隱匿性乳腺癌超聲誤診探析

張 彥，鄭振華

隱匿性乳腺癌(occult breast cancer， OBC)為一種少見(jiàn)的特殊類(lèi)型乳腺癌，以腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌為主要臨床表現(xiàn)，體格檢查及影像學(xué)檢查(超聲及乳腺X線)均未發(fā)現(xiàn)乳腺內(nèi)原發(fā)癌[1]。OBC起病隱匿，多數(shù)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)呈無(wú)痛性，在累及腋神經(jīng)時(shí)伴有疼痛，少數(shù)患者伴鎖骨上淋巴結(jié)增大或乳頭溢液。由于特殊的生物學(xué)及臨床特征，OBC常被忽視，造成誤診，至今臨床上對(duì)OBC的及時(shí)診斷和有效治療仍存在爭(zhēng)議[2]。本文回顧性分析2014年2月—2020年2月我院收治的超聲檢查曾誤診的3例 OBC的臨床資料,以降低OBC誤診率，提高OBC超聲診斷水平。

1 病例資料

【例1】女，65歲。食管高分化腺鱗癌術(shù)后2年。患者2年前曾行內(nèi)鏡下食管黏膜切除術(shù)，病理檢查示食管高分化腺鱗癌。6個(gè)月前健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)左腋窩腫塊，質(zhì)韌，活動(dòng)度較差，無(wú)觸痛，雙側(cè)乳腺未觸及明顯腫塊，未行治療。此次在門(mén)診行常規(guī)超聲復(fù)查發(fā)現(xiàn)雙乳組織層次清晰，乳內(nèi)導(dǎo)管無(wú)擴(kuò)張，未見(jiàn)明顯腫塊回聲；左腋窩發(fā)現(xiàn)2枚異常增大淋巴結(jié)，形態(tài)不規(guī)則，皮質(zhì)回聲減低、增厚,1枚呈分葉狀、結(jié)門(mén)偏移，1枚呈類(lèi)圓形、結(jié)門(mén)消失；彩色多普勒血流顯像(CDFI)顯示淋巴結(jié)皮質(zhì)內(nèi)稀疏、呈周?chē)脱餍盘?hào)，見(jiàn)圖1。超聲檢查提示左腋窩淋巴結(jié)異常增大，建議行穿刺活組織病理檢查排除食管來(lái)源轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)；雙側(cè)乳腺未見(jiàn)明顯異常；肝囊腫、肝內(nèi)鈣化灶?；颊咦允鰺o(wú)明顯不適。查體：雙側(cè)乳房對(duì)稱(chēng)，發(fā)育正常，乳腺各象限未觸及明顯腫塊，皮膚無(wú)紅腫、破潰，無(wú)乳頭內(nèi)陷、溢液，無(wú)酒窩征及橘皮樣改變，無(wú)其他放射性疼痛。實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤標(biāo)志物正常，肝、腎功能及血常規(guī)、大小便常規(guī)正常。為明確淋巴結(jié)性質(zhì)，患者接受細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytology， FNAC)，診斷意見(jiàn)：查見(jiàn)惡性腫瘤細(xì)胞?？紤]患者有食管高分化腺鱗癌病史，遂行胃腸鏡檢查，顯示上消化道黏膜光滑連續(xù)，未見(jiàn)異常病灶。進(jìn)一步行PET-CT排查是否存在其他轉(zhuǎn)移灶，提示食管癌術(shù)后，術(shù)區(qū)未見(jiàn)明確腫瘤殘存及復(fù)發(fā)征象；左腋窩(2枚)脫氧葡萄糖(FDG)代謝增高淋巴結(jié)，考慮為腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，見(jiàn)圖2；甲狀腺密度不均勻減低伴FDG代謝輕度彌漫性增高，考慮為免疫相關(guān)性炎癥；肝囊腫、肝內(nèi)鈣化灶。1周后患者接受全身麻醉下左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理檢查診斷：(左腋窩)淋巴結(jié)內(nèi)查見(jiàn)惡性上皮源性腫瘤，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，考慮來(lái)自乳腺；免疫組織化學(xué)染色顯示CK7(+)、GCDFP15(散+)。雖然超聲和PET-CT檢查均未發(fā)現(xiàn)乳腺病灶，結(jié)合病理檢查結(jié)果，為進(jìn)一步尋找并根治乳腺原發(fā)灶，患者3周后于全身麻醉乳腔鏡下行左乳腺體切除術(shù)。病理檢查診斷：(左乳結(jié)節(jié)、左乳頭側(cè)切緣、左乳腺體+囊腔)送檢乳腺組織，局部導(dǎo)管上皮增生，灶區(qū)導(dǎo)管周?chē)伴g質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)并淋巴濾泡形成。免疫組織化學(xué)染色無(wú)特異性。最終診斷：左乳OBC并左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后患者恢復(fù)良好，完成多柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽化學(xué)治療4周期及多西他賽、曲妥珠單抗靶向化學(xué)治療4周期，恢復(fù)良好。隨訪2.5年，無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 超聲檢查誤診的隱匿性乳腺癌患者超聲檢查結(jié)果(女，65歲)

