陳新宇

浙江醫(yī)院消化內(nèi)科，杭州 310013

人類腸道中從出生時(shí)就開始存在著大量微生物，包括細(xì)菌、病毒、真核生物等，組成了一個(gè)代謝活躍且復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，統(tǒng)稱為腸道菌群[1]。腸道菌群維持正常的屏障功能、免疫功能、代謝功能，調(diào)節(jié)腸道動(dòng)力以及影響人體消化、吸收、營(yíng)養(yǎng)等[2]。有越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，如腸易激綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、肝硬化、消化道腫瘤等[3]。本文將論述腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系。

1 腸易激綜合征

IBS是臨床常見功能性疾病，主要表現(xiàn)有腹痛、腹部不適伴排便習(xí)慣改變等。根據(jù)羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)，IBS有4種亞型：便秘型、腹瀉型、混合型及不定型。其病因病機(jī)尚未完全了解，認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果，包括遺傳、精神心理障礙、胃腸道動(dòng)力改變、內(nèi)臟感覺異常、免疫激活等。也有研究表明IBS與腸道菌群改變密切相關(guān)[4-6]。

IBS患者腸道菌群與健康人群相比有差異，主要表現(xiàn)為菌群多樣性以及微生物比例的改變。有文獻(xiàn)表明IBS患者腸道中厚壁菌門/擬桿菌門的比例升高，乳酸菌和雙歧桿菌的豐度降低，鏈球菌和瘤胃球菌的豐度增加[6]。也有研究表明IBS患者腸桿菌比例增加，而雙歧桿菌和乳酸桿菌比例減少[7]。不同類型的IBS腸道菌群也有差異，如與便秘型IBS相比，腹瀉型IBS患者腸道中乳酸桿菌顯著下降。與健康人群相關(guān)，便秘型IBS患者腸道中韋永氏球菌明顯增多[8]，腹瀉型IBS腸道中腸桿菌科的含量較高而費(fèi)卡氏菌的含量較低[9]。不同的研究有不一致的結(jié)論，這需考慮人群間的異質(zhì)性和個(gè)體微生物多樣性等因素。

有研究提示腦-腸軸在IBS發(fā)病中起重要作用，認(rèn)為腸道菌群可能參與這一過(guò)程，腸道菌群-腸-腦軸是一種雙向調(diào)節(jié)途徑，使腸道菌群與大腦以及大腦與腸道進(jìn)行溝通[10]。Labus等[11]對(duì)IBS的腸道菌群與腦進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)不同的IBS類型，其腦部結(jié)構(gòu)的改變存在明顯差異，如梭狀芽孢桿菌、擬桿菌與感覺整合區(qū)域存在相關(guān)性。一項(xiàng)關(guān)于IBS患者心理、臨床特點(diǎn)及腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，大部分IBS患者有心理問(wèn)題，包括焦慮、抑郁等，而不同情緒患者的腸道菌群也不同[12]。

免疫激活是IBS的另一種可能機(jī)制，而腸道菌群可能在其中發(fā)揮作用。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過(guò)受損的腸上皮屏障與黏膜內(nèi)免疫細(xì)胞接觸而啟動(dòng)炎癥信號(hào)通路。Toll樣受體(TLRs)在IBS患者腸道免疫激活中發(fā)揮重要作用，與腸道菌群之間的相互作用而發(fā)揮作用[13]。另外，Shukla等發(fā)現(xiàn)便秘型IBS患者糞便中乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度與IL-10相關(guān)，而腹瀉型IBS患者糞便中革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌與CXCL-11相關(guān)[14]。

綜上，腸道菌群的失衡和改變程度可能參與了IBS的發(fā)生發(fā)展，免疫激活以及腸道菌群-腸-腦軸等可能是IBS發(fā)病重要因素。

2 炎癥性腸病

IBD是一類多種病因引起的腸道慢性及復(fù)發(fā)性炎癥，其主要類型有潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。但其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，環(huán)境因素、遺傳因素、感染以及免疫紊亂等被認(rèn)為是主要病因，而有研究認(rèn)為腸道菌群可能參與IBD的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制[15-16]。

