劉若錦，王麗，劉華，楊光，李揮

河北省醫(yī)療器械與藥品包裝材料檢驗(yàn)研究院，石家莊市，050227

0 引言

植入性醫(yī)療器械一般是指種植、埋藏、固定于機(jī)體受損或病變部位，用來(lái)支持、修復(fù)、替代其功能的一類(lèi)特殊醫(yī)用消耗性材料，具有維持生命、修復(fù)功能的特殊作用[1]，分為無(wú)源植入器械和有源植入器械[2]。生物醫(yī)用材料是用于診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織或器官或增進(jìn)其功能的一類(lèi)高技術(shù)新材料[3]。生物醫(yī)用復(fù)合材料由兩種或兩種以上的不同材料復(fù)合而成，一般要求具有良好的生物相容性、生物穩(wěn)定性、一定的強(qiáng)度和韌性以及良好的抑菌性能[4]。

植入性醫(yī)療器械長(zhǎng)期留置體內(nèi)，其安全可靠性顯得尤為重要，這就對(duì)材料的物理和化學(xué)穩(wěn)定性提出了更高要求。另外，植入性醫(yī)療器械長(zhǎng)期密切接觸人體，必須具備對(duì)機(jī)體不產(chǎn)生排斥、無(wú)毒副作用，具有良好的生物相容性等特性。利用高分子材料、無(wú)機(jī)材料等制備出的生物醫(yī)用復(fù)合材料更能滿足植入性醫(yī)療器械的臨床需求，是目前研發(fā)的熱點(diǎn)和重點(diǎn)[2]。

殼聚糖是一種天然多糖，化學(xué)名稱(chēng)為聚(1，4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，是唯一帶正電荷的天然堿性多糖，具備良好的生物相容性、生物可降解性、骨傳導(dǎo)性、促進(jìn)傷口愈合及抗微生物活性等優(yōu)異特點(diǎn)[5]。同時(shí)，原料來(lái)源廣泛，加工工藝相對(duì)簡(jiǎn)單。但制備的植入產(chǎn)品力學(xué)性能較差，生物響應(yīng)性較低，極大限制了其在植入性醫(yī)療器械中的應(yīng)用。近年來(lái)，已經(jīng)研發(fā)出了不同類(lèi)型的殼聚糖基復(fù)合材料，包含無(wú)機(jī)相、有機(jī)相以及多相復(fù)合等，并對(duì)其性能進(jìn)行廣泛研究[6]。

1 殼聚糖基復(fù)合材料

1.1 無(wú)機(jī)相/殼聚糖復(fù)合材料

聚合物中無(wú)機(jī)填料的存在可有效改善無(wú)機(jī)/有機(jī)復(fù)合材料的力學(xué)性能、生物活性、脫礦性能等[7]，可以制造出具有潛在應(yīng)用價(jià)值的植入性醫(yī)療器械用無(wú)機(jī)相/殼聚糖復(fù)合材料。

1.1.1 羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料

羥基磷灰石是人體骨骼的成分之一，不會(huì)引起身體的任何負(fù)面反應(yīng)。羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料被廣泛應(yīng)用于骨支架材料。除具有優(yōu)異的力學(xué)性能之外，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物體內(nèi)植入該復(fù)合材料后會(huì)出現(xiàn)炎癥[8]。但隨著時(shí)間的推移，炎癥逐漸減弱。在大鼠椎板切除處，均可觀察到復(fù)合種植體誘導(dǎo)骨再生現(xiàn)象。在牙周組織工程中，同樣發(fā)現(xiàn)殼聚糖/羥基磷灰石復(fù)合材料具備良好的體外成骨誘導(dǎo)能力，還能夠促進(jìn)牙周膜細(xì)胞產(chǎn)生更多的鈣鹽沉積[9]。

