劉成虎，施燕平，侯麗，孫曉霞

山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗中心；國家藥品監(jiān)督管理局生物材料器械安全性評價重點實驗室；國家藥品監(jiān)督管理局藥品包裝材料質(zhì)量控制重點實驗室；山東省醫(yī)療器械生物學(xué)評價重點實驗室，濟南市，250101

0 引言

醫(yī)療器械和生物材料產(chǎn)業(yè)是一個快速發(fā)展的朝陽產(chǎn)業(yè)。2020年，全球醫(yī)療器械和生物材料產(chǎn)值預(yù)計分別可達四千億和八千億美元水平。生物學(xué)評價是確保醫(yī)療器械和材料人體使用安全性的重要基礎(chǔ)。目前，國際上已經(jīng)形成了以ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)的醫(yī)療器械生物學(xué)評價與試驗標(biāo)準(zhǔn)體系。但是，隨著產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展，新材料、新工藝、新技術(shù)、新產(chǎn)品，如可吸收植入物、增材制造產(chǎn)品、納米材料產(chǎn)品、新型藥械組合產(chǎn)品、動物源產(chǎn)品等不斷涌現(xiàn)，導(dǎo)致一些傳統(tǒng)的針對惰性材料的生物相容性方法存在不適用的情況，新方法的開發(fā)和研究面臨巨大挑戰(zhàn)。

各國監(jiān)管部門非常重視醫(yī)療器械生物學(xué)評價的發(fā)展。2016年，美國FDA發(fā)布 ISO 10993-1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗標(biāo)準(zhǔn)的使用指南》[1]。2018年，國家藥品監(jiān)督管理局組織制訂了《醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則 第一部分：總則》[2]。同年，ISO/TC194正式發(fā)布ISO 10993-1:2018《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》[3]。

作為ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)中的綱領(lǐng)性文件，自2014年上一版標(biāo)準(zhǔn)立項修訂之日起就備受關(guān)注。新標(biāo)準(zhǔn)從術(shù)語和定義、評價基本原則、醫(yī)療器械分類、評價過程等方面進行了全面的修訂和更新，僅術(shù)語和定義就新增了21個，評價終點表中新增了4大類重點。新增非接觸器械和瞬時接觸醫(yī)療器械分類，新增風(fēng)險管理過程中生物學(xué)評價實施指南附錄，考慮機械故障導(dǎo)致的生物學(xué)危害，強調(diào)通過化學(xué)表征和體外試驗來減少實驗動物數(shù)量和接觸程度等。這些變化勢必會給該標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化采用和順利實施帶來巨大挑戰(zhàn)。因此，筆者主要針對ISO 10993-1:2018的關(guān)鍵修訂內(nèi)容進行介紹，以幫助大家更好地理解和使用該標(biāo)準(zhǔn)。

1 標(biāo)準(zhǔn)關(guān)鍵修訂內(nèi)容介紹

1.1 給出生物相容性定義

自1992 年第一版正式發(fā)布開始，ISO 10993-1中一直未給出生物相容性的定義。筆者認(rèn)為主要是因為生物相容性本身就是一個動態(tài)的定義，隨著當(dāng)前的認(rèn)知水平不斷更新。ISO 10993-1:2018中正式給出了生物相容性定義，即某一醫(yī)療器械或材料在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反應(yīng)的能力。這一定義的內(nèi)涵豐富，主要強調(diào)了兩方面的內(nèi)容：一方面是生物相容性離不開醫(yī)療器械或材料的特定使用條件。一種使用條件下具有良好生物相容性的醫(yī)療器械或材料在另一種使用條件下的結(jié)果可能大相徑庭，比如PTFE材料用作人工血管具有良好的血液相容性，但是如果用作其它組織植入物則容易引起組織反應(yīng)。另一方面，就是適宜的宿主反應(yīng)能力。某一醫(yī)療器械或材料的宿主反應(yīng)不是控制得越低越好，不應(yīng)離開該器械或材料的總體設(shè)計，應(yīng)兼顧其使用性能和安全性。同時，過度的控制也會增加生產(chǎn)成本，從而間接剝奪部分患者的使用權(quán)利。此外，在新型生物材料中，如可吸收組織誘導(dǎo)性生物材料，適宜的宿主反應(yīng)可以誘導(dǎo)植入物的降解和修復(fù)組織的重塑和再生，這也是生物相容性需要關(guān)注的重要因素之一。

