馬娜，曲寶林，解傳濱，楊濤，韓亞楠，戴相昆

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 放射治療科，北京 100853

引言

惡性腫瘤是當(dāng)前全球居民死亡的重要因素之一，并且腫瘤發(fā)病率和死亡率一直處于持續(xù)增長階段[1]。國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）調(diào)查顯示，2018年全年新增1810萬癌癥病例，其中960萬癌癥死亡病例[2-3]。放射治療是惡性腫瘤治療的三大主要手段之一，在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。由于放射治療技術(shù)具有無創(chuàng)傷，受基礎(chǔ)疾病、患者年齡、解剖結(jié)構(gòu)等因素限制較小的特點，使許多無法接受手術(shù)或其他治療手段腫瘤患者從中獲益。臨床治療中放射治療的主要目標(biāo)是盡可能給予腫瘤靶區(qū)高劑量照射，同時盡可能地保護周圍的正常組織和危及器官，因此如何將正確的劑量傳遞至正確的位置進行照射一直是放射治療技術(shù)發(fā)展的方向和研究重點。

近年來，隨著放射治療技術(shù)的不斷進步，放射治療物理劑量得到顯著提升，實現(xiàn)了更好的劑量分布及更高的劑量跌落梯度，在腫瘤靶區(qū)照射劑量提高的同時能更好地保護危及器官，腫瘤患者的局控率和治療效果得以改善，放療副反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降。但在腫瘤放射治療的臨床應(yīng)用中仍存在若干亟待解決的問題，如患者目前仍以計算機斷層掃描（Compuer Tomograph，CT）定位為主，部分腫瘤邊界及靶區(qū)和危及器官勾畫存在不確定性；對分次內(nèi)和分次間的靶區(qū)運動及形變帶來的劑量偏差缺乏高效的應(yīng)對手段；患者治療過程中的實時位置和劑量準(zhǔn)確性缺乏有效驗證；質(zhì)子重離子等離子治療手段臨床應(yīng)用不確定性還需進一步探索等[4-10]，這些問題限制了腫瘤放射治療精度和療效的進一步提高。本文圍繞放射治療的發(fā)展歷程及生物引導(dǎo)放射治療、質(zhì)子重離子治療技術(shù)等為代表的新技術(shù)，就腫瘤精準(zhǔn)放射治療領(lǐng)域的挑戰(zhàn)與發(fā)展趨勢展開討論與概述。

1 腫瘤精準(zhǔn)放射治療技術(shù)發(fā)展

自倫琴于1896年發(fā)現(xiàn)X射線后，早期應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療，隨后逐漸被廣泛應(yīng)用于治療其他惡性腫瘤，但是早期在臨床應(yīng)用中X射線存在能量較低、易散射、深部劑量分布差、表面吸收劑量大等缺點。在20世紀(jì)50年代以前腫瘤治療中主要使用的放射性核素一般為226Ra源。目前放射治療中最常用的放射性核素為60Co，其產(chǎn)生的γ射線能量分別為1.17 MeV及1.33 MeV，已具備了高能射線的特征。自20世紀(jì)中后期，外照射技術(shù)逐漸由早期的60Co治療機發(fā)展到可產(chǎn)生高能電子線或X射線的醫(yī)用加速器。1967年由Leksell等發(fā)明研制了第一代治療顱內(nèi)病灶的立體定向放療γ刀，可形成更高劑量跌落梯度，應(yīng)用范圍也更加廣泛。

60Co治療機由于其能量為MV級，相比于早期的kV級X射線機具有穿透力強、皮下反應(yīng)輕、旁向散射少等特點，在早期放療中占有重要位置。尤其是立體定向放射治療設(shè)備γ刀的出現(xiàn)更是推動了60Co治療機在放療中的應(yīng)用。我國自20世紀(jì)60年代初開始生產(chǎn)60Co治療機，并且有多種創(chuàng)新和突破，先后研發(fā)了首臺旋轉(zhuǎn)式頭部γ刀以及創(chuàng)造性地研制出體部γ刀，將其治療范圍從顱腦擴展到全身主要部位；2003年，我國再次創(chuàng)新研發(fā)出頭體一體式γ刀，可實現(xiàn)腦部疾病和體部腫瘤治療。我國在γ刀領(lǐng)域的創(chuàng)新大大推動了γ刀的普及應(yīng)用，但是γ刀在國內(nèi)應(yīng)用過程中也出現(xiàn)了臨床應(yīng)用不規(guī)范等問題。近年來，隨著MV級醫(yī)用直線加速器的發(fā)展及技術(shù)優(yōu)勢愈加顯著，60Co治療機在部分市場領(lǐng)域已經(jīng)被取代。然而，由于其造價、維修等性價比較高，60Co治療機仍在國內(nèi)外一些醫(yī)院繼續(xù)使用。

