孫 毅 ，蘇瑞斌

（1.軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京 100850；2.抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850；3.神經(jīng)精神藥理學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100850）

致幻劑（psychedelic）是一類能使人產(chǎn)生幻覺(jué)的化合物，因其特殊的致幻效應(yīng)常被用于宗教場(chǎng)合輔助“靈修”，也曾被美國(guó)中央情報(bào)局嘗試作為“吐真劑”用于審問(wèn)疑犯［1］。盡管目前尚無(wú)致幻劑正式應(yīng)用于臨床［2］，但有研究表明，致幻劑具有治療抑郁癥、阿爾茨海默病、神經(jīng)功能紊亂［3］等神經(jīng)精神疾病的作用，也是治療自身免疫性疾病的潛在藥物，還有可能用于戒毒和鎮(zhèn)痛，臨床應(yīng)用潛能有待進(jìn)一步開發(fā)。相對(duì)于西方國(guó)家，國(guó)內(nèi)對(duì)致幻劑的關(guān)注度較低，中國(guó)知網(wǎng)（https://www.cnki.net，2021-04-02）上有關(guān)致幻劑的中文學(xué)術(shù)論文僅寥寥數(shù)篇。而近年來(lái)，我國(guó)海關(guān)不斷查獲一種貼紙樣的新型毒品“郵票”，其主要成分正是麥角酰二乙胺（lysergic acid diethylamide，LSD）等致幻劑，經(jīng)過(guò)偽裝的致幻劑正從國(guó)外悄悄進(jìn)入國(guó)內(nèi)。相對(duì)于海洛因、冰毒和搖頭丸等常見(jiàn)毒品，致幻劑無(wú)明顯的生理副作用，相對(duì)隱蔽，國(guó)內(nèi)民眾對(duì)致幻劑知之甚少，易被國(guó)外一些非唯物主義的言論迷惑，掉入新型毒品的陷阱。因此，開展符合我國(guó)國(guó)情的致幻劑研究非常必要且緊迫。本文對(duì)LSD、麥司卡林（mescaline）和裸蓋菇素（psilocybin，又名裸頭草堿或賽洛西賓）等作用于5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受體經(jīng)典致幻劑〔不包含大麻素、氯胺酮（ketamine）和搖頭丸等致幻物質(zhì)〕相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為致幻劑作用機(jī)制研究、防治藥物研發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

1 致幻劑的概念和歷史

致幻劑是一類使人產(chǎn)生幻視、幻聽(tīng)、幻嗅、幻味、幻觸以及軀體幻覺(jué)等非常規(guī)現(xiàn)實(shí)感覺(jué)的化合物，較為典型的有麥司卡林、裸蓋菇素和LSD。對(duì)致幻劑有數(shù)十年研究的Nichols教授曾在他的綜述中詳細(xì)回顧了“致幻劑”這一命名的形成過(guò)程［4］。20世紀(jì)60年代末，致幻劑一度被謔稱為“擬精神病藥（psychotomimetic）”；后因其具有致人迷幻的效應(yīng)被稱為“迷幻藥”。“迷幻藥”這一概念可泛指所有使人產(chǎn)生幻覺(jué)的化合物，因此LSD等與大麻素和毒蕈堿等常被混為一談?，F(xiàn)今學(xué)術(shù)界對(duì)致幻劑最公認(rèn)的命名是psychedelic，中文意譯可為“啟靈藥”，該命名側(cè)重體現(xiàn)該類藥物具有“精神顯現(xiàn)（mind manifesting）”的作用。所謂“精神顯現(xiàn)”，可理解為感官的敏銳和知覺(jué)的豐富［4］。目前，致幻劑的相關(guān)研究還不夠充分，公眾對(duì)其臨床應(yīng)用與娛樂(lè)濫用之間的界限不甚了解，用“啟靈藥”如此美化的名字未必是件好事。因此，本文仍采用國(guó)內(nèi)常用命名“致幻劑”。

Hollister在1968年提出，治療劑量下的致幻劑可改變感觀、情緒和認(rèn)知，但無(wú)或幾乎無(wú)神經(jīng)精神副作用，不易造成成癮［5］，這一概念被廣泛采納。因此，不是所有使人產(chǎn)生幻覺(jué)的化合物都能被稱為致幻劑，大麻素、氯胺酮、3，4-二氧甲基苯丙胺（俗稱搖頭丸）和κ阿片受體激動(dòng)劑salvinorin A等盡管也可使人產(chǎn)生幻覺(jué)，但均不屬于致幻劑。本文所討論的致幻劑，主要是指精神藥理特性與麥司卡林、裸蓋菇素或LSD相似的一類主要作用于5-HT受體的化合物。

