俞元臨，肖澤彬，張 樺，胡建平，邢 振，翁 強，曹代榮

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，福建 福州 350005)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年癡呆最常見類型，以記憶、認知等功能進行性不可逆損傷為臨床特點[1]。輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)是介于生理性衰老和AD之間的狀態(tài)，患者認知或記憶障礙程度較輕，未達癡呆臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。早期診斷AD和MCI對改善預(yù)后至關(guān)重要[2]。基于體素形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry, VBM)可通過提取分割并檢測腦灰、白質(zhì)體積而定量分析腦形態(tài)學(xué)異常[3]。靜息態(tài)功能MRI(resting-state fMRI, rs-fMRI)能有效地反映腦局部活動及腦功能連接特征，顯示MCI及AD大腦細微功能改變[4]。本研究聯(lián)合運用VBM及rs-fMRI觀察MCI和AD患者全腦結(jié)構(gòu)和功能變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1-12月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)臨床診斷的AD(AD組)、MCI(MCI組)患者各30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①AD組符合美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中研究所及阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會“可能AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)與統(tǒng)計手冊第4次修訂版AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；MCI組符合Petersen的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②認知功能減退持續(xù)≥6個月；③無MR檢查禁忌證且能配合完成檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血管性疾病；②重度抑郁；③腦腫瘤、帕金森病、腦炎、甲狀腺功能異常等可致認知功能障礙疾?。虎苣X外傷；⑤精神病史者或先天精神發(fā)育遲緩。同時招募30名年齡、性別和受教育程度相匹配的健康老年人作為對照組(HC組)。MR檢查前所有受試者進行簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination， MMSE)及蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment, MoCA)評分。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Skyra 3.0T MR儀，32通道顱腦線圈。囑受檢者掃描過程中閉眼、保持頭部不動，以海綿固定其頭部，棉花塞緊雙耳。確定受檢者無顱內(nèi)血管性、占位性病變后，進行下列采集：①三維磁化強度預(yù)備梯度回波序列(3D-MPRAGE) T1加權(quán)像，TR 2 530 ms，TE 2.34 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，Average 1，F(xiàn)A 9°，矩陣256×256，掃描時間4 min 26 s；②rs-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4 mm，層數(shù)30，Average 1，F(xiàn)A 90°，矩陣86×86，掃描時間8 min 26 s。

1.3 數(shù)據(jù)后處理

1.3.1 VBM數(shù)據(jù) 采用Matlab(2014a)平臺SPM 12及CAT12軟件處理3D-MPRAGE數(shù)據(jù)。首先將DICOM格式圖像轉(zhuǎn)換成NIFTI格式，前聯(lián)合為原點進行校正；應(yīng)用CAT12軟件的Segment功能對3D-MPRAGE圖像進行分割，得到灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液圖像；將分割圖像標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間，體素1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm；應(yīng)用半高全寬(FWHM)為4 mm×4 mm×4 mm的平滑核進行空間平滑處理，獲得腦灰質(zhì)圖。

1.3.2 rs-fMRI數(shù)據(jù) 采用Matlab(2014a)平臺Dpabi軟件。圖像格式轉(zhuǎn)換同VBM。刪除前10個時間點數(shù)據(jù)，調(diào)整每層圖像采集時間一致；以第15層圖像為準(zhǔn)，將各層頭部調(diào)整至同一位置；若根據(jù)頭部移動曲線平動≥3.0 mm或旋轉(zhuǎn)≥3.0°，則將數(shù)據(jù)剔除；將T1WI配準(zhǔn)至MNI標(biāo)準(zhǔn)空間；采用FWHM為4 mm×4 mm×4 mm的平滑核進行空間平滑；去除雜波，以頻率0.01～0.10 Hz為濾波頻段，去除高頻信號、低頻漂移及生理噪音的影響；將腦脊液、腦白質(zhì)和頭動參數(shù)作為干擾信號行回歸處理；計算分數(shù)低頻振幅(fractional amplitude of low frequency, fALFF)。