IBD患者與健康人群相比，其腸道菌群的多樣性及數(shù)量均有減少，但個(gè)體間差異較大，且至今尚未發(fā)現(xiàn)特異性致病菌[17]。IBD患者腸道中擬桿菌和厚壁菌減少，而變形菌和放線菌增加[15]。不同類型IBD患者腸道菌群也有差異，克羅恩病患者腸普氏菌、雙歧桿菌等減少，而梭菌、大腸桿菌、瘤胃球菌等增多[17]；潰瘍性結(jié)腸炎患者大腸埃希菌、瘤胃球菌等升高，而糞球菌、普氏菌等減低[18]。也有研究提示在無(wú)菌條件下培養(yǎng)的動(dòng)物不發(fā)生結(jié)腸炎，而IBD患者用抗生素治療后腸道菌群活性及黏膜炎癥會(huì)改善。上述表明腸道菌群改變?cè)贗BD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起發(fā)揮重要作用。

人體腸道菌群與IBD的易感基因可能相互影響。如人體的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白2(NOD2)基因異常與克羅恩病的發(fā)生有密切關(guān)系。NOD2功能障礙導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位進(jìn)入固有層，并改變細(xì)胞因子的表達(dá)。也有研究表明NOD2基因敲除的小鼠回腸末端擬桿菌、厚壁菌以及芽孢桿菌等均有顯著增加，但清除幽門螺旋桿菌等致病菌的能力有所下降[19-20]。與NOD2類似，有研究表明IBD患者腸道內(nèi)的TLRs也有改變，比如TLR3及TLR4。

腸道菌群代謝產(chǎn)物也可能在IBD的發(fā)病過(guò)程中起作用，比如短鏈脂肪酸、氨基酸代謝產(chǎn)物等。代謝產(chǎn)物可作為抗原刺激腸黏膜上皮細(xì)胞，使上皮屏障的完整性遭到破壞，影響腸道菌群平衡，從而引起自體免疫反應(yīng)誘發(fā)IBD[21]。

3 非酒精性脂肪性肝病

NAFLD是臨床上常見的肝病，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、代謝等相關(guān)。而越來(lái)越多的研究表明腸道菌群可能通過(guò)腸-肝軸、改變腸黏膜通透性、改變能量及營(yíng)養(yǎng)代謝、影響體內(nèi)物質(zhì)代謝等機(jī)制在NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。

腸道和肝臟之間關(guān)系密切，腸道產(chǎn)生血液經(jīng)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，肝臟通過(guò)產(chǎn)生分泌膽汁及腸肝循環(huán)進(jìn)入腸道，被稱為“腸-肝軸”。腸上皮細(xì)胞通過(guò)緊密連接維持腸道黏膜屏障作用，腸道菌群的改變會(huì)影響緊密連接，從而改變腸黏膜通透性，出現(xiàn)腸道菌群移位，大量的細(xì)菌及其產(chǎn)物如脂多糖、多肽等通過(guò)腸道黏膜經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，超過(guò)肝臟處理能力，引起腸道和肝臟免疫激活，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展[22]。

人類的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要是從腸道吸收的，腸道菌群可能通過(guò)增加能量代謝及營(yíng)養(yǎng)吸收促進(jìn)人體肥胖，為形成肝臟脂肪提供基礎(chǔ)。有研究表明與正常小鼠的相比，給在無(wú)菌環(huán)境培養(yǎng)的小鼠更多的營(yíng)養(yǎng)攝入，其體質(zhì)量沒(méi)有增加，反而下降了[23]。Turnbaugh等[24]發(fā)現(xiàn)肥胖的小鼠腸道菌群富含較多碳水化合物代謝基因，認(rèn)為肥胖小鼠的腸道菌群可以促進(jìn)宿主從食物中吸收更多的能量。