大自然中存在天然致幻劑，如裸蓋菇素存在于世界各地的毒蘑菇中，麥司卡林最初是從墨西哥北部和美國(guó)西南部一種叫皮約特（peyote）的仙人掌中提取出來(lái)的。據(jù)推測(cè)，人類使用致幻劑的歷史可追溯到新石器時(shí)代［6］，與神學(xué)和哲學(xué)的起源密不可分。古印度《吠陀經(jīng)》中明確記載，在宗教儀式中使用一種讓人沉醉的植物汁液soma，soma應(yīng)該就是某種致幻蘑菇的汁液；古希臘城市艾留西斯在長(zhǎng)達(dá)2000年的時(shí)間里，每年都會(huì)舉行一次通宵的神秘儀式，人們?cè)趦x式上飲用特殊液體以深刻理解生命；墨西哥原住民阿茲臺(tái)克人的薩滿祭司會(huì)使用致幻蘑菇進(jìn)行宗教占卜活動(dòng)和治療疾?。黄ぜs特仙人掌在美洲本土教會(huì)的活動(dòng)中被當(dāng)作“圣禮”食用已有千年歷史；在南美亞馬遜河流域，當(dāng)?shù)厝嗽谧诮袒顒?dòng)中飲用一種“死藤水”，這種水由2種材料煎煮而來(lái)，一種是搗碎的卡皮藤蔓樹皮，另一種是某種九節(jié)屬植物的葉子，后者含有致幻劑二甲基色胺（N，N-dimethyltryptamine，DMT）［7］。我國(guó)自然資源豐富，本土也存在古巴光蓋傘、枯黃裸傘和花褶傘等多種致幻蘑菇，云南等地誤食毒蘑菇的事件也時(shí)有發(fā)生，但無(wú)直接證據(jù)顯示我國(guó)古代人主動(dòng)使用致幻劑。

19世紀(jì)，隨著化學(xué)學(xué)科的出現(xiàn)與興起，人們開始從天然植物中分離提取致幻劑。19世紀(jì)末，Arthur從皮約特仙人掌中分離出麥司卡林，后于1929年又確定了麥司卡林的化學(xué)結(jié)構(gòu)［8］。在此基礎(chǔ)上，人們又合成了2，5-二甲氧基-4-溴苯丙胺（2，5-dime?thoxy-4-bromoamphetamine，DOB）和2，5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（2，5-dimethoxy-4-iodoamphet?amine，DOI）等致幻劑。Hofmann在1938年對(duì)麥角菌中提取出的麥角堿類化合物改構(gòu)合成得到LSD，在1943年偶然發(fā)現(xiàn)極小劑量LSD即能產(chǎn)生迷幻效應(yīng)，是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)的效價(jià)最高的化合物［1］。20世紀(jì)50年代末，Hofmann又確證并合成了裸蓋菇素和脫磷酸裸蓋菇素［9］。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可將現(xiàn)有致幻劑分為色氨類、苯乙氨類和麥角堿類［10］。色氨類包括裸蓋菇素、DMT、5-甲氧基-DMT（5-MeODMT）；苯乙胺類包括麥司卡林、DOB和DOI；麥角堿類主要有LSD。

20世紀(jì)60年代，西方國(guó)家興起“嬉皮士”文化，嬉皮士們熱衷于用大麻、LSD等藥物所產(chǎn)生的幻覺(jué)來(lái)達(dá)到所謂的內(nèi)心修養(yǎng)，這使得LSD等致幻劑風(fēng)靡一時(shí)。2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)約有10.2%的人曾使用過(guò)LSD［11］。為應(yīng)對(duì)“嬉皮士”文化下混亂的社會(huì)局面，美國(guó)政府于1970年立法將LSD等致幻劑列為一級(jí)管控藥物嚴(yán)格限制使用。此后30年，致幻劑的臨床應(yīng)用研究因得不到政府資金支持而停滯不前。直到2006年，在眾多科學(xué)家呼吁下，致幻劑的臨床研究才全面重啟。

2 致幻劑的藥理效應(yīng)

2.1 精神效應(yīng)

2.1.1 致幻效應(yīng)