但目前，使用熱誘導(dǎo)相分離方法制得的羥基磷灰石/殼聚糖骨支架的孔隙大小范圍為100～300 μm，并且其抗壓強(qiáng)度低于健康骨，因此需要對(duì)殼聚糖進(jìn)行化學(xué)改性。將冷凍法和熱誘導(dǎo)相分離法相結(jié)合，利用磷酸對(duì)殼聚糖進(jìn)行磷酸化改性的方法可制備羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料[10]。將組分配比為70%的羥基磷灰石和30%的磷酸化殼聚糖，與非磷酸化殼聚糖/羥基磷灰石相較，抗壓強(qiáng)度復(fù)合指數(shù)提高了5.5倍，抗菌性能也得到有效增強(qiáng)。ELKHOLY等[11]同樣發(fā)現(xiàn)組分配比為70%的羥基磷灰石和30%的β-殼聚糖可獲得最優(yōu)的力學(xué)性能。

1.1.2 生物活性玻璃/殼聚糖復(fù)合材料

S53P4生物活性玻璃已獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，可作臨床使用。因其具有促進(jìn)和刺激骨形成和骨缺損愈合的能力，在骨移植中的應(yīng)用越來(lái)越多。將熔體淬火法制備的S53P4生物活性玻璃與殼聚糖長(zhǎng)時(shí)間的簡(jiǎn)單機(jī)械攪拌，利用冷凍干燥法可獲得生物支架材料[12]。選擇小于50 μm的活性玻璃顆粒，制得的材料具有適合骨組織工程的孔隙率(孔徑＞100 μm，孔隙率＞60%)。但是活性玻璃在殼聚糖基體中存在團(tuán)聚現(xiàn)象，導(dǎo)致力學(xué)性能未得到大幅提高。未來(lái)可通過(guò)對(duì)活性玻璃的表面修飾，增強(qiáng)界面間的相互作用力來(lái)改善這一缺陷。

LEMOS和CORREIA等[13-14]均通過(guò)將溶膠-凝膠法制備的生物活性玻璃納米顆粒添加到殼聚糖基體中，采用冷凍干燥法制得了復(fù)合支架。該復(fù)合支架不僅具有良好的強(qiáng)度[13]，還具有良好的形狀記憶性能[14]。用乙醇進(jìn)行脫水可以修復(fù)變形的褶皺的臨時(shí)形狀，在吸水時(shí)恢復(fù)初始的幾何形狀，恢復(fù)率可達(dá)89.9%。作為植入性醫(yī)療器械，如果在植入時(shí)可變成“小的”臨時(shí)形狀，之后再恢復(fù)成適用于人體的永久形狀，將會(huì)減少患者創(chuàng)面，極大減輕患者的痛苦[15]。

1.1.3 多種無(wú)機(jī)相/殼聚糖復(fù)合材料

通過(guò)電泳沉積法制備的殼聚糖/生物玻璃/二氧化鈦復(fù)合涂層，發(fā)現(xiàn)二氧化鈦納米粉體的加入，可以在不改變生物玻璃顆粒含量的情況下，有效地提高了材料的硬度、楊氏模量和抗壓強(qiáng)度等力學(xué)性能[16]。通過(guò)將載銀納米粒子引入到殼聚糖（CS）改性的MoS2涂層中，發(fā)現(xiàn)該材料具有較高的光催化活性和更高的殺菌率[17]。同時(shí)殼聚糖的包覆使復(fù)合涂層帶正電荷，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗菌性。細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明CS/Ag/MoS2-Ti對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)無(wú)不良影響。因此，該表面涂層在很短的時(shí)間內(nèi)可以非常安全、有效地消除生物醫(yī)學(xué)設(shè)備和植入物細(xì)菌感染。

1.2 有機(jī)相/殼聚糖復(fù)合材料

1.2.1 合成高分子/殼聚糖復(fù)合材料

合成高分子材料具有價(jià)格便宜、加工簡(jiǎn)單、力學(xué)性能優(yōu)異等眾多優(yōu)勢(shì)。由天然可降解殼聚糖和合成高分子組合而成的先進(jìn)生物醫(yī)用材料具有開(kāi)發(fā)潛力。

以聚吡咯/殼聚糖為原料，通過(guò)在草酸介質(zhì)中進(jìn)行原位電化學(xué)聚合，合成的復(fù)合材料具有生物活性[18]。并且，該材料具有更優(yōu)異的表面親水性，與純聚吡咯相比，復(fù)合涂層具有更好的保護(hù)性能。通過(guò)研究熔融擠出制得的聚乳酸/殼聚糖全生物降解抗菌復(fù)合材料發(fā)現(xiàn)，殼聚糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%時(shí)，該材料具有較佳的綜合力學(xué)性能；殼聚糖的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8%時(shí)，該材料具有較明顯的抗菌能力[19]。