腸道菌群也會(huì)影響體內(nèi)一些物質(zhì)代謝，比如乙醇、膽堿等，這些物質(zhì)參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。腸道菌群通過(guò)代謝產(chǎn)生乙醇，可通過(guò)門脈進(jìn)入肝臟，在肝臟氧化反應(yīng)產(chǎn)生乙醛和乙酸。乙醛可破壞腸道黏膜屏障，使腸通透性增加，乙酸增多會(huì)引起脂肪合成增多，從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展。膽堿能將脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟，腸道內(nèi)代謝膽堿的菌群主要有變形菌、厚壁菌等，腸道菌群紊亂后，膽堿代謝菌增多，導(dǎo)致血清膽堿濃度及膽堿生物利用率降低。腸道菌群可產(chǎn)生一種能催化膽堿代謝成為甲胺的酶，甲胺經(jīng)由門脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，可誘導(dǎo)肝臟炎性反應(yīng)的發(fā)生。

4 肝硬化

肝硬化是多種慢性肝病發(fā)展過(guò)程中一個(gè)階段，總體預(yù)后欠佳，有研究表明腸道菌群參與了肝硬化的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與肝硬化嚴(yán)重程度相關(guān)，肝硬化患者伴隨腸道菌群的進(jìn)行性改變而疾病進(jìn)展，失代償時(shí)變化更加顯著。也有一些研究提示腸道菌群與肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，如肝性腦病、門脈高壓、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎及肝衰竭等。肝硬化患者的腸道菌群的組成及豐度均發(fā)生了改變，有研究提示與健康人群相比，肝硬化組擬桿菌顯著減少，而變形菌和梭桿菌增加[25]。腸道菌群可能通過(guò)菌群移位對(duì)肝硬化的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，也有研究表明其可通過(guò)其細(xì)菌產(chǎn)物與肝細(xì)胞表面的TLRs作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)和纖維化以致肝硬化的發(fā)生。另外，腸道菌群通過(guò)影響人體代謝物質(zhì)，如膽堿、膽汁酸等，引起肝細(xì)胞脂肪變性、炎癥改變和纖維化等。

5 消化道腫瘤

近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明腸道菌群與多種消化道腫瘤關(guān)系密切，如結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、食管癌等。結(jié)直腸癌患者與正常健康人群相比，腸道菌群的種類及豐度均有顯著差異，并且腸道菌群失調(diào)程度不同，腸癌的進(jìn)展也不同[26-27]。有研究指出結(jié)直腸癌患者有更多的腸球菌、鏈球菌、埃希氏桿菌和克雷伯氏桿菌，同時(shí)羅氏菌和產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌則顯著減少[28]。也有文獻(xiàn)報(bào)道幽門螺桿菌、具核梭桿菌、糞腸球菌以及大腸桿菌等菌群與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)。腸道菌群參與結(jié)直腸癌形成的機(jī)制主要有黏膜屏障受損、免疫異常、慢性炎性反應(yīng)以及代謝產(chǎn)物的毒性作用等。Sears和Pardoll[29]提出了腸道菌群誘導(dǎo)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的Alpha-bugs模型，他們認(rèn)為腸道菌群通過(guò)分泌毒性蛋白可直接導(dǎo)致腸道上皮細(xì)胞發(fā)生癌變；另外腸道菌群改變?cè)斐绅つっ庖叻磻?yīng)異常，無(wú)法對(duì)癌變的腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行及時(shí)清除導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生。

胃癌是臨床常見消化道惡性腫瘤，幽門螺桿菌被認(rèn)為是導(dǎo)致胃癌的重要危險(xiǎn)因素。HP可通過(guò)產(chǎn)生毒性因子，導(dǎo)致胃細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡的改變，最終導(dǎo)致胃癌的發(fā)生；HP能激活炎性反應(yīng)，引起人體細(xì)胞DNA損傷和致癌突變等。腸道菌群與食管癌的發(fā)生發(fā)展的研究較少，有文獻(xiàn)認(rèn)為胃腸道菌群的改變可能導(dǎo)致食管腺癌的發(fā)病率增加，尤其是在胃食管連接處的腫瘤[30]。也有研究表明巴雷特食管患者食管菌群與食管黏膜健康的個(gè)體之間存在差異[31]，而巴雷特食管是一種癌前病變。