【例2】女，57歲。因右腋窩脹痛6個(gè)月來(lái)診。查體：左腋窩觸及質(zhì)韌腫塊，活動(dòng)度欠佳，無(wú)觸痛；乳房局部皮膚無(wú)紅腫、破潰，無(wú)酒窩征及橘皮樣改變，無(wú)其他放射性疼痛，乳頭無(wú)內(nèi)陷及溢液；無(wú)發(fā)熱、乏力。肝、腎功能和血常規(guī)、大小便常規(guī)正常。超聲檢查顯示雙乳組織層次清晰，乳腺腺體回聲略強(qiáng)，乳內(nèi)導(dǎo)管無(wú)擴(kuò)張，雙側(cè)腺體內(nèi)均未探及腫塊回聲；右腋窩可見(jiàn)乳腺腺體樣回聲，范圍3.2 cm×1.2 cm，邊界欠清，其邊緣可見(jiàn)低回聲光團(tuán)，大小1.4 cm×0.9 cm，形態(tài)尚規(guī)則，局部可見(jiàn)切跡，邊界清晰，內(nèi)回聲尚均質(zhì)，CDFI可見(jiàn)粗棒狀血流信號(hào)；右側(cè)腋窩探及淋巴結(jié)，結(jié)門(mén)飽滿、略偏移，較大者1.5 cm×0.8 cm，左腋窩未見(jiàn)增大淋巴結(jié)。超聲檢查提示右腋窩副乳腺并副乳腺實(shí)性腫塊,考慮纖維腺瘤[乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)Ⅲ級(jí)]；右腋窩淋巴結(jié)增大。MRI檢查顯示雙側(cè)乳腺對(duì)稱(chēng)，腺體結(jié)構(gòu)分布規(guī)則，呈腺體均衡型，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)早期未見(jiàn)異常對(duì)比強(qiáng)化病灶，延遲期可見(jiàn)散在描點(diǎn)樣強(qiáng)化，未見(jiàn)明顯乳管擴(kuò)張征象；右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大，呈圓形或橢圓形，簇集樣分布，顯著異常對(duì)比強(qiáng)化，左腋窩未見(jiàn)異常增大淋巴結(jié)。提示右腋窩淋巴結(jié)異常增大，考慮轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。遂收住院，行右腋窩腫塊超聲引導(dǎo)下空芯針穿刺活組織病理檢查(core needle biopsy， CNB)，病理檢查示(右腋窩)淋巴結(jié)內(nèi)查見(jiàn)轉(zhuǎn)移低分化癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，符合來(lái)自乳腺的浸潤(rùn)導(dǎo)管癌，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：ER(+)，PR(+++)，CerbB2(+～++),Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)30%～40%。給予右乳腺癌改良根治術(shù)加右腋窩副乳腺切除術(shù)、淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理檢查示(右側(cè))腋窩淋巴結(jié)(11/11)查見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌，乳頭及乳腺底切緣未查見(jiàn)癌細(xì)胞。最終診斷：右乳OBC并右腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右腋窩副乳腺。術(shù)后給予表柔比星加環(huán)磷酰胺及輔助藥物化學(xué)治療4周期，無(wú)不適。隨訪1年，無(wú)復(fù)發(fā)。