分別以左右側(cè)顳上回為功能連接(functional connectivity, FC)種子點，提取該區(qū)域平均時間序列信號，行基于體素全腦時間序列相關(guān)分析，獲得相關(guān)系數(shù)(r值)及各種子點FC圖，之后對r值進行Fisherz-轉(zhuǎn)換。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPM12 2nd-level統(tǒng)計軟件分析腦灰質(zhì)圖像，以單因素方差分析比較3組間腦灰質(zhì)體積差異，以年齡、性別和顱內(nèi)總體積作為協(xié)變量，校正其可能導(dǎo)致的差異；應(yīng)用Dpabi統(tǒng)計工具箱分析fALFF和FC數(shù)據(jù)，將年齡、性別和平均頭動參數(shù)作為協(xié)變量進行單因素方差分析；以P<0.01(FDR校正，cluster size>10)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用Dpabi Viewer顯示結(jié)果；提取差異有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)的腦灰質(zhì)體積、fALFF值，采用Bonferroni法對各種子點FC分析結(jié)果(相關(guān)系數(shù)z值)進一步進行兩兩比較。

表1 3組間臨床資料比較

表2 VBM顯示組間腦灰質(zhì)體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

表3 3組間腦灰質(zhì)體積兩兩比較(cm3，±s)

表3 3組間腦灰質(zhì)體積兩兩比較(cm3，±s)

組別左側(cè)顳上回左側(cè)顳中回右側(cè)顳中回左側(cè)海馬旁回右側(cè)海馬旁回AD組0.38±0.09*#0.36±0.09#0.38±0.09*#0.59±0.12#0.64±0.12#MCI組0.46±0.070.42±0.090.47±0.070.56±0.16*0.65±0.11*HC組0.50±0.030.49±0.080.50±0.030.74±0.120.77±0.10 注:*:與MCI組比較,P<0.05;#:與HC組比較,P<0.05

圖1 3組間腦區(qū)灰質(zhì)體積比較圖 橙黃色區(qū)域為灰質(zhì)體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

2 結(jié)果

AD組、MCI組及HC組年齡、性別、受教育年限差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，MMSE及MoCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.1 VBM結(jié)果 3組間左側(cè)顳上回、雙側(cè)顳中回及雙側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1及表2。兩兩比較，AD組左側(cè)顳上回及右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積較MCI組減低，左側(cè)顳上回及雙側(cè)顳中回灰質(zhì)體積較HC組減低，AD組和MCI組雙側(cè)海馬旁回灰質(zhì)體積較HC組減低(P均<0.05)，見表3。

2.2 fALFF結(jié)果 3組間左側(cè)距狀皮層、左側(cè)尾狀核、左側(cè)中央后回、右側(cè)顳上回、右側(cè)頂上回、左側(cè)中央前回、右側(cè)楔前葉、右側(cè)額中回及右側(cè)中央后回fALFF值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見圖2及表4。AD組右側(cè)頂上回、楔前葉及中央后回fALFF值較MCI組減低(FDR校正后P均<0.01)，MCI組與HC組間上述腦區(qū)fALFF值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表5。

2.3 FC結(jié)果 以左側(cè)顳上回為種子點，3組間左側(cè)顳下回及右側(cè)枕下回FC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；以右側(cè)顳上回為種子點，3組間左側(cè)枕下回FC差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表6及圖3。組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，見表6～7及圖3。

圖2 3組間腦區(qū)fALFF比較圖 橙黃色區(qū)域為fALFF差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

表4 AD、MCI及HC組間fALFF差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

3 討論

既往研究[7]顯示，雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)(如海馬、杏仁核等)為AD發(fā)生病理變化的起始部位，表現(xiàn)為腦灰質(zhì)萎縮。外側(cè)顳葉(顳上回及顳中回)灰質(zhì)萎縮可能是區(qū)分MCI與AD的重要影像學(xué)標(biāo)志。本研究中，相比HC組，AD組顳葉灰質(zhì)萎縮，而MCI組顳葉灰質(zhì)體積未見明顯改變；且除海馬旁回外，AD組顳葉萎縮主要集中于顳上回及顳中回等聽覺語言中樞，提示AD患者可能伴有聽覺語言功能障礙。本研究未見海馬、杏仁核等腦區(qū)體積組間明顯差異，或與健康老年人、MCI及AD患者均可能發(fā)生內(nèi)側(cè)顳葉萎縮有關(guān)[8]；而本研究未對MCI患者進行亞型分析[9]，可能在一定程度上影響VBM結(jié)果。

