熊曉英

重慶兩江新區(qū)第二人民醫(yī)院，重慶 401123

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是臨床上常見的內(nèi)分泌疾病，抗甲狀腺藥物(ATD)是治療甲亢的有效方法之一。2016版美國甲狀腺協(xié)會診斷和管理指南明確推薦：甲巰咪唑(MMI)為抗甲狀腺腺藥物，臨床上用于各種類型的甲狀腺功能亢進癥，主要不良反應(yīng)包括粒細胞缺乏和肝臟毒性。現(xiàn)將1例口服MMI治療甲亢的患者出現(xiàn)致嚴重粒細胞缺乏后所致的感染引起反復(fù)高熱進行分析：

1 病史摘要

病史：患者女,50歲,6年前確診甲狀腺功能亢進癥，服用MMI2月，復(fù)查血常規(guī)白細胞減少，停用MMI。1月前于院外行“甲狀腺微波消融治療”，一直服用MMI至2天前。入院前8天無明顯的誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴畏寒、寒戰(zhàn)，伴出汗，以夜間為主，伴乏力、咽痛，咳嗽、咳痰，咳黃色粘痰，體溫最高40℃，血常規(guī)示W(wǎng)BC：0.4×109/L，N：63.5%，降鈣素原：3.12ng/ml，給予以頭孢米諾抗感染等對癥支持治療；病情未見明顯好轉(zhuǎn)，以“甲亢、粒細胞缺乏原因待查”收住院。

體格檢查：T 37.9℃，P 111次/分，R 19次/分，BP 133/73mmHg。全身皮膚黏膜無黃染，有全身淺表淋巴結(jié)腫大，其余查體無異常。

輔助檢查：超聲：甲狀腺彌漫性病變伴血流豐富；甲功：抗甲狀腺球蛋白抗體：1944IU/ml，TpOab：>600IU/ml，T4:284nmol/l，T3:27.8nmol/l，F(xiàn)T3:34.6pmol/l，F(xiàn)T4>100pmol/l，TSH<0.005uIU/ml，TRAb11.09IU/L。11-8血培養(yǎng)：革蘭氏陽性球菌。血常規(guī)：Hb 124g/L，PLT 291×109/L，PCT 3.12 ng/ml；WBC 0.4×109/L，中性粒細胞絕對數(shù)0.03×109/L；革蘭染色可見酵母樣孢子和假菌絲，Gram涂片找到陽性球菌。

臨床診斷：甲狀腺功能亢進癥；Graves??；敗血癥；真菌感染；粒細胞缺乏癥；肺動脈高壓；消化道出血；淋巴結(jié)腫大待查；藥性皮炎。

治療過程：患者入院后考慮敗血癥及粒細胞缺乏癥，給予萬古霉素+美羅培南抗感染治療；完善相關(guān)輔助檢查；使用集落刺激因子升白細胞治療，考慮患者合并甲亢危象，11-27給予丙硫氧嘧啶片100mg口服tid治療；11-29仍反復(fù)發(fā)作高熱，后續(xù)出現(xiàn)全身廣泛皮疹，停用丙硫氧嘧啶，12-01停用美羅培南、萬古霉素抗感染及伏立康唑，皮疹逐漸轉(zhuǎn)好。因患者反復(fù)高熱原因不明，骨髓穿刺提示：髓象以粒系為主，嗜酸性粒細胞增多；右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)活檢提示：淋巴結(jié)反應(yīng)性增生；經(jīng)治療患者病情穩(wěn)定，亦無發(fā)熱、感染癥狀，考慮抗甲狀腺藥物引起粒細胞減少，建議盡早行碘131治療甲狀腺功能亢進癥。

2 分析與討論

2.1該患者粒細胞缺乏的原因分析 (1)藥物：①該患者6年前診斷甲亢，服用MMI2月后白細胞減少，未規(guī)律進行甲亢治療，現(xiàn)再次服用MMI后再次出現(xiàn)白細胞、中性粒細胞減少，在時間上有合理的時間關(guān)系，給予升白細胞治療和抗感染治療有效，根據(jù)諾氏評分患者總分在5-8分，很可能有關(guān)，具有客觀的證據(jù)支持。②頭孢米諾報道有全血細胞減少、中性粒細胞減少的副作用，但是患者入院時WBC：0.4×109/L減少，在時間上沒有相關(guān)性。