致幻劑最突出的效應(yīng)就是使人產(chǎn)生幻覺(jué)?；糜X(jué)是生理和心理狀態(tài)共同作用的產(chǎn)物，不僅僅是醫(yī)藥學(xué)科的概念，還涉及到心理學(xué)、宗教學(xué)、人類學(xué)等多個(gè)學(xué)科?；糜X(jué)因個(gè)人的思想意識(shí)和所處環(huán)境的不同而不同，現(xiàn)階段無(wú)法用生物學(xué)指標(biāo)量化，也無(wú)法用標(biāo)準(zhǔn)化語(yǔ)言描述幻覺(jué)。研究致幻劑對(duì)人體的致幻效應(yīng)最常用的方法就是對(duì)受試者進(jìn)行心理洞察調(diào)查問(wèn)卷?！缎睦頎顟B(tài)問(wèn)卷》《致幻劑評(píng)定表》《意識(shí)狀態(tài)變化評(píng)定表》等問(wèn)卷試圖盡可能標(biāo)準(zhǔn)化地評(píng)價(jià)幻覺(jué)體驗(yàn)的方方面面，包括感覺(jué)、情緒和認(rèn)知的變化［12］。國(guó)外進(jìn)行過(guò)許多致幻劑的人體試驗(yàn)，受試者多為有宗教信仰的人群，描述的幻覺(jué)體驗(yàn)部分內(nèi)容與我國(guó)唯物主義文化相差甚遠(yuǎn)，詳述無(wú)益。因此，本文主要關(guān)注致幻劑相對(duì)客觀的效應(yīng)。1984年，Hollister總結(jié)的致幻劑臨床效應(yīng)較為客觀，內(nèi)容包括①軀體癥狀：眩暈、虛弱、震顫、嘔吐、嗜睡、皮膚感覺(jué)異常和視力模糊；②感覺(jué)癥狀：形狀顏色改變、聽(tīng)覺(jué)敏銳、難以集中注意物體和難以聯(lián)覺(jué)；③精神癥狀：心情的改變、緊張、時(shí)間觀扭曲、難以表達(dá)想法、人格解體、夢(mèng)一般的感覺(jué)和視覺(jué)幻像［7］。

2.1.2 精神紊亂

精神紊亂是致幻劑的主要副作用之一。據(jù)估計(jì)，每1萬(wàn)LSD的使用者中會(huì)有8例出現(xiàn)精神錯(cuò)亂［13］。出現(xiàn)精神錯(cuò)亂的患者往往認(rèn)為自己具有特殊的超能力，如可以飛；或完全意識(shí)不到自己所處環(huán)境的危險(xiǎn)，如對(duì)發(fā)生的機(jī)動(dòng)車車禍毫無(wú)反應(yīng)。

2.1.3 致幻劑持續(xù)性感覺(jué)障礙

致幻劑持續(xù)性感覺(jué)障礙（hallucinogen persisting perception disorder，HPPD）是被公認(rèn)的致幻劑誘導(dǎo)的副作用，最初被稱為閃回現(xiàn)象，主要是指當(dāng)人體內(nèi)致幻劑完全代謝后的數(shù)月甚至幾年內(nèi)，都會(huì)突然重現(xiàn)致幻劑曾經(jīng)引起的幻覺(jué)，這種幻覺(jué)往往是視覺(jué)幻覺(jué)。有研究稱，閃回現(xiàn)象的發(fā)生概率與LSD的使用頻率無(wú)關(guān)，但LSD用作疾病治療使用時(shí)出現(xiàn)閃回現(xiàn)象的頻率低于娛樂(lè)濫用［14］。第四版《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》對(duì)HPPD準(zhǔn)確定義指明，HPPD應(yīng)該符合3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①在停用致幻劑后，又重現(xiàn)了致幻劑作用下的感覺(jué)癥狀；②這種癥狀在臨床上引起了顯著的痛苦，或?qū)ι缃弧⒙殬I(yè)等其他重要功能領(lǐng)域有明顯損害；③這種癥狀與一般醫(yī)療狀況無(wú)關(guān)，也無(wú)其他精神癥狀能更好地解釋［4］。HPPD出現(xiàn)的概率較低，目前尚無(wú)有效的解決方法。

2.1.4 正性強(qiáng)化效應(yīng)

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，傳統(tǒng)致幻劑不同于可卡因、乙醇和阿片等成癮性物質(zhì)，在自身給藥模型上不具有正性強(qiáng)化效應(yīng)［15-17］。但也有研究表明，在條件性位置偏愛(ài)模型上，致幻劑可能具有正性強(qiáng)化效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，高劑量LSD（0.2 mg.kg-1）使Fawn Hooded品系雄性大鼠出現(xiàn)條件性位置偏愛(ài)現(xiàn)象［18］，但這種大鼠對(duì)5-HT受體的其他激動(dòng)劑也有相似的反應(yīng)，而雌性大鼠無(wú)此類效應(yīng)［19］。

2.2 軀體癥狀

2.2.1 一般軀體癥狀

Hollister總結(jié)的致幻劑臨床效應(yīng)中包括的軀體癥狀有眩暈、虛弱、震顫、嘔吐、嗜睡、皮膚感覺(jué)異常和視力模糊。近年研究表明，中等劑量（每人50～200 mg）的致幻劑在安全環(huán)境中使用時(shí)，僅會(huì)出現(xiàn)血壓、心率和體溫的輕微上升［20-22］，且這些軀體癥狀可恢復(fù)［23］。