【例3】女，64歲。因無(wú)意中觸及左腋窩多個(gè)腫塊1個(gè)月來(lái)診。查體：左腋窩可觸及多個(gè)大小不等腫塊，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，無(wú)觸痛；乳房局部皮膚無(wú)紅腫、破潰，無(wú)乳頭內(nèi)陷、溢液，無(wú)酒窩征及橘皮樣改變；無(wú)發(fā)熱、乏力。實(shí)驗(yàn)室檢查腫瘤標(biāo)志物正常，肝、腎功能和血常規(guī)、大小便常規(guī)正常。超聲檢查顯示雙乳組織層次清晰，乳腺腺體回聲增強(qiáng)，乳內(nèi)導(dǎo)管無(wú)擴(kuò)張，雙側(cè)乳腺均探及腫塊回聲，邊界清晰，形態(tài)規(guī)則，回聲均質(zhì)，后方回聲未見(jiàn)明顯改變，CDFI未見(jiàn)血流信號(hào)，大小分別為8 mm×4 mm(右乳，10點(diǎn))，7 mm×4 mm(左乳，2點(diǎn))；左腋窩可見(jiàn)多個(gè)大小不等淋巴結(jié)，形態(tài)不規(guī)則、局部融合，呈分葉狀或類(lèi)圓形，皮質(zhì)回聲減低、增厚，結(jié)門(mén)消失或偏移，CDFI顯示淋巴結(jié)皮質(zhì)內(nèi)稀疏、呈周?chē)脱餍盘?hào)。超聲檢查提示雙側(cè)乳腺實(shí)性結(jié)節(jié)，考慮纖維腺瘤(BI-RADS Ⅲ級(jí))；左腋窩淋巴結(jié)增大，建議穿刺活組織病理檢查。后行左腋窩腫塊部分切除活組織病理檢查術(shù)，術(shù)后病理檢查示(左腋窩淋巴結(jié))浸潤(rùn)性癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色，考慮為(副)乳腺源性，免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示CA15-3(+)，GATA3(+),CK7(+),CK(+)。遂以左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；左乳OBC？收住院。行左乳腺癌改良根治術(shù)加左腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理檢查示(左側(cè))乳腺纖維腺瘤；左腋窩淋巴結(jié)(11/20)查見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，考慮乳腺發(fā)生。最終診斷：左乳OBC并左腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后給予表柔比星加環(huán)磷酰胺及輔助藥物化學(xué)治療6周，恢復(fù)良好，無(wú)不適。后失訪。

2 討論

2.1臨床特點(diǎn) 1907年，Halsted[3]首次報(bào)告了首發(fā)腋窩淋巴結(jié)增大而乳房未觸及腫塊3例，并提出了OBC的概念。有文獻(xiàn)報(bào)道OBC發(fā)病率占乳腺癌的0.3%～1.0%[4]。因OBC發(fā)病率低，腋窩淋巴結(jié)增大可能是其唯一癥狀，故常被忽視，造成漏診、誤診。OBC發(fā)生原因有多種學(xué)說(shuō)。Owen等[5]認(rèn)為原發(fā)灶的生長(zhǎng)受機(jī)體特異生物免疫防御機(jī)制的抑制，表現(xiàn)為微小病灶；纖維性乳腺炎造成乳腺組織增厚及病灶深在妨礙了微小原發(fā)灶的檢出；癌組織深在且多為粉刺樣組織彌散不形成腫塊。Scoggins等[6]認(rèn)為在切除的乳腺標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)腫瘤并不能排除原發(fā)灶在乳腺的可能，其原發(fā)灶可能在乳腺，只是病灶細(xì)微，這種原發(fā)灶小而轉(zhuǎn)移瘤大的特點(diǎn)可能是二者在腫瘤演進(jìn)過(guò)程中具有差異性生長(zhǎng)的緣故。本文3例常規(guī)超聲檢查發(fā)現(xiàn)單側(cè)腋窩淋巴結(jié)異常增大，病變淋巴結(jié)形態(tài)不規(guī)則，呈類(lèi)圓形，皮質(zhì)回聲增厚，結(jié)門(mén)偏移，呈周?chē)脱鞣植?，聲像圖表現(xiàn)符合轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)特征，而術(shù)前體格檢查、影像學(xué)檢查及術(shù)后病理檢查均未在乳腺發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，進(jìn)一步驗(yàn)證了以上理論。同時(shí)也提示臨床工作中可能低估了OBC發(fā)病率，因其起病隱匿，難以在乳腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤，而常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)腋窩異常淋巴結(jié)或者發(fā)現(xiàn)異常淋巴結(jié)卻沒(méi)有重視，直至出現(xiàn)乳腺腫塊才就診，易貽誤診治時(shí)機(jī)[7]。

有文獻(xiàn)報(bào)道OBC生存曲線隨轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)目增加而下降，并與發(fā)現(xiàn)腋窩腫塊至就診間隔時(shí)間有關(guān)，而與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小、是否發(fā)現(xiàn)乳腺原發(fā)癌及原發(fā)癌大小無(wú)關(guān)[8]，故提高臨床醫(yī)師和影像醫(yī)師對(duì)OBC的認(rèn)識(shí)，做到早期診斷和預(yù)防誤診漏診極為重要。