(2)疾病：①甲亢甲狀腺危象是甲狀腺毒癥急性加重的一個綜合征，引起高熱或過高熱、大汗、心動過速等，患者在整個治療中甲狀腺功能異常，不排除甲亢引起的發(fā)熱。②自身免疫相關(guān)疾?。夯颊叱醪锳NA、抗RNP/sm、抗Sm陽性，直接抗人球蛋白試驗1+，且無典型紅斑狼瘡表現(xiàn)，不支持系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷，不除外甲亢所致抗核抗體陽性可能，骨穿刺結(jié)果未見明顯異常，排出其它疾病引起的粒細胞缺乏繼發(fā)高熱。

(3)MMI作為治療甲亢的一線藥物，可能會引起粒細胞缺乏癥，發(fā)熱、咽痛、全身不適，嚴重出現(xiàn)敗血癥，病死率較高。其不良反應(yīng)是成劑量依賴性的，一般推薦最大劑量30～45mg，粒細胞減少發(fā)生率0.1%～0.5%[1]。

2.2粒細胞缺乏患者的處理措施分析與選擇

2.2.1給藥時機 有學(xué)者認為，外周白細胞<3.0×109/L或中性粒細胞<1.5×109/L應(yīng)停藥；而《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥》則建議如外周白細胞<4.0×109/L，但中性粒細胞>1.5×109/L，應(yīng)減少ATD藥物劑量后加用升白細胞藥物，通常情況下無需完全停藥，當(dāng)中性粒細胞<1.5×109/L應(yīng)立即停藥[2]，中性粒細胞缺乏指外周血中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)<0.5×l09/L，或預(yù)計 48d 后 ANC<0.5×l09/L；嚴重中性粒細胞缺乏指 ANC<0.1×l09/L[3]，該患者中性粒細胞絕對數(shù) 0.03×109/L，為嚴重粒細胞缺乏，應(yīng)立即停用MMI。2016版美國甲狀腺協(xié)會診斷和管理指南明確推薦：當(dāng)血常規(guī)中性粒細胞絕對計數(shù)<0.1×109/L或肝臟氨基轉(zhuǎn)移酶水平比正常值上限高出5倍以上時，不宜行ATD起始治療。

2.2.2抗感染 根據(jù)中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南(2016年)[4]初始經(jīng)驗性用藥應(yīng)選擇聯(lián)合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，同時聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物：適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煈?yīng)持續(xù)用于整個中性粒細胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L。

2.2.3升白治療 重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)具有縮短粒細胞的恢復(fù)期，增加粒細胞趨化、吞噬和殺菌功能。rhG-CSF對ATD引起的粒細胞缺乏癥有良好的療效，是救治粒細胞缺乏癥的重要措施。

臨床藥師建議：①該患者曾經(jīng)接受過1次MMI治療后出現(xiàn)的白細胞缺乏，應(yīng)禁止再次使用；②積極抗感染和升白細胞治療；③密切監(jiān)測血常規(guī)、體溫水平。

2.3治療措施和結(jié)果 臨床醫(yī)生和藥師綜合考慮患者的情況，決定停用MMI，給予萬古霉素、美羅培南及伏立康唑抗感染治療，rhG-CSF升白細胞治療，緩解粒細胞減少和發(fā)熱等不適癥狀，建議患者盡早行碘131治療甲亢。

3 總結(jié)與建議

針對該患者甲亢未規(guī)律治療，首次服用MMI引起白細胞減少后未認識其嚴重程度，CFDA2018年17號公告對MMI片說明書不良反應(yīng)進行修改為較少見嚴重的粒細胞缺乏癥，在接受MMI或丙硫氧嘧啶治療后，曾出現(xiàn)粒細胞缺乏或嚴重骨髓抑制者禁用，在治療開始后數(shù)周或數(shù)月以及再次治療時均可出現(xiàn)。臨床藥師需與病人多進行交流和溝通，做個體化的用藥指導(dǎo)，減少藥物使用不當(dāng)造成的危害。建議甲亢患者在治療期間監(jiān)測血常規(guī)，最好書面告知其不良反應(yīng)，監(jiān)測有無出現(xiàn)咽痛、發(fā)熱等癥狀，一旦確診為粒細胞缺乏癥，立即停藥，給予對癥治療，以免造成嚴重感染，危及生命。