1.2.2 天然高分子/殼聚糖復(fù)合材料

天然高分子來(lái)自于自然界，如纖維素、膠原、絲素蛋白、明膠等。在醫(yī)療領(lǐng)域常作為藥物載體、組織修復(fù)的替代植入材料、引導(dǎo)再生膜材料等。

在簡(jiǎn)單的機(jī)械混合成功制備出高仿真明膠/殼聚糖神經(jīng)支架材料的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)大鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在該組織工程神經(jīng)支架材料上生長(zhǎng)良好[20]。通過(guò)調(diào)整殼聚糖和膠原蛋白的兩個(gè)組分的比例，可以實(shí)現(xiàn)復(fù)合支架材料降解速度的可控可調(diào)[21]。

利用蠶繭制得再生絲素蛋白，通過(guò)物理共混的方式與殼聚糖混合均勻，再浸入乙醇進(jìn)行誘導(dǎo)變性，可獲得絲素蛋白/殼聚糖復(fù)合支架材料[22]。當(dāng)絲素蛋白質(zhì)量含量為40%時(shí)，復(fù)合支架材料的綜合性能最優(yōu)。以殼聚糖和蠶絲為原料，在甲酸溶液中共溶，可制備具有納米纖維結(jié)構(gòu)的殼聚糖/蠶絲生物復(fù)合膜[23]。納米纖維之間存在氫鍵的相互作用，使生物復(fù)合膜的機(jī)械支撐性能顯著提高。

殼聚糖和海藻酸鹽是生物可降解和生物相容的聚合物。海藻酸鈉/殼聚糖多孔復(fù)合支架可以為細(xì)胞增殖提供優(yōu)良環(huán)境，具備體外擴(kuò)增間充質(zhì)干細(xì)胞的可行性[24]。將水溶性殼聚糖和海藻酸鹽衍生物混合，不添加化學(xué)交聯(lián)劑，得到的共價(jià)交聯(lián)微球包埋的復(fù)合水凝膠，可以顯著改善凝膠支架的力學(xué)性能和穩(wěn)定性，可用于軟組織工程的蛋白質(zhì)傳遞系統(tǒng)[25]。值得注意的是，殼聚糖胺基基團(tuán)在支架材料的細(xì)胞吸附和水吸附中起重要作用，但同時(shí)也通過(guò)靜電作用和氫鍵作用與藻酸鹽的羧基結(jié)合，從而降低了支架材料中吸附活性。

1.3 復(fù)合相/殼聚糖復(fù)合材料

力學(xué)性能差、缺乏生物相容性和相對(duì)生物惰性是阻礙植入性醫(yī)療器械應(yīng)用的主要因素。多相復(fù)合材料被認(rèn)為是解決這一問(wèn)題的可行方法。

生物活性玻璃/殼聚糖復(fù)合材料具有促進(jìn)和刺激骨形成和骨缺損愈合的能力，在此基礎(chǔ)上，仿生殼聚糖/明膠/生物活性玻璃復(fù)合水凝膠還具有生物活性和生物相容性，是促進(jìn)骨再生的臨時(shí)注射基質(zhì)的良好選擇[26]。通過(guò)研究殼聚糖、硫酸軟骨素和納米生物玻璃共混的聚電解質(zhì)絡(luò)合復(fù)合支架的性能發(fā)現(xiàn)，生物玻璃與聚電解質(zhì)絡(luò)合不僅能顯著提高支架的機(jī)械強(qiáng)度，還有效增強(qiáng)了結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性[27]。堿性磷酸酶活性、生物礦化和I型膠原蛋白表達(dá)顯著提高，具有較好的成骨潛力。體內(nèi)髂骨骨缺損的研究顯示，該復(fù)合支架的植入有利于骨組織的再生和與天然骨組織的融合。