20世紀(jì)50年代后，醫(yī)用直線加速器在腫瘤放射治療中逐漸普及和推廣。經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，目前醫(yī)用電子直線加速器已成為治療腫瘤中的最重要、應(yīng)用最廣泛的放療設(shè)備。醫(yī)用電子直線加速器是指利用磁場加速電子然后打靶產(chǎn)生高能X射線，用于腫瘤或其他病灶的放射治療設(shè)備。該設(shè)備能夠輸出MV級的高能X射線和電子線，具有劑量率高、照射時間短、照射野大、劑量均勻性和穩(wěn)定性好以及半影區(qū)小等特點。相較于60Co治療機而言，醫(yī)用電子直線加速器無需永久放射源，在輻射防護及后期維護等方面具備優(yōu)勢。

由于電子計算機在醫(yī)用電子直線加速器治療系統(tǒng)及其配套的物理計劃系統(tǒng)等附屬系統(tǒng)中的廣泛應(yīng)用，提高了劑量計算的精確性，治療方法更加多樣化，使其受到腫瘤治療專家的普遍認(rèn)可。隨著硬件設(shè)備的迅猛發(fā)展，先后出現(xiàn)了基于多葉準(zhǔn)直器（Multi-Leaf Collimator，MLC）的調(diào)強適形放療（Intensity Modulated Radiation Therapy，IMRT）技術(shù)、效率更高和適形度更好的容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）技術(shù)、電子直線加速器結(jié)合螺旋CT結(jié)合形成的斷層放療（Tomotherapy，Tomo）技術(shù)以及高效率、高精確度、高單次劑量的立體定向放療技術(shù)等；而電子射野影像系統(tǒng)（Electronic Portal-Imaging Device，EPID）、千伏錐形束CT、兆伏錐形束CT、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）等輻射成像技術(shù)與醫(yī)用直線加速器的結(jié)合，使得放射治療進入了多種成像模態(tài)結(jié)合的圖像引導(dǎo)放療（Image-Guided Radiotherapy，IGRT）。除此之外，質(zhì)子、重離子等粒子植入治療等更先進的系統(tǒng)也在國內(nèi)外臨床實踐中得到越來越廣泛的應(yīng)用。放療技術(shù)的不斷進步促進了劑量投照的精度和效率，提高了患者的生存率。

1.1 IMRT 技術(shù)

IMRT技術(shù)是現(xiàn)代放射治療一個里程碑式的重要技術(shù)進展，相比早期放療技術(shù)在劑量學(xué)和危及器官保護方面具有明顯優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于全身各個部位腫瘤的放射治療。目前，IMRT技術(shù)主要基于MLC實現(xiàn)，通過MLC實現(xiàn)對照射束流強度的調(diào)制，形成照射野范圍內(nèi)的非均勻劑量分布。IMRT技術(shù)可以在提高腫瘤靶區(qū)照射劑量的同時更好地保護周圍正常組織，從而突破了因正常組織耐受劑量對腫瘤靶區(qū)照射劑量的限制，可以實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)更高劑量的照射。由于IMRT實施技術(shù)復(fù)雜，對臨床工作人員提出了更高的要求，尤其是醫(yī)學(xué)物理師應(yīng)在調(diào)強治療中發(fā)揮重要作用，保證調(diào)強放射治療的準(zhǔn)確和安全實施。但I(xiàn)MRT技術(shù)射線利用率較低，在人體內(nèi)易產(chǎn)生較大的低劑量區(qū)域，治療過程中其低劑量輻射對正常組織的生物學(xué)效應(yīng)（Relative Biological Effectiveness，RBE）尚未完全明確。目前IMRT技術(shù)也有許多進展，出現(xiàn)多種不同劑量調(diào)制方式。

1.1.1 靜態(tài)調(diào)強

靜態(tài)調(diào)強是由逆向調(diào)強計劃系統(tǒng)根據(jù)臨床劑量需求優(yōu)化得到一系列利用MLC形成的子野形狀，在束流輸送時加速器機架處于某個特定角度，按照一定順序完成每個子野MLC形狀下的出束與切換，每個子野劑量強度均勻，但目前靜態(tài)調(diào)強多數(shù)已被更先進的調(diào)強技術(shù)所取代。