1.2 提出醫(yī)療器械全生命周期生物學(xué)評價的理念

ISO 10993-1:2018中強調(diào)應(yīng)在全生命周期內(nèi)對某一醫(yī)療器械進行生物學(xué)評價。這一理念與醫(yī)療器械監(jiān)管理念高度一致，打破了一直以來過分強調(diào)對上市前醫(yī)療器械進行生物學(xué)評價的一貫做法，將生物學(xué)評價延伸到了產(chǎn)品原材料篩選、設(shè)計開發(fā)、上市前、上市后監(jiān)測的整個過程。新標(biāo)準(zhǔn)中明晰了生物學(xué)評價與風(fēng)險管理之間的關(guān)系，將生物學(xué)評價視為風(fēng)險管理過程范疇內(nèi)的一組設(shè)計驗證活動，提出將依據(jù)YY/T 0316[4]的要求在風(fēng)險管理過程中開展生物學(xué)評價，作為一個醫(yī)療器械總體評價和開發(fā)的一部分。因此，我們可以將生物學(xué)評價的結(jié)果作為新產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的輸入，這樣既可以加快產(chǎn)品更新迭代的進程，降低成本，又可以減少動物使用，符合動物福利的3R原則要求，進一步明確了在醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管中，生物學(xué)評價對確保產(chǎn)品安全性的重要作用。

1.3 強調(diào)毒理學(xué)風(fēng)險評估的重要性

眾所周知，生物學(xué)評價建立在材料表征的基礎(chǔ)之上，具體的流程是材料的理化表征，已有數(shù)據(jù)的評審輔以必要的生物相容性試驗，然后進行毒理學(xué)風(fēng)險評定，最后完成全部評價。在這個過程中，毒理學(xué)風(fēng)險評估占據(jù)了絕對重要的地位。新標(biāo)準(zhǔn)中一方面增加了眾多與生物學(xué)風(fēng)險相關(guān)的毒理學(xué)術(shù)語，如可耐受攝入值（TI）、可耐受接觸量（TE）、允許限量（AL）值、毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）等。正確使用這些毒理學(xué)閾值，對醫(yī)療器械或材料的可瀝濾物或可浸提物中靶物質(zhì)進行毒理學(xué)風(fēng)險評估，將會為豁免不必要的生物學(xué)試驗提供可靠的證據(jù)。另一方面，在生物學(xué)評價基本原則中，新標(biāo)準(zhǔn)強調(diào)對已有信息的評定，識別出潛在危害，分析數(shù)據(jù)缺口，包括是否有數(shù)據(jù)以及已有數(shù)據(jù)的充分性，例如原材料的生物相容性數(shù)據(jù)是否能代表醫(yī)療器械成品等，以最終確定生物學(xué)評價的程度和必要性。一般當(dāng)可以獲得充分信息對該醫(yī)療器械或材料進行毒理學(xué)風(fēng)險評定時，試驗通常是不必要的。這實際上也是對從事生物學(xué)評價人員的毒理學(xué)知識背景提出了更高的要求。

1.4 明確非標(biāo)準(zhǔn)化和非確認(rèn)性試驗以及一些特殊醫(yī)療器械生物相容性試驗要求

ISO 10993-1:2018中強調(diào)，在特殊情況下，對于特定醫(yī)療器械或生物學(xué)終點的評定，如需要使用非標(biāo)準(zhǔn)化和非確認(rèn)性試驗，宜提供相應(yīng)的試驗設(shè)計原則和結(jié)果解釋的附加信息。這也是對傳統(tǒng)生物相容性試驗的一個突破，以前我們強調(diào)要用標(biāo)準(zhǔn)方法進行試驗，但是隨著眾多創(chuàng)新型醫(yī)療器械和材料的研發(fā)和使用，傳統(tǒng)生物學(xué)方法可能會存在不適用的情況，如可吸收產(chǎn)品可能會改變體外生物相容性試驗體系的pH值和滲透壓，產(chǎn)生由非產(chǎn)品毒性引起的假陽性結(jié)果，這種情況下可能需要采用非標(biāo)準(zhǔn)方法對試驗系統(tǒng)的pH值和滲透壓進行調(diào)節(jié)并論證。可以說，新版標(biāo)準(zhǔn)為針對新型醫(yī)療器械或材料使用非標(biāo)準(zhǔn)化和非確認(rèn)性生物相容性試驗提供了理論依據(jù)。

