龔 雁，廖燕紅，袁 韜，陳 侃，張琳軼，桂孟芳，劉小天

(寧波市眼科醫(yī)院，浙江 寧波 315010)

老年黃斑變性(macular degeneration, AMD)是嚴重的致盲性眼病，由黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelium, RPE)和視網(wǎng)膜進行性退變引起的一種視力下降甚至視力喪失的疾病，雙眼可以先后發(fā)病亦可以同時發(fā)病，視力呈進行性損害且不可逆轉(zhuǎn)。黃斑變性分為干性和濕性，干性老年黃斑變性又稱萎縮性AMD，主要表現(xiàn)為玻璃膜疣和/或地圖狀萎縮；濕性老年黃斑變性(wet age-related macular degeneration, wAMD) 雖然發(fā)病率較低，但是對視力危害最大，主要表現(xiàn)為脈絡(luò)膜新生血管病變(corneal neovascularization, CNV)及黃斑部出血、滲出，造成視網(wǎng)膜破壞且功能異常，最終可導致中心視野出現(xiàn)盲點，引起患者失明。

在CNV形成過程中，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)扮演著重要角色，已成為目前CNV治療的主要靶點[1]?？蛋匚髌?Conbercept)是我國自主研發(fā)的抗VEGF融合蛋白，已被部分臨床研究證明安全性和遠期療效較好[2-3]，具有降低患者黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness, CMT)，改善視力，提高生活質(zhì)量等效果。然而康柏西普價格昂貴且需要重復多次眼內(nèi)注射，有發(fā)生局部或全身不良反應報道，如注射后出現(xiàn)結(jié)膜充血和眼內(nèi)壓增高。因此，如何減少其不良反應，并提高其治療效果成為研究的關(guān)注點之一。我國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，AMD病因在于年老氣虛導致的視覺功能減退，臨床以虛證為主要表現(xiàn)，以心脾兩虛多見，因此治療以健脾益氣為主，兼以補益肝腎[4]。當歸明目湯由筆者根據(jù)中醫(yī)理論，以當歸、川芎為主，組方具有補血活血、運氣行血、補氣益腎的效果，最后達到養(yǎng)血明目的功效。本研究以濕性老年性黃斑變性患者為研究對象，考察當歸明目湯聯(lián)合康帕西普對wAMD的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選擇2016年1月至2018年6月在寧波市眼科醫(yī)院眼科確診為濕性老年性黃斑變性的患者60例(60只眼)，收集其完整的病例資料用于分析。本項目為前瞻性研究，已獲得寧波市眼科醫(yī)院倫理委員會批準項目(項目編號為2017-qtky-01)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

全部患者均參考2013年3月中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組中國老年性黃斑變性臨床指南與臨床路徑制訂委員會討論制定的《中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑》診斷標準[5]：年齡45歲以上；視力下降；眼底表現(xiàn)：黃斑區(qū)出現(xiàn)漿液性或出血性盤狀脫離，重者有視網(wǎng)膜下血腫、視網(wǎng)膜內(nèi)出血及玻璃體出血；熒光素眼底血管造影顯示黃斑區(qū)有脈絡(luò)膜新生血管，熒光素滲漏，出血區(qū)出現(xiàn)遮蔽熒光。

1.3 辨證標準

參考《中醫(yī)眼科學》的辨證標準[6]制定：視瞻昏渺，即因氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)、精氣不能上榮于目所致，癥見視物昏朦，或者伴隨視物變形，目睛干澀，氣短懶言，倦怠乏力，腰膝酸軟，心煩失眠，舌淡或紅、有瘀點或瘀斑、苔薄或膩，脈沉或細。

1.4 納入標準

符合上述診斷標準和辨證標準；嚴格按照醫(yī)囑用藥且未中途停藥者。

1.5 排除標準

年齡低于50歲患者；合并心、肝、腎等器質(zhì)性病變或惡性腫瘤患者；合并高度近視眼、糖尿病、高血壓等導致的相關(guān)視網(wǎng)膜病變患者；妊娠或哺乳期，精神障礙不能正常交流患者；既往接受過眼部手術(shù)或其他藥物治療的患者；無法進行隨訪或治療依從性差患者。