1.1.2 動態(tài)調(diào)強

動態(tài)調(diào)強主要特點是在照射過程中，MLC葉片處于持續(xù)運動狀態(tài)，故稱為動態(tài)調(diào)強。其主要是通過 MLC 葉片的相對運動與劑量率之間的匹配來實現(xiàn)照射野區(qū)域內(nèi)的劑量調(diào)制。在射野照射過程中，在各對MLC葉片做相對變速運動的同時，加速器系統(tǒng)持續(xù)以變化的劑量率出束，實現(xiàn)MLC葉片運動與劑量率變化的匹配，最終形成所要求的劑量強度分布。動態(tài)調(diào)強最大的技術(shù)特征是通過一對相對葉片的單向運動，在運動過程中不斷形成不同形狀的子野連續(xù)掃過靶區(qū)[10]。

1.1.3 容積調(diào)強

容積調(diào)強是一種最新出現(xiàn)的IMRT技術(shù)，其照射方式為照射過程中加速器機架按照一定角度間隔的控制點連續(xù)旋轉(zhuǎn)，在每個控制點MLC按照一定規(guī)律連續(xù)運動，通過機架多弧或單弧的旋轉(zhuǎn)，實現(xiàn)機架旋轉(zhuǎn)范圍射野方向上劑量的調(diào)制。相比IMRT，VMAT技術(shù)可以更好地實現(xiàn)靶區(qū)劑量適形性、均勻性以及劑量跌落的梯度，能夠更好地保護危及器官，并且治療效率大大提升。

1.1.4 螺旋斷層調(diào)強放療

螺旋斷層放療系統(tǒng)是醫(yī)用直線加速器與螺旋CT相結(jié)合，集圖像引導(dǎo)和調(diào)強放療于一體的新型治療設(shè)備。Tomo放療系統(tǒng)將6 MV和3.5 MV的雙能醫(yī)用直線加速管及其他子系統(tǒng)安裝在滑環(huán)機架上，通過固定/連續(xù)旋轉(zhuǎn)的機架和床的移動以螺旋斷層的方式進行照射。采用64對氣動二元MLC實施束流調(diào)制，其劑量調(diào)制能力超過以往常規(guī)醫(yī)用直線加速器設(shè)備，其優(yōu)點在于越復(fù)雜的腫瘤其劑量學(xué)優(yōu)勢就越加顯著，且適用于超長靶區(qū)的照射，但是其低劑量區(qū)范圍通常大于其他治療技術(shù)。

1.2 立體定向放療技術(shù)

立體定向放射治療具有三維、小野、大分割照射的特點，主要用于5 cm以下腫瘤的根治和轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。立體定向放射治療技術(shù)在提高腫瘤局部劑量、降低周圍正常組織損傷方面具有顯著優(yōu)勢，但潛在的治療錯誤風(fēng)險可能對患者造成嚴(yán)重的損傷[10]。立體定向放射治療改變了常規(guī)放療的分割模式，使得更多的早期實質(zhì)器官腫瘤獲得根治性放療的可能。立體定向放射治療使得高劑量區(qū)域聚焦于靶區(qū)，并且具有更快的劑量跌落能力從而更好地保護靶區(qū)周圍正常組織，其治療優(yōu)勢包括可以大大縮短患者放射治療療程（從常規(guī)分割4～6周的治療時長減少到1周甚至1次）、單次大劑量或大分割模式更符合放射生物學(xué)特性、激活人體免疫細(xì)胞等。

1.3 IGRT 技術(shù)

IGRT是指患者在實施治療前、治療中或是治療后，利用成像設(shè)備提供的圖像或體表輪廓等信息，獲取患者位置信息，從而修正患者位置或器官運動造成的誤差，實現(xiàn)提高放射治療精度的目的[11-15]。目前實施IGRT技術(shù)的主要設(shè)備包括EPID、kV級X線攝片和透視、kV級CT、CBCT、體表光學(xué)成像系統(tǒng)、實時影像跟蹤技術(shù)以及磁共振圖像引導(dǎo)等。IGRT技術(shù)減小了因位置誤差造成照射脫靶或危及器官過量照射的風(fēng)險，其優(yōu)點是可提高放射治療的精準(zhǔn)度，確保放射治療的安全性；缺點是成像質(zhì)量受到一定的限制，并且目前主要使用的輻射成像方式為患者帶來了額外低劑量輻射的風(fēng)險。

1.4 質(zhì)子重離子治療技術(shù)