對于一些特殊的醫(yī)療器械，ISO 10993-1:2018中也給出了明確的要求。例如：對于復(fù)用醫(yī)療器械，明確應(yīng)在制造商確認(rèn)的最大數(shù)量過程循環(huán)進行生物學(xué)安全性評價；對于與機體瞬時接觸醫(yī)療器械（如使用時間小于1 min的手術(shù)刀、皮下注射針、毛細(xì)管等），通常不需要生物相容性試驗，但是對于部分有涂層或潤滑劑的器械，需要關(guān)注涂層或潤滑劑的脫落，進行充分的生物相容性評定并考慮相應(yīng)的累積使用時間；對于包含植入組件和輸送系統(tǒng)的醫(yī)療器械，明確應(yīng)該將植入組件與輸送系統(tǒng)分開進行評定；對于僅與患者間接接觸的氣路器械組件，明確使用專用標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 18562來進行相應(yīng)類型的生物相容性評價[5]；對于納米材料按ISO/TR 10993-22 進行生物學(xué)評價[6]；對于一些在醫(yī)療過程中可能與使用者接觸的醫(yī)療器械，如電子設(shè)備、電極貼、導(dǎo)管手柄等，如果能證明這些類型的組件是使用具有相似接觸性質(zhì)的其他通常使用的產(chǎn)品中的材料制備而成，則不需要進一步的生物學(xué)評價。對于這些醫(yī)療器械的生物學(xué)評價提出明確要求，其實充分體現(xiàn)了在風(fēng)險管理過程中進行評價與試驗的理念，強調(diào)按照風(fēng)險的高低進行科學(xué)、精準(zhǔn)評價和控制，以減少不必要的試驗。

1.5 增加對醫(yī)療器械包裝材料生物學(xué)評價的考慮

ISO 10993-1:2018中首次明確提出對醫(yī)療器械包裝材料進行生物學(xué)評價的考慮。究其原因，與藥品包裝材料相似，醫(yī)療器械包裝材料中的可瀝濾物，如染料、標(biāo)簽?zāi)z也會遷移至醫(yī)療器械，然后接觸使用者。以前大家沒有十分關(guān)注包裝材料的生物相容性，主要是因為以前醫(yī)療器械一般以惰性材料為主，基本上可以忽略包裝材料中的可瀝濾物向器械的遷移和吸附，所以更多的只是關(guān)注包裝材料的性能水平。但是，隨著新型醫(yī)療器械，如可吸收植入物、液體醫(yī)療器械、動物源醫(yī)療器械的研發(fā)和使用，包裝材料中可瀝濾物進入產(chǎn)品中的可能性大大增加。因此，需要考慮針對包裝材料自身的生物學(xué)評價，以及在整個貨架壽命期內(nèi)，包裝材料、運輸、老化是否會影響醫(yī)療器械生物相容性。