2.2診斷 2010年美國(guó)乳腺影像學(xué)會(huì)和美國(guó)放射學(xué)會(huì)推薦采用超聲、乳腺X線、MRI、CT和PET-CT等技術(shù)篩查OBC[9]。但是影像學(xué)診斷OBC存在不同的優(yōu)劣勢(shì)，如乳腺X線對(duì)小結(jié)節(jié)影、細(xì)小簇狀鈣化敏感，而對(duì)軟組織辨識(shí)力較低；CT和MRI平掃加增強(qiáng)掃描對(duì)軟組織分辨率較高，在尋找乳腺原發(fā)灶方面具有重要作用，可以確定是否有胸壁受累及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10]，但是不能反映腫塊血供等信息及造影劑有過(guò)敏等不良反應(yīng)不能作為檢查和隨訪常規(guī)手段。而超聲檢查雖然更依賴(lài)檢查醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)知和個(gè)人技術(shù)能力，但是超聲檢查技術(shù)對(duì)軟組織腫塊有更強(qiáng)的辨識(shí)能力，在分辨低回聲腫塊和了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況等方面都有較明顯優(yōu)勢(shì)，一直以來(lái)超聲因其無(wú)創(chuàng)、敏感和可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，成為OBC最常用的影像學(xué)檢查方法。超聲檢查作為此類(lèi)患者來(lái)院檢查第一道關(guān)口，能否準(zhǔn)確提示可疑淋巴結(jié)性質(zhì)是OBC早期診斷的關(guān)鍵。同時(shí)超聲引導(dǎo)下FNAC及CNB在OBC的診斷中起著重要作用[11]。FNAC創(chuàng)傷小、穿刺安全性高，但容易出現(xiàn)假陰性或假陽(yáng)性，并且對(duì)判斷轉(zhuǎn)移灶的組織來(lái)源存在局限性，本文例1雖然經(jīng)FNAC確定為惡性，但其原發(fā)灶卻未知來(lái)源，導(dǎo)致先后進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)和乳腺切除術(shù)2次治療，增加了手術(shù)次數(shù)，給患者帶來(lái)痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)臨床以腋窩無(wú)痛性淋巴結(jié)異常增大為首發(fā)癥狀的患者，應(yīng)警惕OBC的可能，需首先行超聲引導(dǎo)下腋窩腫塊CNB或手術(shù)切除活組織病理檢查，結(jié)合免疫組織化學(xué)ER、PR、CerbB-2、GCDFP-15、CK7、CK20和E-Cadherin等乳腺癌組織病理學(xué)敏感指標(biāo)判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌來(lái)源[12]。一旦臨床經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為來(lái)源于乳腺的轉(zhuǎn)移癌，而體格檢查及乳腺超聲、鉬靶和MRI等檢查均未見(jiàn)明顯乳腺癌征象，同時(shí)排除肺癌、卵巢癌及甲狀腺癌等其他導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的惡性上皮腫瘤，則OBC診斷成立[10，13-14]。

2.3鑒別診斷 臨床上超聲聲像圖上腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌應(yīng)注意與腫瘤性質(zhì)淋巴結(jié)、副乳腺癌、炎性淋巴結(jié)和淋巴結(jié)結(jié)核等相鑒別。①腫瘤性質(zhì)淋巴結(jié)，如各器官轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、淋巴瘤，其質(zhì)地較硬，多無(wú)壓痛和自發(fā)痛，可與周?chē)M織粘連，活動(dòng)性較差[15-17]。本文3例腋窩腫塊，2例質(zhì)韌，1例質(zhì)硬，活動(dòng)性均較差，同時(shí)形態(tài)不規(guī)則，血流豐富，均具有惡性淋巴結(jié)的特征，易造成誤診。淋巴瘤患者全身可見(jiàn)多處淋巴結(jié)增大，同時(shí)合并肝、脾增大，實(shí)驗(yàn)室檢查有淋巴細(xì)胞增多癥。②副乳腺癌來(lái)源于副乳腺，超聲聲像圖特征與乳腺同類(lèi)腫塊相同[17-18]，CDFI示其血流分布無(wú)明顯規(guī)律，與淋巴結(jié)樹(shù)枝樣血流分布不同，本文例2便因?qū)⒍呋煜斐闪苏`診。③炎性淋巴結(jié)增大呈紅腫、灼熱，有壓痛和自發(fā)痛，CDFI示血流豐富，多呈中央性血流分布[17]。④淋巴結(jié)結(jié)核超聲檢查淋巴結(jié)多呈圓形或球形，呈低回聲或無(wú)回聲區(qū)，相互融合，回聲雜亂不一，伴液化時(shí)可見(jiàn)不規(guī)則暗區(qū)，伴干酪樣壞死時(shí)可見(jiàn)鈣化灶[19]，CDFI示周邊有少許血流信號(hào)，中央無(wú)血流信號(hào)，同時(shí)其全身癥狀可伴低熱，可資鑒別。