質(zhì)子和重離子技術(shù)歷史悠久，近幾年來取得了極為顯著的進步。質(zhì)子和重離子相比于光子、電子線具備顯著的物理學(xué)優(yōu)勢，其獨特布拉格效應(yīng)能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤高劑量照射的同時最大程度減少對正常組織的傷害[16-19]。隨著質(zhì)子治療新技術(shù)的成熟發(fā)展，目前質(zhì)子調(diào)強治療（Intensity Modulated Proton Therapy，IMPT）已經(jīng)逐漸成為多數(shù)新建質(zhì)子治療中心的標(biāo)配。同時，機載CT，尤其是容積CT、錐形束CT、軌道CT都成為新建質(zhì)子治療中心的基本配置。IMPT，尤其是在容積CT引導(dǎo)下的IMPT開創(chuàng)了質(zhì)子治療的新天地，相對原來的散射質(zhì)子治療有了一個極大的進步。質(zhì)子重離子治療優(yōu)勢包括：

（1）準(zhǔn)確定位，減少輻射后遺癥。與光子及電子束相比，質(zhì)子重離子射線具有在特定深度釋放出強大能量特性的“布拉格峰”效應(yīng)。質(zhì)子重離子治療技術(shù)可以根據(jù)腫瘤的形狀和深度，調(diào)整射束的寬度、形狀以及布拉格峰的位置，從而盡量避免照射正常組織，并且輻射能量絕大部分沉積在腫瘤區(qū)域，從而減少對正常細(xì)胞的損傷，最大限度地保護正常器官組織。

（2）RBE較高。在相同照射劑量下細(xì)胞殺傷率的差異被稱為RBE，效應(yīng)值越大對腫瘤的治療效果越好。在相等照射劑量下，重離子射線的RBE值是X射線的3倍。對于那些傳統(tǒng)放射線（X射線，γ射線）無法治愈的腫瘤，較高的RBE能夠發(fā)揮顯著優(yōu)勢。

2 放療技術(shù)發(fā)展與挑戰(zhàn)

近年來，隨著調(diào)強治療技術(shù)和影像引導(dǎo)等先進技術(shù)的廣泛應(yīng)用，放射治療技術(shù)已取得了長足進步，放射治療在腫瘤治療中也得到更多的認(rèn)可與應(yīng)用。放射治療技術(shù)的提升在臨床應(yīng)用中帶來的進步主要體現(xiàn)在腫瘤靶區(qū)的照射劑量顯著提高、局控率和治療效果得以改善。同時腫瘤靶區(qū)周圍正常組織的受照劑量顯著降低，放療副反應(yīng)的發(fā)生率明顯下降，患者生活質(zhì)量得以提高[20]。雖然放療技術(shù)的進步解決了臨床應(yīng)用的一部分問題，但在臨床工作中仍然存在基于CT的靶區(qū)勾畫及器官邊界存在不確定性[21]、腫瘤治療分次內(nèi)及分次間由于體位誤差、器官運動和解剖結(jié)構(gòu)變化造成的劑量差異[22-23]等問題，這些問題限制了腫瘤放射治療精度和療效的進一步提升。

2.1 多模態(tài)功能影像與生物引導(dǎo)放射治療技術(shù)

CT成像技術(shù)是目前最常用的成像技術(shù)之一，且CT成像技術(shù)的引入為放射治療帶來了巨大的變化，使得放射治療從二維時代進入了三維時代。CT影像在放射治療中主要用于腫瘤靶區(qū)和正常組織的勾畫，雖然現(xiàn)有 CT 成像技術(shù)已能提供大部分組織高分辨率的解剖結(jié)構(gòu)，但由于CT技術(shù)自身成像的局限性，臨床工作中基于CT影像定義腫瘤靶區(qū)及周圍正常組織邊界時仍然存在較多不確定性；此外不同的腫瘤細(xì)胞的放射敏感性存在較大差異，CT影像也無法提供更多的生物功能信息。因而急需更為精確和全面的影像學(xué)信息為臨床勾畫靶區(qū)和正常組織提供參考[14]。