1.6 優(yōu)化生物學(xué)風(fēng)險評定終點表的內(nèi)容

相比于前一版，ISO 10993-1:2018在生物學(xué)風(fēng)險評定終點表中用更加科學(xué)的“E”需要評價的終點來代替“X”必要信息，并大幅增加了E的考慮適用范圍，比如對于材料介導(dǎo)的熱原、慢性毒性、致癌性、生物降解性等，同時對于亞急和亞慢性全身毒性需要同時考慮并進行相應(yīng)終點的選擇（見ISO 10993-1:2018中表A.1），這就要求我們采用更加科學(xué)、合理的評價方式來選擇試驗終點，否則將會導(dǎo)致大量不必要的重復(fù)試驗或者評價不充分。為此新標(biāo)準(zhǔn)中已明確指出不能強制要求已經(jīng)進行過評價的產(chǎn)品再按新標(biāo)準(zhǔn)重新進行試驗。但是，應(yīng)該按新標(biāo)準(zhǔn)的要求來提供豁免進一步試驗的論證。特別是當(dāng)評價終點選擇與舊版本不一致時，應(yīng)注重使用臨床安全使用史來說明不進行試驗的理由。值得一提的是，表格第一欄中是所有醫(yī)療器械材料的必選項“物理和/或化學(xué)信息”，而不是“材料表征”，即收集醫(yī)療器械材料的物理和/或化學(xué)信息，而不是直接進行化學(xué)表征試驗，強調(diào)收集已有信息為第一步，在已有數(shù)據(jù)不充分的情況下再按照標(biāo)準(zhǔn)進行下一步的表征，這一點很關(guān)鍵，否則也可能會導(dǎo)致過度試驗的情況。

對于一些長期全身毒性試驗，如慢性毒性、致癌性研究，國際上不同國家和地區(qū)在選擇要求上存在著差異。新標(biāo)準(zhǔn)中明確要求，當(dāng)接觸的性質(zhì)和程度可以確認(rèn)患者接觸物質(zhì)的水平非常低，已有充分?jǐn)?shù)據(jù)表明接觸水平小于相關(guān)毒理學(xué)閾值，正確開展風(fēng)險評定可為不進行長期試驗提供論證，同時給出了有助于不進行長期試驗的論證因素。在具體判定是否需要開展長期全身毒性試驗時，一方面要結(jié)合材料本身的特性和短期篩選試驗的結(jié)果，另一方面是評估已有信息和數(shù)據(jù)的支持程度，然后再做出綜合的判定。

1.7 強化對醫(yī)療器械等同性評價的要求

新版標(biāo)準(zhǔn)之所以被業(yè)界期待，重要的原因是它更加強調(diào)風(fēng)險管理中進行評價與試驗的理念。事實也是這樣，評價的理念貫穿了整個標(biāo)準(zhǔn)，無論是生物學(xué)評價的原則，還是試驗終點的選擇，都充分體現(xiàn)出評價的理念。等同性的概念非常重要，科學(xué)地得出等同性結(jié)論將可以減免不必要的試驗，節(jié)省大量的人力、經(jīng)費和時間成本。新標(biāo)準(zhǔn)在評價流程圖的起始點修改為獲得物理/化學(xué)信息并考慮材料表征，強調(diào)器械材料的理化特性在生物學(xué)評價中的重要作用，并對等同性判斷步驟的描述進行了修改，做這樣的調(diào)整后，生物學(xué)評價中等同性判定程序變得更加嚴(yán)謹(jǐn)，在比以前增加了豁免試驗機會的同時，也進一步強調(diào)了按程序進行生物學(xué)評價的重要性，見ISO 10993-1:2018中圖1。

新標(biāo)準(zhǔn)中指出，如果表征結(jié)果表明某一醫(yī)療器械或材料與已經(jīng)過評定具有明確安全性的醫(yī)療器械或材料具有生物學(xué)等同性，主要考慮配方和加工工藝、接觸性質(zhì)是相同的，相關(guān)生物相容性終點分析的臨床信息是可獲得的，則可能不需要進行試驗。按照標(biāo)準(zhǔn)的要求，等同并不是相同，而是生物學(xué)等同性，也就是所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物學(xué)安全性不低于同類臨床可接受材料的生物學(xué)安全性。

2 生物學(xué)評價面臨的挑戰(zhàn)與機遇

2.1 實施生物學(xué)評價新內(nèi)容帶來的挑戰(zhàn)