1.6 研究分組

隨機將所有患者分為抗VEGF康柏西普聯(lián)合當歸明目湯治療組(研究組30例)和單純抗VEGF用康柏西普抗玻璃體腔注射組(對照組30例)，研究組包括男性12例(12眼)，女性18例(18眼)，年齡50～88歲，平均年齡(58.03±3.2)歲。對照組包括男性14例(14眼)，女性16例(16眼)，年齡52～87歲，平均年齡(59.13±3.01)歲。2組性別、年齡、病變程度以及視力檢測等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.7 治療方法

研究組采用抗VEGF藥物融合蛋白類康柏西普玻璃體腔注射治療。在取得患者知情同意后進行抗VEGF藥物注射，此后第4、8周分別行第2、3次抗VEGF藥物注射治療。本次研究的最初12周內(nèi)，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的方法，按照中國老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑[5]，采取“3+Prn”的原則，即每月注藥1次，連續(xù)3個月。治療前3 d常規(guī)抗生素滴眼液點眼，術(shù)中玻璃體腔注入康柏西普0.5 mg(0.05 mL)，術(shù)后加替沙星眼膏涂眼。第2天開始左氧氟沙星滴眼液滴眼，連續(xù)3 d，每日4次。在上述玻璃體腔注藥基礎(chǔ)上，同時服用當歸明目湯(根據(jù)辨證加減)：當歸10～20 g，菊花10～20 g，枸杞子10～20 g，生地10～20 g，牡丹皮9～15 g，生黃芪10～20 g，太子參10～20 g，柴胡10～20 g，白芍10～20 g，山萸肉10～20 g，青葙子10～20 g，夏枯草10～20 g，龍膽草10～20 g，澤瀉6～10 g，黃芩8～15 g，車前草9～15 g，女貞子9～15 g，旱蓮草10～15 g，決明子10～20 g，桑葉10～15 g，石斛10～15 g，茯苓10～20 g，炒白術(shù)10～15 g，白僵蠶10～20 g，蟬衣10～20 g，化橘紅10～15 g，大棗10～20 g，生甘草6～15 g，每日1劑，水煎分2次口服。1個療程21 d，1個療程后休息3～5 d，每例患者均服藥3～4個療程。

對照組僅玻璃體腔注射康柏西普，患者接受3次康柏西普藥物注射治療，之后根據(jù)患者病情及經(jīng)濟情況再行治療。

1.8 觀察指標

1.8.1 視力檢查 在治療前及治療后1周、1個月、3個月、6個月采用標準視力表進行裸眼視力檢查，以最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)評估患者恢復情況。

1.8.2 黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度檢測 在治療前及治療后1周、1個月、3個月、6個月采用光學相干斷層掃描儀進行黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度測量，掃描方式選擇通過中心凹的水平及垂直方向線性掃描，并進行定量測量。

1.8.3 CNV滲漏檢查 在治療前，治療后6個月行熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)，以FFA晚期10 min時圖像為標準：CNV滲漏停止：新生血管處不再滲漏，或僅為染色者；CNV滲漏減少：新生血管處滲漏面積減少超過1/2以上；CNV持續(xù)滲漏：新生血管處滲漏面積減少不到1/2；CNV滲漏增加：滲漏面積不但不減少反而較治療前擴大；復發(fā)：治療后新生血管處滲漏消失，隨之又出現(xiàn)原處的滲漏或新的滲漏。有效率=(停止例數(shù)+減少例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8.4 肝腎功能指標檢測 在治療前及治療后采取患者肘靜脈血進行血液生化指標檢測,并進行肝腎功能評估。

1.9 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 當歸明目湯聯(lián)合康柏西普對患者視力恢復效果分析

表1顯示，治療前后比較，研究組治療后1周、1個月、3個月、6個月時，患眼平均BCVA較治療前持續(xù)顯著提高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；在對照組中，治療1個月內(nèi)BCVA較治療前顯著提高，治療1個月后視力不再提高。研究組和對照組組間比較，治療后3個月內(nèi)2組BCVA提高程度基本一致，治療6個月后研究組BCVA顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后BCVA比較