2.2.2 橫紋肌溶解癥

服用致幻劑后發(fā)生橫紋肌溶解癥的案例已報(bào)道2例。1例是2006年報(bào)道，23歲健康男性攝入新型色胺類致幻劑5-甲氧基-N，N-二異丙基色胺（俗稱“狐貍”）后出現(xiàn)橫紋肌溶解和瞬態(tài)急性腎功能衰竭［24］；另1例是2010年報(bào)道的攝入LSD后出現(xiàn)橫紋肌溶解［25］。

2.3 致幻劑的耐受性

人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究均表明，重復(fù)攝入致幻劑會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生快速耐受現(xiàn)象。精神分裂癥患者每天肌注LSD 100 μg，第4天后出現(xiàn)藥物敏感度下降［26］。大鼠每天連續(xù)靜脈注射 LSD 130 μg·kg-1，4 d內(nèi)出現(xiàn)耐受；大鼠每天連續(xù)靜脈注射麥司卡林10 mg·kg-1，2～7 d出現(xiàn)耐受現(xiàn)象［27］。大鼠每天連續(xù)腹腔注射裸蓋菇素1.5 mg·kg-1，7 d后幾乎完全耐受；但注射裸蓋菇素3.0 mg·kg-1卻未發(fā)生耐受現(xiàn)象［28］。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還顯示，不同致幻劑還會(huì)出現(xiàn)交叉耐受現(xiàn)象［4］，致幻劑的耐受是其作用靶標(biāo)5-HT受體下調(diào)導(dǎo)致的［29］。

2.4 致幻劑的致死性

Nichols［7］曾在 2004 年的綜述中稱，在眾多人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，無(wú)直接證據(jù)表明致幻劑威脅人的生命。2020年的1篇綜述稱，至今未發(fā)現(xiàn)因使用LSD直接導(dǎo)致死亡的案例［1］。但致幻劑間接致人死亡的案例多有報(bào)道。在眾多案例中，多數(shù)死亡是由吸食混合其他毒品的致幻劑或不純凈致幻劑引起的［30-31］。還有一部分是致幻劑改變精神狀態(tài)而導(dǎo)致的死亡，相較于多數(shù)人“愉快”“通靈”的致幻體驗(yàn)，部分人的致幻體驗(yàn)是“不愉快的旅行”，給人的精神和情緒帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面影響導(dǎo)致最終死亡［32-33］。此外，致幻劑會(huì)使人錯(cuò)誤地高估自己的能力，如覺(jué)得自己會(huì)飛，或意識(shí)不到身邊的危險(xiǎn)［13］，在不加保護(hù)的環(huán)境中易導(dǎo)致意外發(fā)生［34］。

眾多科學(xué)家宣稱，合理劑量的致幻劑使用對(duì)人的生命無(wú)直接威脅。但有些案例表明，攝入超大劑量的致幻劑如不及時(shí)救治可能致命。2005年報(bào)道了1例因過(guò)量攝入DOB而死亡的案例［35］。2009年有關(guān)于使用潛在苯乙胺類致幻劑“溴蜻蜓”〔1-（8-bromobenzo［1，2-b；4，5-b9］difuran-4-yl）-2-ami?nopropane〕導(dǎo)致死亡的報(bào)道，18歲女性過(guò)量注射“溴蜻蜓”后死亡，尸檢未發(fā)現(xiàn)肝、血液、尿液、玻璃體液中存在除“溴蜻蜓”以外的濫用藥品［36］。2017年，1名20歲女士攝入過(guò)量LSD后死亡，尸檢樣本中未發(fā)現(xiàn)其他常見(jiàn)毒品［31］。盡管以上案例不能完全排除死者生前攝入了其他未在檢測(cè)范圍內(nèi)的有毒藥物，但足可表明致幻劑的安全性有待進(jìn)一步研究。

3 致幻劑的主要作用機(jī)制

3.1 致幻劑是5-HT受體激動(dòng)劑

隨著生命科學(xué)的發(fā)展，人類開始逐步探索意識(shí)產(chǎn)生的神經(jīng)基礎(chǔ)。1943年，LSD被發(fā)現(xiàn)具有特殊的致幻作用。1953年，人們發(fā)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物大腦中存在血清素，后被稱為5-HT［37］。因?yàn)長(zhǎng)SD和5-HT具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所以當(dāng)時(shí)有人猜測(cè)LSD的作用靶標(biāo)可能是5-HT受體。之后，Gaddum等［38］多次提出LSD的作用是抑制5-HT受體的活性，但無(wú)確切的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。1961年，F(xiàn)reedman［39］發(fā)現(xiàn)LSD可提高腦內(nèi)5-HT含量，非致幻性的LSD結(jié)構(gòu)類似物2-溴LSD和LSD左旋異構(gòu)體無(wú)類似效應(yīng)。1967年，Rosecrans等［40］發(fā)現(xiàn)LSD減少腦內(nèi)5-HT代謝產(chǎn)物五羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）。此后5年，其他經(jīng)典致幻劑激活5-HT受體的證據(jù)也不斷被發(fā)現(xiàn)［7］。至此，基本確定了致幻劑是5-HT受體激動(dòng)劑。