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，生物學(xué)評價已經(jīng)從最初單純的試驗轉(zhuǎn)變?yōu)閷I(yè)和復(fù)雜的研究工作，從簡單的產(chǎn)品檢測延伸為產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的輸入，從上市前的安全性評價轉(zhuǎn)變?yōu)槿芷诘脑u價。雖然在風(fēng)險管理中進行生物學(xué)評價和試驗的理念已經(jīng)被廣泛接受，但在具體的操作過程中以試驗代替評價的現(xiàn)象還廣泛存在，主要原因在于：一是出于供應(yīng)商保密等因素，企業(yè)通常不易獲得材料的詳細(xì)信息；二是材料理化表征本身技術(shù)復(fù)雜，成本高，并且不同實驗室間的表征數(shù)據(jù)的一致性值得關(guān)注；三是我國生物學(xué)評價基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫缺乏，針對新材料生物學(xué)評價試驗方法的開發(fā)能力有待提升；四是我們尚缺乏足夠的已有數(shù)據(jù)和對文獻進行評審和分析的能力以及毒理學(xué)風(fēng)險評定要求較高，現(xiàn)有人員水平有限，毒理學(xué)報告認(rèn)可度不高等。受到這些因素的制約，往往通過評價的各項成本遠(yuǎn)高于試驗成本，影響了企業(yè)開展評價的主觀能動性。這需要各相關(guān)方協(xié)同努力才能解決，企業(yè)需要提高產(chǎn)品研發(fā)能力和認(rèn)知水平，監(jiān)管部門需要提高監(jiān)管水平和能力，研究機構(gòu)需要針對關(guān)鍵技術(shù)進行研發(fā)攻關(guān)，為監(jiān)管部門提供強有力的技術(shù)支撐，同時要實現(xiàn)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)共享，連接各相關(guān)方的信息“孤島”，最終形成全鏈條的風(fēng)險識別與控制模式。

2.2 監(jiān)管科學(xué)框架下的生物學(xué)評價的機遇

隨著監(jiān)管科學(xué)的興起，如何在監(jiān)管科學(xué)框架下進行生物學(xué)評價與試驗研究，是全球各國監(jiān)管部門和檢測機構(gòu)需要慎重考慮的問題。作為產(chǎn)品臨床前安全評價必不可少的一環(huán)，生物學(xué)評價也是各國監(jiān)管科學(xué)發(fā)展優(yōu)先考慮的方向之一。2017年，美國FDA已將醫(yī)療器械生物相容性和生物風(fēng)險評估的現(xiàn)代化列入年度監(jiān)管科學(xué)優(yōu)先項目之一。2019年4月，我國正式啟動了中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，著力構(gòu)建中國特色的醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)體系，并在首批新材料監(jiān)管科學(xué)重點項目涉及生物學(xué)評價內(nèi)容。這些重點項目的實施，必將會調(diào)動各相關(guān)方的資源和積極性，從根本上推動我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價水平的提升?？梢灶A(yù)見，將來審評、檢驗檢測、高校等部門將可以早期介入，幫助企業(yè)進行原材料篩選、產(chǎn)品研發(fā)、效果驗證，進而幫助企業(yè)實現(xiàn)產(chǎn)品風(fēng)險要素的精準(zhǔn)定位與精準(zhǔn)控制。各相關(guān)方可以共享生物學(xué)評價大數(shù)據(jù)，這樣既可以加快企業(yè)進行產(chǎn)品研發(fā)、注冊申報的進程，又可以幫助監(jiān)管部門對醫(yī)療器械進行全生命周期全鏈條的安全監(jiān)管。因此，充分利用監(jiān)管科學(xué)的學(xué)科平臺優(yōu)勢和我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的助推力優(yōu)勢，建立具有中國特色的政、產(chǎn)、學(xué)、研、用一體化的生物學(xué)風(fēng)險評價體系，使我國醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)監(jiān)管工作更加具有科學(xué)化、法治化、國際化和現(xiàn)代化特色，將是生物學(xué)評價發(fā)展面臨的重大機遇。

3 展望

新版ISO 10993-1:2018無論在理念上，還是在內(nèi)容及要求上都上升到了一個更高的層次，標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布短期內(nèi)必將對各相關(guān)方產(chǎn)生較大的影響，它預(yù)示著生物學(xué)風(fēng)險評價真正從理論發(fā)展到實踐的階段。這更要求我們充分領(lǐng)悟標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)涵，指導(dǎo)進行科學(xué)合理的生物學(xué)評價，否則將會造成更多不必要的浪費，進而影響產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。相信隨著我國對新標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)化和推廣應(yīng)用，特別是在監(jiān)管科學(xué)框架內(nèi)生物學(xué)評價體系的建立，將來我們對生物學(xué)評價的要求一定會更加科學(xué)和合理。