2.2 當歸明目湯聯(lián)合康柏西普對患者治療后CRT恢復效果分析

圖1示，治療前后比較，研究組和對照組治療后黃斑中心凹厚度較治療前好轉(zhuǎn)，其中研究組的改善較為明顯。

圖1 治療前后視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度檢測結(jié)果圖

表2示，研究組治療6個月后CRT恢復至接近正常范圍，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。研究組和對照組比較，治療1個月后研究組CRT便開始優(yōu)于對照組，在隨后的時間點中差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表2 2組患者治療前后CRT比較

2.3 當歸明目湯聯(lián)合康柏西普對患者治療后CNV滲漏情況比較

表3示，患者治療6個月后，研究組有效率為100%且無復發(fā)情況；對照組有3只患眼出現(xiàn)復發(fā)，有效率為90%，研究組治療效果略優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 2組患者治療前后CNV滲漏情況比較[例(%)]

2.4 當歸明目湯聯(lián)合康柏西普對患者治療前后肝腎功能比較

通過對患者給藥前后血液指標進行檢測，結(jié)果顯示康柏西普聯(lián)合當歸明目湯治療組患者在給藥前后，肝功能指標轉(zhuǎn)肽酶GGT、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT和谷草轉(zhuǎn)氨酶AST含量未見顯著差異(P>0.05)，且數(shù)值均在正常范圍值內(nèi)波動，可見當歸明目湯未對患者肝功能產(chǎn)生明顯損傷；再對腎功能指標尿素氮、肌酐及尿酸進行檢測，結(jié)果表明康柏西普聯(lián)合當歸明目湯治療組與單獨給予康柏西普組結(jié)果相同，給予當歸明目湯后并未見患者腎臟檢測指標發(fā)生前后顯著變化(P>0.05)。以上結(jié)果表明，當歸明目湯聯(lián)合康柏西普治療AMD癥狀不會引起患者在肝腎方面的損傷。

表4 2組患者治療前后肝腎功能指標比較

2.5 給藥次數(shù)及治療費用比較

2組患者治療前后打針次數(shù)比較，研究組平均打針次數(shù)(3± 0)，對照組為(3.123± 0.72)次，差異無統(tǒng)計學意義，t=1.75，P>0.05。研究組中30位患者每人均給予3針，每針費用4180元，對照組中有3例復發(fā)，其中2例又打2針，1例又打3針，整體治療費用比研究組有所增加。

3 討論

wAMD隸屬于AMD，盡管發(fā)病率較低，但更容易導致眼盲的發(fā)生，常由多因素引起，除長期慢性光損傷、遺傳、營養(yǎng)等因素及VEGF外[7]，其他細胞因子、炎癥反應、補體系統(tǒng)和局部眼內(nèi)環(huán)境因素等均對wAMD發(fā)生發(fā)展有重要影響。正常視網(wǎng)膜細胞生理代謝時可產(chǎn)生低水平活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)，如羥自由基(-OH)、超氧陰離子(O2-)，通過細胞內(nèi)源性抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)等代謝和清除[8]。而在氧化應激時，細胞內(nèi)氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，導致ROS大量產(chǎn)生且無法有效清除，引起細胞損傷和死亡，最終導致組織和器官功能下降[4,9]。氧化應激在不同年齡段中普遍存在，其對器官的損傷與年齡呈正相關(guān)，由氧化應激所導致的損傷可能在AMD的發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用。而抗氧化治療可以改善AMD患者的眼部脂質(zhì)沉積以及新生血管病的發(fā)生，進而延緩病情發(fā)展[10-11]。本研究顯示，康帕西普聯(lián)合當歸明目湯后可顯著改善由于氧化損傷導致的細胞SOD和CAT下降，同時對NADPH醌脫氫酶(NADPH quinone dehydrogenase 1，NQO1)的表達也有較為顯著的提升作用。這可能是聯(lián)合應用后改善wAMD的機理之一。