為了改善殼聚糖/海藻酸鹽復(fù)合材料的細(xì)胞吸附和水吸附性能降低等問(wèn)題，以聚己內(nèi)酯、海藻酸鈉、殼聚糖為材料，采用熔融紡絲法可制得多孔組織工程纖維環(huán)支架[28]。該材料具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，具有良好的孔徑、孔隙率和細(xì)胞相容性，優(yōu)良的力學(xué)特性。在采用冷凍干燥法制備殼聚糖/海藻酸鹽/高嶺土納米管復(fù)合支架材料后，利用氨基反應(yīng)對(duì)支架進(jìn)行表面修飾后發(fā)現(xiàn)，高嶺石納米顆粒在支架基質(zhì)中分布良好，可以提高支架的力學(xué)性能，同時(shí)略微降低其吸水率和孔隙率[29]。通過(guò)氨基化處理，多相復(fù)合材料具有更好的細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞粘附性。

在KOH/尿素溶解體系中，利用醫(yī)用級(jí)聚乙烯醇與殼聚糖進(jìn)行物理交聯(lián)，通過(guò)簡(jiǎn)單的冷凍加熱工藝，可成功構(gòu)建雙網(wǎng)絡(luò)水凝膠，并將羥基磷灰石納米晶體覆蓋于水凝膠表面[30]。得到的水凝膠不僅具有良好的抗拉強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和抗壓強(qiáng)度，還具備良好的體外生物相容性，具有誘導(dǎo)大鼠骨髓干細(xì)胞分化的能力。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，可顯著促進(jìn)骨缺損的再生，具備作為骨修復(fù)材料的潛力。

2 與3D技術(shù)融合發(fā)展的殼聚糖基復(fù)合材料

3D打印技術(shù)，根據(jù)物體的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)模型或計(jì)算機(jī)斷層掃描等數(shù)據(jù)，通過(guò)材料的精確3D堆積并精準(zhǔn)地控制其內(nèi)部形態(tài)，形成預(yù)設(shè)的任意復(fù)雜形狀的新型數(shù)字化成型技術(shù)[31]，已經(jīng)徹底改變了術(shù)前計(jì)劃、定制植入物和儀器生產(chǎn)等領(lǐng)域。

采用3D打印技術(shù)，制備的納米羥基磷灰石/殼聚糖/聚己內(nèi)酯多孔三元復(fù)合支架材料，可制得滿足患者個(gè)性化需求的骨缺損產(chǎn)品[32]。將殼聚糖溶液涂覆于利用3D打印技術(shù)制備的具備精確孔隙大小的、多孔隙相互連通的立體結(jié)構(gòu)的雙相磷酸鈣支架上，可制得三維立體雙相磷酸鈣/殼聚糖復(fù)合骨組織工程支架[33]。表面覆蓋殼聚糖后，雙相磷酸鈣支架的孔徑減小，表面積增大，具有更好的理化性能并可促進(jìn)細(xì)胞的粘附增殖。

3 展望

殼聚糖基復(fù)合材料既可兼具殼聚糖的生物相容性、抑菌性等優(yōu)異性能，又能獲取其他組分力學(xué)性能等出色性能，在植入性醫(yī)療器械行業(yè)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。

但同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)一些的問(wèn)題：①研究人員多側(cè)重利用物理方法制備復(fù)合材料，尤其是與材料化學(xué)改性技術(shù)、微制造技術(shù)以及智能化制備方法等相互結(jié)合較少；② 大多停留在體外或動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)階段，缺乏體內(nèi)臨床數(shù)據(jù)支撐；③理論研究相對(duì)欠缺，如界面處組分形態(tài)變化、對(duì)細(xì)胞增殖、成骨分化等機(jī)制尚未明確；④ 多側(cè)重于殼聚糖良好生物相容性、抗菌性的驗(yàn)證，以及力學(xué)性能的提高，對(duì)其他性能的提升以及與其他材料優(yōu)勢(shì)的結(jié)合研究不多。

總之，在科學(xué)技術(shù)日新月異的今天，殼聚糖基復(fù)合材料在日益滿足人體需求的前提下，將朝著精密化、多功能化和智能化發(fā)展，更好地滿足病患個(gè)性化需求。相信伴隨著新材料的不斷探索，新技術(shù)的不斷開(kāi)發(fā)，殼聚糖基復(fù)合材料在植入性醫(yī)療器械領(lǐng)域一定會(huì)有廣闊的明天。