[27]表示IL-6 可以通過影響卵巢組織中的雄激素受體的表達來改善多囊卵巢綜合征的高雄激素血癥及IR，從而改善病情。李曉倩等[28]研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病痰濕證與非痰濕證的CRP相比，痰濕證組明顯高于非痰濕證組。這都表明痰濕證可能與慢性低度炎癥性疾病有關(guān)。

既然炎癥參與痰濕證的發(fā)生，通過抑制炎癥可能成為有效改善痰濕證狀況的治法。薛國鳳等[29]研究發(fā)現(xiàn)蒼附導痰湯可降低患者IL-6，IL-8及CRP水平，佐證了蒼附導痰湯對于痰濕證的炎癥反應有一定的調(diào)節(jié)作用。陳央娣研究發(fā)現(xiàn)復方星夏湯可以通過降低IL-6 水平、TNF-α及HOMA-IR 指數(shù)來改善痰濕型多囊卵巢綜合征[30]，而蒼附導痰湯亦可以降低降低IL-6 水平及改善胰島素抵抗，為多囊卵巢綜合征痰濕證提供了良好的治法。但目前，炎癥因子參與PCOS發(fā)病的機制尚未完全闡明，有待于進一步研究。

4 討論

中醫(yī)學無多囊卵巢綜合征的病名，對于痰濕證多認為是嗜食肥甘厚味之品，或者脾氣素虛、難以運化，積久痰脂滯澀出現(xiàn)津液輸布失常，水濕內(nèi)停所致的一類陰陽失調(diào)的中醫(yī)臨床證候。其臨床上多表現(xiàn)為肥胖、多毛、痤瘡等。中醫(yī)學以整體觀念作為臨床的指導思想，通過辨證論治，達到天人合一之效。本文以其功能及主治為基礎，從多角度多方位探討了蒼附導痰湯對于多囊卵巢綜合征痰濕證的作用機制，總結(jié)出了蒼附導痰湯在生殖內(nèi)分泌方面通過影響性激素水平、蛋白的表達及子宮內(nèi)膜的容受性，在糖脂代謝方面通過改善胰島素抵抗及血脂水平來減輕代謝紊亂癥候，在免疫調(diào)節(jié)方面可以通過減輕炎癥因子IL-6，IL-8及CRP的水平來減輕炎癥反應，從而減輕多囊卵巢綜合征的痰濕證。因此，蒼附導痰湯對于多囊卵巢綜合征痰濕證的治療是多角度、多靶位的綜合調(diào)節(jié)。對于多囊卵巢綜合征痰濕證機制的研究，蒼附導痰湯可以通過影響性激素水平及子宮內(nèi)膜容受性來改善代謝紊亂狀態(tài)，從而治療不孕。但人體內(nèi)的激素常是處于動態(tài)平衡狀態(tài)，極不穩(wěn)定，臨床上尚缺少遠期療效。其作為炎癥所述，雖已經(jīng)有了較廣泛的認識，但整體上的研究水平仍處于較表淺的水平，目前臨床上現(xiàn)多從肥胖及胰島素抵抗方面進行闡述，是否還有其他炎癥機制參與其中尚不能明確說明，且雖說多囊卵巢綜合征肥胖患者較多，但仍存在一部分非肥胖的患者，且肥胖與非肥胖患者之間在代謝方面有著較大的差異，就蒼附導痰湯改善炎癥狀態(tài)機制有待進一步探究。