3.2 致幻劑的主要效應(yīng)由5-HT2A受體介導(dǎo)

5-HT受體有1～7種類型，各類型又分為不同的亞型。Glennon等［41］在20世紀(jì)80年代通過(guò)藥物辨別實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5-HT2受體的選擇性拮抗劑酮色林和利培酮可阻斷致幻劑的藥物辨別信號(hào)，這提示致幻劑作用于5-HT2受體。

之后的半個(gè)世紀(jì)，人們通過(guò)動(dòng)物行為模型實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、基因敲除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和分子實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究了致幻劑的作用靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)致幻劑對(duì)5-HT2A和5-HT2C受體亞型的親和力相似，所以起初難以判斷哪種受體亞型引起致幻劑的各種效應(yīng)。直到發(fā)現(xiàn)酮色林對(duì)5-HT2A受體的親和力相對(duì)于5-HT2C受體更高，才初步判斷致幻劑主要作用于5-HT2A受體。1993年，Ismaiel等［42］發(fā)現(xiàn)1個(gè)5-HT2A受體高選擇性的拮抗劑在藥物辨別實(shí)驗(yàn)中能阻斷DOM的辨別信號(hào)。Schreiber等［43］隨后發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體的另一種高選擇性拮抗劑M100907可阻斷 DOI的藥物辨別信號(hào)。Halberstadt等［44］構(gòu)建了5-HT2A受體敲除小鼠，用甩頭反應(yīng)、自發(fā)活動(dòng)和探索行為實(shí)驗(yàn)評(píng)估致幻劑效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)裸蓋菇素和5-MeO-DMT使野生型小鼠出現(xiàn)甩頭反應(yīng)，但5-HT2A敲除小鼠未出現(xiàn)甩頭反應(yīng)。以上結(jié)果表明，5-HT2A受體的選擇性拮抗劑可阻斷致幻劑的效應(yīng)。

20世紀(jì)80 年代末，Vollenweider等［45］的多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，裸蓋菇素的致幻效應(yīng)可被酮色林和利培酮阻斷。Kometer等［46］在2012年發(fā)表的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，裸蓋菇素可加強(qiáng)人的正向情緒，減少人對(duì)負(fù)面情緒的識(shí)別，而酮色林可阻斷裸蓋菇素的這一效應(yīng)。他們?cè)?013年發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，裸蓋菇素可以改變?nèi)说囊庾R(shí)狀態(tài)，改變?chǔ)琳袷幉ê驮缙谝曈X(jué)誘發(fā)電位，而酮色林可阻斷上述效應(yīng)［47］。以上結(jié)果從臨床試驗(yàn)角度表明，裸蓋菇素的效應(yīng)主要由5-HT2A受體介導(dǎo)。

重復(fù)使用致幻劑會(huì)引起耐受現(xiàn)象，這一現(xiàn)象在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中均被證實(shí)與5-HT2A受體的下調(diào)有關(guān)。Smith等［48］在1999年報(bào)道，在藥物辨別實(shí)驗(yàn)中，DOI產(chǎn)生的耐受和5-HT2A受體下調(diào)相關(guān)，而與5-HT2C受體的量無(wú)關(guān)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果也提示，短期激動(dòng)劑刺激可引起5-HT2A受體介導(dǎo)的磷酸肌醇水解。氨基酸位點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體C端的S421位點(diǎn)和第二內(nèi)環(huán)上的S188位點(diǎn)是激動(dòng)劑引起脫敏的關(guān)鍵性氨基酸位點(diǎn)［4］。以上研究表明，致幻劑的耐受效應(yīng)是由5-HT2A受體的下調(diào)引起的。

可見(jiàn)，致幻劑主要選擇性作用于5-HT2A受體。但也有實(shí)驗(yàn)表明，部分致幻劑還作用于5-HT1A和5-HT2C受體。在藥物辨別實(shí)驗(yàn)中，酮色林無(wú)法阻斷LSD和麥司卡林引起的藥物辨別信號(hào)［4］。裸蓋菇素和5-MeO-DMT降低小鼠的自發(fā)活動(dòng)和探索行為，這種行為可被5-HT1A受體選擇性拮抗劑WAY-100635 阻斷［4］。在此基礎(chǔ)上，Halberstadt等［49］提出苯乙胺類致幻劑（如麥司卡林、DOB和DOI）主要激活5-HT2A受體，而吲哚胺類（即色胺類和麥角堿類）結(jié)構(gòu)致幻劑（如LSD、裸蓋菇素和5-MeODMT）可能同時(shí)是5-HT1A和5-HT2A受體的激動(dòng)劑。2011年，他們總結(jié)了之前的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為5-HT1A受體與色胺類致幻劑的行為效應(yīng)密切相關(guān)，主要介導(dǎo)致幻劑減少自發(fā)活動(dòng)、探索行為和中心停留時(shí)間，因?yàn)橐陨闲袨樾?yīng)均可被WAY-100635阻斷，而不受5-HT2C受體選擇性拮抗劑SB242084或5-HT2A受體基因敲除的影響［50］。在Kennett等［51］的實(shí)驗(yàn)中，5-HT2C受體選擇性拮抗劑SB200646能阻斷DOI引起的甩頭反應(yīng)等行為效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些致幻劑，如DOI，在低劑量時(shí)主要激活5-HT2A受體，增加動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)；但在高劑量時(shí)，卻主要激活5-HT2C受體，反而降低動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)［4］。以上研究表明，部分致幻劑在高和低劑量時(shí)分別激活5-HT2C和5-HT2A受體，且這2種亞型受體激活后導(dǎo)致的行為效應(yīng)相反。