2.4治療及預(yù)后 由于OBC發(fā)病率低，現(xiàn)仍缺乏診斷和治療的直接循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，故在治療策略及手術(shù)方式方面都存在較大爭(zhēng)議，多采取局部控制和全身系統(tǒng)治療相結(jié)合的綜合治療模式。根據(jù)2017年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(NCCN)推薦，分期為T(mén)0N1M0的OBC患者選擇乳腺改良根治術(shù)或腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)加全乳放射治療(加或不加腋窩淋巴結(jié)放射治療);分期為T(mén)0N2M0～T0N3M0的OBC患者需選擇改良根治術(shù)，同時(shí)根據(jù)患者具體情況給予化學(xué)治療、內(nèi)分泌治療或靶向治療[20]。文獻(xiàn)報(bào)道OBC患者5 年生存率57.8%～79.8%,預(yù)后與轉(zhuǎn)移性腋窩淋巴結(jié)數(shù)量有關(guān)[2，21]。本文3例均行乳腺改良根治術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后給予化學(xué)治療等，隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)。

2.5誤診原因分析 結(jié)合本文病例分析OBC超聲誤診原因可能如下:①起病隱匿、發(fā)病率低，加之接診醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，易誤漏診。本文3例來(lái)診時(shí)超聲檢查均發(fā)現(xiàn)腋窩腫塊，但超聲醫(yī)師未能細(xì)致結(jié)合異常淋巴結(jié)圖像做進(jìn)一步推斷和思考，導(dǎo)致誤診。②超聲醫(yī)師診斷草率，乳腺檢查未見(jiàn)異常腫塊就慣性思維認(rèn)為腋窩轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可能性不大，或者臨床經(jīng)驗(yàn)不足，查見(jiàn)異常淋巴結(jié)未想到OBC可能。本文例2、例3即為此類(lèi)情況。③臨床醫(yī)師缺乏全面系統(tǒng)診斷思維，不能對(duì)病情進(jìn)行綜合考究。本文例1有食管癌病史，給其診治過(guò)程增加了干擾因素，接診醫(yī)師首先考慮食管癌因素導(dǎo)致的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使診斷方向出現(xiàn)了偏差，而后經(jīng)上消化道內(nèi)鏡及PET-CT檢查排除了食管癌復(fù)發(fā)及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，方進(jìn)一步修正了診療方案。

2.6防范誤診措施 ①臨床和超聲醫(yī)師要加強(qiáng)對(duì)OBC的認(rèn)識(shí)，仔細(xì)分析其臨床特點(diǎn)和鑒別診斷關(guān)鍵線索，掌握其診斷及鑒別診斷要點(diǎn)。②遇及類(lèi)似本文病例時(shí)，超聲醫(yī)師要結(jié)合臨床建立科學(xué)診斷路徑，對(duì)于高度懷疑OBC患者可借助超聲引導(dǎo)下穿刺活組織病理檢查的優(yōu)勢(shì)，早期、準(zhǔn)確診斷，把好患者來(lái)院診治的第一道關(guān)口。③臨床上可聯(lián)合多種影像學(xué)檢查手段相互驗(yàn)證，多學(xué)科合作相互補(bǔ)充，做到揚(yáng)長(zhǎng)避短，以提高OBC診斷準(zhǔn)確率。

綜上所述，OBC起病隱匿，易誤診，超聲、超聲引導(dǎo)下CNB結(jié)合多模態(tài)影像檢查有助于其術(shù)前診斷及輔助手術(shù)策略制定。臨床及超聲醫(yī)師要加強(qiáng)對(duì)OBC認(rèn)識(shí)，掌握其診斷及鑒別診斷要點(diǎn)，建立科學(xué)診斷路徑，并聯(lián)合多種影像學(xué)檢查手段相互驗(yàn)證，以降低誤診率，改善患者預(yù)后。