HE等[10]分析正常對照組、MCI及AD患者fALFF，發(fā)現(xiàn)3組間額、顳、頂葉及皮層下區(qū)域fALFF值存在明顯差異，AD組

表5 3組間fALFF值兩兩比較(±s)

表5 3組間fALFF值兩兩比較(±s)

組別左側(cè)距狀皮層左側(cè)尾狀核左側(cè)中央后回右側(cè)顳上回右側(cè)頂上回左側(cè)中央前回右側(cè)楔前葉右側(cè)額中回右側(cè)中央后回AD組0.49±0.05*0.45±0.06*0.48±0.04*0.47±0.03*0.50±0.06*#0.49±0.05*0.50±0.05*#0.47±0.04*0.47±0.05*#MCI組0.54±0.08*0.46±0.07*0.52±0.08*0.51±0.06*0.55±0.080.52±0.05*0.56±0.070.49±0.06*0.52±0.06HC組0.59±0.050.53±0.060.57±0.070.55±0.030.60±0.060.60±0.060.60±0.060.55±0.050.55±0.06

注：*：與HC組比較，P<0.05；#：與MCI組比較，P<0.05

表6 AD、MCI及HC組間FC差異有統(tǒng)計學(xué)意義的腦區(qū)

表7 3組間各種子點FC結(jié)果兩兩比較(±s)

表7 3組間各種子點FC結(jié)果兩兩比較(±s)

組別以左側(cè)顳上回為種子點左側(cè)顳下回右側(cè)枕下回以右側(cè)顳上回為種子點左側(cè)枕下回AD組0.52±0.19*#0.55±0.20*#0.57±0.23*MCI組0.32±0.20*0.34±0.17*0.35±0.15*HC組0.10±0.200.17±0.180.21±0.16

注：*：與HC組比較，P<0.05；#：與MCI組比較，P<0.05

圖3 3組間腦區(qū)FC比較圖 A.以左側(cè)顳上回為種子點； B.以右側(cè)顳上回為種子點 橙黃色區(qū)域為FC差異有統(tǒng)計學(xué)意義腦區(qū)

BAI等[14]以海馬為種子點，發(fā)現(xiàn)AD患者海馬與后扣帶回FC減低，而前額葉皮層與海馬及后扣帶回FC增加；ALLEN等[15]亦發(fā)現(xiàn)AD患者海馬與額、顳、頂、枕葉間FC減弱?；诩韧墨I[14-15]，本研究以雙側(cè)顳上回為種子點，發(fā)現(xiàn)AD組及MCI組左側(cè)顳上回與左側(cè)顳下回及右側(cè)枕下回FC增強，而右側(cè)顳上回與左側(cè)枕下回FC增強，提示同側(cè)顳葉與對側(cè)枕葉可發(fā)生FC增強，與既往研究[14-15]一致，可能與不同顳葉皮層出現(xiàn)功能增強代償有關(guān)[16-18]。枕葉負責(zé)處理語言、動作、感覺及視覺信息等[19]。本研究AD組顳上回-枕下回FC增強，以左側(cè)顳上回為種子點，HC、MCI及AD組間左側(cè)顳下回與右側(cè)枕下回FC差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示枕葉亦發(fā)生功能增強以代償受損的顳葉功能，以左側(cè)顳上回為種子點，F(xiàn)C有望為早期區(qū)分AD與MCI提供重要影像學(xué)依據(jù)。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用VBM及rs-fMRI技術(shù)可為早期診斷AD及MCI提供參考。AD及MCI可出現(xiàn)全腦廣泛fALFF減低及同側(cè)顳葉與對側(cè)枕葉FC增強，AD同時伴有顳葉體積減小，而MCI患者腦灰質(zhì)體積無顯著改變。本研究的主要不足：①樣本量少；②未對MCI進行亞型分析；③未分析不同模態(tài)影像學(xué)特征單獨或聯(lián)合診斷效能。