綜上，可初步認(rèn)為致幻劑主要作用于5-HT2A受體，多數(shù)致幻劑的各項(xiàng)效應(yīng)（包括耐受）主要通過(guò)5-HT2A受體介導(dǎo)，但吲哚胺類結(jié)構(gòu)致幻劑的效應(yīng)可能同時(shí)由5-HT1A和5-HT2A受體介導(dǎo)。部分致幻劑在高劑量時(shí)會(huì)激活5-HT2C受體，產(chǎn)生與5-HT2A受體激活相反的作用。

3.3 5-HT2A受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布

盡管致幻劑不僅僅作用于5-HT2A受體，但現(xiàn)有人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，激活5-HT2A受體是致幻劑誘發(fā)幻覺(jué)和其他一系列相關(guān)行為反應(yīng)的必要一環(huán)。因此，討論致幻劑作用的腦區(qū)時(shí)我們?nèi)灾攸c(diǎn)關(guān)注5-HT2A受體分布的腦區(qū)。

最初定位5-HT2A受體在中樞的分布位置主要采用放射自顯影技術(shù)。使用的放射性配體主要有［3H］螺環(huán)哌啶酮、［3H］酮色林、［3H］LSD和［125I］DOI，這些放射性配體與5-HT2A受體有較高的親和力，但均非5-HT2A受體高選擇性配體。Johnson等［52］在1996年報(bào)道了5-HT2A受體高選擇性拮抗劑MDL100907。2001年，López-Giménez等［53］使用［3H］MDL100907定位靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦中的5-HT2A受體的分布，發(fā)現(xiàn)5-HT2A受體主要高密度分布在大腦皮質(zhì)區(qū)域。錐體神經(jīng)元根據(jù)不同皮質(zhì)區(qū)域的細(xì)胞結(jié)構(gòu)組織分布，放射自顯影信號(hào)呈現(xiàn)出主要與錐體神經(jīng)元分布相關(guān)的一條帶狀；其他分布區(qū)域還有海馬、丘腦核、下丘腦的乳突體和中腦的不同核團(tuán)。另外，5-HT2A受體在人腦中的分布與大鼠和小鼠不同。

1994年，Ashby等［54］使用電生理技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，致幻劑對(duì)皮質(zhì)中神經(jīng)元投射有興奮性影響。1997年，Willins等［55］使用受體抗體定位方法研究發(fā)現(xiàn)，致幻劑由5-HT2A受體介導(dǎo)的多數(shù)皮質(zhì)效應(yīng)發(fā)生在近頂端樹突狀軸上的熱點(diǎn)。2003年，Miner等［56］使用免疫過(guò)氧化物酶標(biāo)記定位方法進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，5-HT2A受體分布于樹突棘的頭、頸部位。此外，受體與功能神經(jīng)元共定位研究提示，5-HT2A受體可能調(diào)節(jié)皮質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元功能。大多數(shù)谷氨酸能神經(jīng)元表達(dá)5-HT2A受體［57］，只有部分γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）能神經(jīng)元表達(dá)5-HT2A受體［58］。Weber等［59］設(shè)計(jì)了一種可在5-HT2A受體基因啟動(dòng)子控制下表達(dá)增強(qiáng)型綠色熒光蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠，用于進(jìn)一步確定5-HT2A受體分布的特定細(xì)胞。結(jié)果表明，皮質(zhì)中的5-HT2A受體主要分布于以下3種細(xì)胞群：大腦前額葉皮質(zhì)第Ⅴ層錐體細(xì)胞、皮質(zhì)中間層的GABA能中間神經(jīng)元亞群和第Ⅵb層的非錐體細(xì)胞。