CNV是濕性AMD的典型病理特征，也是引起滲出型AMD患者視力喪失的主要原因。目前其治療方法主要有光動力療法(photodynamic therapy，PDT)及抗VEGF治療。抗VEGF藥物可減少CNV滲漏，減輕黃斑水腫，降低血管通透性，促進脫離的視網(wǎng)膜色素上皮復位，改善視力[12]?？蛋匚髌帐?013年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局總局批準的用于治療wAMD的抗VEGF藥物，對VEGF-A和胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF)有很高的親和力[13-14]。動物實驗結(jié)果顯示，康柏西普能有效抑制CNV的形成及發(fā)展[15]。臨床中應用玻璃體腔注射康柏西普治療wAMD，每月1次，連續(xù)注射3針，隨訪半年后患者視力顯著提高，黃斑中央凹處厚度降低[16-17]。盡管康柏西普可有效改善wAMD，但在臨床應用中仍有很多局限和不足之處。首先，其治療效果與患者治療前視力、病灶大小及疾病發(fā)展情況有關(guān)，有些患者用藥后癥狀無法得到有效改善。再者，玻璃體腔注射抗VEGF藥物的治療方法不可避免地對術(shù)眼造成影響，可能導致術(shù)眼角膜上皮剝脫、眼壓升高、眼內(nèi)炎、玻璃體出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜脫離等不良事件發(fā)生[18]。最后，由于抗VEGF藥物無法從根本上阻止VEGF的產(chǎn)生，單獨應用時需多次重復注射治療。因此，部分患者治療結(jié)果不理想并存在不良反應發(fā)生風險，且目前該藥物單價較高，多次治療存在一定經(jīng)濟壓力。

近年來，中醫(yī)藥治療濕性老年性黃斑變性的長期療效及安全性已得到臨床醫(yī)生們的肯定，中醫(yī)藥是輔助抗VEGF治療的重要手段，無論在防止或減緩玻璃膜疣病變的向前發(fā)展、促進滲出物及出血吸收，還是提高視功能方面都能起到重要作用。但其起效一般較慢，療程偏長，加上治療針對性不強，可能導致部分患者病情進一步惡化甚至失明。所以患者應考慮進行個體化的綜合治療，即首先應用抗VEGF治療控制癥狀，同時考慮中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上給予中藥治療，發(fā)揮中西醫(yī)各自優(yōu)勢。考慮wAMD發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié)，從多途徑、多靶點抑制和消除CNV，阻止其復發(fā)[4,19-20]，最終穩(wěn)定或提高wAMD患者的視功能，減少眼盲發(fā)生風險。本研究發(fā)現(xiàn)，當歸明目湯聯(lián)合抗VEGF治療wAMD獲得較好的臨床效果，研究組在接受抗VEGF藥物注射治療的同時，服用當歸明目湯，首先在黃斑中心凹厚度與對照組比較恢復效果更為顯著，治療1個月左右厚度便接近正常水平，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。在治療6個月后，BCVA出現(xiàn)顯著提高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。治療6個月后進行CNV滲漏情況檢查，研究組有效率100%，無復發(fā)情況出現(xiàn)，對照組有效率90%，有3例患者出現(xiàn)復發(fā)。對照組復發(fā)3例患者繼續(xù)抗VEGF治療至CNV滲漏消退，研究組治療6個月后無復發(fā)未再行抗VEGF和中藥治療，對照組有3例復發(fā)再次行抗VEGF治療。本次研究在給藥次數(shù)對比中未見明顯差異，與研究病例較少、觀察時間較短有關(guān)，整體治療費用在聯(lián)合治療組中比對照組少。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當歸明目湯聯(lián)合康柏西普治療AMD，未見對患者肝腎功能有顯著影響，說明當歸明目湯聯(lián)合康柏西普短期治療AMD是安全有效的，表明當歸明目湯聯(lián)合抗VEGF治療wAMD在CRT以及BCVA改善等方面具有明顯優(yōu)勢。

綜上，本研究從臨床治療角度對比康柏西普單藥治療和聯(lián)合中藥當歸明目湯治療效果發(fā)現(xiàn)，從臨床治療角度，中西醫(yī)聯(lián)合用藥在改善CRT以及BCVA等方面獲得了比單一用藥更好的治療效果，在減少CNV滲漏方面也有一定優(yōu)勢，但可能需要更長時間觀察比較。本研究為現(xiàn)代醫(yī)學手段聯(lián)合中醫(yī)藥提供了較好的應用范例，在將來可以考慮臨床多中心研究。