3.4 介導(dǎo)致幻劑效應(yīng)的主要信號(hào)通路

5-HT2A受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，偶聯(lián)的G蛋白主要有Gq/11蛋白和Gi/o蛋白。當(dāng)Gq/11蛋白激活后，下游磷脂酶C（phospholipase C，PLC）被激活，繼而導(dǎo)致肌醇磷酸酯和二酰基甘油形成以及Ca2+釋放。當(dāng)Gi/o蛋白被激活后，一條通路是激活磷脂酶A2，促進(jìn)花生四烯酸釋放；另一條通路是引起細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular regulated ki?nase 1/2，ERK1/2）的磷酸化。

致幻劑激活PLC-肌醇磷酸酯通路的效應(yīng)較低，目前也無(wú)致幻效應(yīng)與該信號(hào)通路相關(guān)的直接證據(jù)［60］。前述致幻劑作用于5-HT2A受體敲除小鼠不產(chǎn)生甩頭行為，致幻劑DOI作用于Gαq敲除小鼠產(chǎn)生的甩頭行為只比野生型小鼠略微降低［60］。以上結(jié)果提示，致幻劑可激活Gq信號(hào)通路，但該通路應(yīng)不是介導(dǎo)致幻劑效應(yīng)的主要通路。

外源基因表達(dá)系統(tǒng)和小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示，Gi/o-ERK1/2可能是介導(dǎo)致幻劑效應(yīng)的主要通路［61］。Karaki等［62］定量磷酸化蛋白組學(xué)結(jié)果也顯示，致幻劑和5-HT2A受體非致幻性激動(dòng)劑在受體上引起不同位點(diǎn)的磷酸化，Gi蛋白抑制劑百日咳毒素可阻斷DOI和LSD等致幻劑引起的ERK1/2磷酸化。以上結(jié)果表明，5-HT2A受體致幻性和非致幻性激動(dòng)劑均能激活Gq-PLC通路，但致幻性激動(dòng)劑可特異性激活Gi/o蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路。

4 致幻劑的臨床應(yīng)用潛能

近10年來(lái)，重啟的致幻劑臨床研究非?；馃?，致幻劑用于治療各種疾病的潛能不斷被挖掘?，F(xiàn)有臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，致幻劑或可用于治療慢性疼痛、成癮、多種精神疾病和自身免疫性疾病，但目前研究樣本較少，且20世紀(jì)70年代之前的部分臨床研究設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)，所以并不能得出確切結(jié)論。致幻劑的臨床應(yīng)用效應(yīng)有待進(jìn)一步確證。

4.1 鎮(zhèn)痛

Castellanos等［63］總結(jié)了過(guò)去50年的研究，認(rèn)為致幻劑對(duì)治療癌癥引起的疼痛、幻肢痛和叢發(fā)性頭痛等慢性疼痛有潛在治療作用。Ross［64］總結(jié)了1960-2018年的相關(guān)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)致幻劑可快速、穩(wěn)定、持續(xù)地改善癌癥相關(guān)的心理和生存痛苦。2020年有報(bào)道稱，一名48歲女性服用含有致幻劑成分的夏威夷寶貝木玫瑰后，叢發(fā)性疼痛和伴隨的心理健康問(wèn)題均成功得到緩解［65］。

4.2 治療成癮

多年的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，經(jīng)典致幻劑相對(duì)于傳統(tǒng)毒品，具有高安全性、低致死率、幾乎不產(chǎn)生軀體依賴等特點(diǎn)［66］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明，傳統(tǒng)致幻劑不同于可卡因、酒精和阿片等成癮性物質(zhì)，不強(qiáng)化動(dòng)物的自身給藥行為［15-17］。因此，用致幻劑治療成癮的呼聲很高。Trope等［67］總結(jié)1959-1970年用致幻劑治療酒精成癮的英文和西班牙文文獻(xiàn)后，認(rèn)為致幻劑具有治療酒精成癮的潛能。Winkelman［66］總結(jié)了2014年以前關(guān)于致幻劑LSD、裸蓋菇素、伊博格堿和死藤水治療成癮的臨床試驗(yàn)，也認(rèn)為致幻劑有可能用于治療成癮。

4.3 改善抑郁和焦慮

致幻劑臨床應(yīng)用研究最多的方向是治療抑郁和焦慮。2021年，Galvao-Coelho等［68］對(duì)已發(fā)表的有關(guān)致幻劑治療抑郁、改善情緒的論文進(jìn)行薈萃（meta）分析，認(rèn)為經(jīng)典致幻劑可能具有改善抑郁情緒的作用。2020年的2篇文獻(xiàn)提示，小劑量服用致幻劑有治療抑郁、增強(qiáng)幸福感的作用［69-70］。致幻劑對(duì)多種不同類型的抑郁癥均有治療潛能，如難治性抑郁癥［71］、伴隨焦慮的抑郁［72］、單向抑郁癥［73］、重度抑郁癥、疾病引起的焦慮和抑郁［73］以及進(jìn)食障礙者的抑郁情緒［74］。目前，歐洲藥品管理局已批準(zhǔn)裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的3期臨床研究［75］。

4.4 治療其他精神疾病

2004年有針對(duì)裸蓋菇素用于治療強(qiáng)迫癥的臨床試驗(yàn)報(bào)道，受試者有9例。結(jié)果表明，裸蓋菇素可安全、迅速地緩解強(qiáng)迫癥癥狀［76］。2014年又報(bào)道了1例裸蓋菇素改善強(qiáng)迫癥癥狀的案例。2020年也有文獻(xiàn)報(bào)道，一患有強(qiáng)迫癥的男性在長(zhǎng)期使用含有裸蓋菇素的蘑菇后，癥狀明顯減輕［77］。以上研究提示，致幻劑有治療強(qiáng)迫癥的潛力。

2020年，Butler等［3］系統(tǒng)分析了1954-1967年發(fā)表的致幻劑用于治療神經(jīng)功能紊亂的臨床試驗(yàn)結(jié)果，總樣本量為26例，69%受試者在多維評(píng)價(jià)指標(biāo)下或主觀評(píng)價(jià)下認(rèn)為病情有所緩解，且多數(shù)不良反應(yīng)較輕微、短暫。提示致幻劑或許可用于治療神經(jīng)功能紊亂。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小劑量LSD或裸蓋菇素可促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，而大劑量則會(huì)抑制。針對(duì)抑郁癥和焦慮癥患者的試驗(yàn)結(jié)果表明，僅一兩次大劑量使用致幻劑，神經(jīng)可塑性可發(fā)生持續(xù)性變化。這些研究提示，致幻劑無(wú)論是小劑量還是大劑量，均有治療早期阿爾茨海默病的作用［78］。

2016年，Dolder等［21］進(jìn)行了一項(xiàng)致幻劑LSD對(duì)情緒和社交影響的臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)采用面部感情識(shí)別任務(wù)（face emotion recognition task）和多方面共情測(cè)試（multifaceted empathy test）來(lái)分析情緒變化，采用社會(huì)價(jià)值導(dǎo)向測(cè)試（social value orien?tation）來(lái)分析其社會(huì)功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LSD可加強(qiáng)人的情感共鳴和社會(huì)性，破壞人的恐懼認(rèn)知。

4.5 治療自身免疫性疾病和抗炎

Caitlin等［79］分析現(xiàn)有的致幻劑實(shí)驗(yàn)結(jié)果，認(rèn)為致幻劑能緩解自身免疫性疾病的癥狀，并推測(cè)其可能通過(guò)改變精神、軀體狀態(tài)、緩解慢性應(yīng)激不良反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥通路、調(diào)節(jié)免疫和腸道菌群來(lái)改善自身免疫性疾病的癥狀。2018年有報(bào)道指出，在免疫功能紊亂的動(dòng)物模型上，5-HT受體激動(dòng)劑具有抗炎作用［80］；該文還在動(dòng)物模型和細(xì)胞水平驗(yàn)證了致幻劑DOI具有抗炎作用。

5 結(jié)語(yǔ)

近10年來(lái)，致幻劑因其獨(dú)特的改變?nèi)祟愐庾R(shí)（包括認(rèn)知、情緒和理解）的作用，被認(rèn)為具有治療多種精神疾病的潛能。然而，目前尚無(wú)任何具有潛在致幻作用的藥物正式應(yīng)用于臨床，且致幻劑對(duì)人體的作用機(jī)制不甚清楚，其價(jià)值的充分發(fā)揮尚需進(jìn)一步研究。

致幻劑的研究目前面臨多方面的困難。首先，致幻劑的概念不清，涉及學(xué)科復(fù)雜。近10年，國(guó)外文獻(xiàn)逐漸統(tǒng)一致幻劑的命名為psychedelic，但仍有部分報(bào)道將3，4-二氧甲基苯丙胺和氯胺酮等有致幻作用的化合物與致幻劑混為一談，更不用說(shuō)各類新聞報(bào)道、科普文章等。致幻劑的研究背景較為復(fù)雜，不僅涉及自然科學(xué)，還涉及人文社會(huì)科學(xué)，不同學(xué)科的交匯使得致幻劑的概念更加模糊。其次，致幻劑的人體效應(yīng)數(shù)據(jù)絕大多數(shù)源于20世紀(jì)六七十年代的研究結(jié)果，這些研究普遍未設(shè)置合理的對(duì)照組，且樣本量較小，而重新進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹⒋髽颖玖康呐R床試驗(yàn)研究成本較高。第三，幻覺(jué)產(chǎn)生的生物學(xué)機(jī)制目前尚不明確，致幻劑的致幻效應(yīng)無(wú)法通過(guò)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)，也無(wú)法用動(dòng)物行為學(xué)模型直接獲得，這是目前阻礙致幻劑深入研究的關(guān)鍵問(wèn)題。如能解決上述問(wèn)題，致幻劑在精神疾病治療方面或具有更大價(jià)值。