生物引導(dǎo)放射治療（Biological Guided Radiation Therapy，BGRT）技術(shù)以腫瘤和正常組織生物學(xué)信息為基礎(chǔ)，確定腫瘤靶區(qū)和相關(guān)正常組織邊界及照射劑量，從而實現(xiàn)放射治療從物理精準(zhǔn)到生物精準(zhǔn)。近年來，以MR、PET/PET-CT/PET-MR為代表的一大批功能成像技術(shù)逐漸成熟并得到了廣泛應(yīng)用。功能成像技術(shù)與放射治療深度融合，也為放射治療技術(shù)的突破和進步帶來了更多的可能性。功能（分子）影像技術(shù)是用影像的手段非侵入性地對與放射敏感性有密切關(guān)系的靶分子顯像，從而獲得反映腫瘤靶區(qū)的生物學(xué)特征和放射敏感性分布的圖像[22]。未來可以期待的是，基于功能影像可以實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)敏感性差異的制定勾畫，從而實現(xiàn)對敏感性不同的靶區(qū)差別化照射，最大限度殺傷腫瘤細(xì)胞和保護正常組織。由此臨床醫(yī)生不僅能夠更加精確定義腫瘤靶區(qū)，還能依據(jù)腫瘤和正常組織放射敏感性的差異給予更為個體化、精細(xì)化的治療方案[23-25]。

2.2 自適應(yīng)放療

放射治療過程中需要考慮患者腫瘤位置的改變、腫瘤及危機器官形狀的變化、呼吸運動帶來的位置偏差等多種因素，這些因素都會導(dǎo)致放療過程的不確定性和誤差。自適應(yīng)放療（Adaptive Radiotherapy，ART）是將整個放療過程作為一個動態(tài)閉環(huán)系統(tǒng)，在治療過程中實現(xiàn)因時而動、因勢而動，從而實現(xiàn)精準(zhǔn)放療的過程[26-27]。ART的目的在于通過患者治療前和治療中獲取的影像學(xué)等相關(guān)信息，供臨床醫(yī)生實時評估組織變化、器官運動等因素的影響，及時調(diào)整治療方案，從而優(yōu)化因解決運動器官或形變等因素帶來的問題[24-25]。ART的發(fā)展方向主要包括：從離線 ART向在線 ART 發(fā)展，目前在線ART仍受到計算速度等因素的影響較少開展；從X線射野影像（CBCT）向非輻射成像（MRI）發(fā)展；從影像學(xué)信息反饋至影像信息發(fā)展至與劑量學(xué)等相結(jié)合。

2.3 質(zhì)子重離子技術(shù)未來發(fā)展方向

隨著腫瘤綜合治療的發(fā)展，研究證明腫瘤局控率的提升有益于提升腫瘤患者綜合治療的療效，因此腫瘤的局部治療也越來越重要。由于靶向治療和免疫治療能夠控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并有效地延長患者生存期，腫瘤患者愈發(fā)需要提供更加精準(zhǔn)的局部治療。其原因在于首先我們所要打擊的對免疫治療和靶向治療抵抗的靶點可能不像以前是單個靶點，而是多個靶點；其次，患者生存的時間延長，要求我們更關(guān)注遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。在這種情況下，對于放療這樣的高精尖技術(shù)，就要做到更高要求的穩(wěn)、準(zhǔn)、狠。所以，以質(zhì)子重離子治療為主的前沿技術(shù)得到人們的日益關(guān)注，未來進一步提高質(zhì)子重離子治療技術(shù)有三大方向：

（1）自適應(yīng)質(zhì)子治療（Adaptive Proton Therapy，APT），質(zhì)子的在線自適應(yīng)，特別是未來在四維CT引導(dǎo)下的APT的重要性在大分割的精準(zhǔn)放療模式下愈發(fā)顯現(xiàn)。

（2）質(zhì)子治療中的RBE，其RBE在展寬布拉格峰末端隨線性能量傳遞（Linear Energy Transfer，LET）的增加而增加，這個問題可以通過質(zhì)子調(diào)強技術(shù)來解決從而避免毒性反應(yīng)的增加。從這個角度來說，影像引導(dǎo)下的質(zhì)子調(diào)強技術(shù)，并且將質(zhì)子調(diào)強中的RBE和LET的概念融合到計算機治療計劃軟件里，可能會更加有效地提高質(zhì)子治療的療效，同時降低毒性反應(yīng)。

（3）FLASH質(zhì)子治療，其主要機制是通過FLASH治療將氧氣快速消耗掉，從而對正常組織的損傷明顯減少，而對殺傷腫瘤的效果卻沒有減少，甚至在有的情況下還會提高。以FLASH為代表的新一代質(zhì)子治療技術(shù)如果得以成功突破，在未來結(jié)合免疫治療和靶向治療等有效生物治療，對腫瘤治療的發(fā)展將產(chǎn)生重大的推動作用。

3 結(jié)論

放射治療技術(shù)已經(jīng)取得了較大進展，放射治療的精確性已大大提升，但是仍存在著諸多亟需解決的難題。多模態(tài)影像引導(dǎo)及生物引導(dǎo)調(diào)強放射治療可能對腫瘤靶區(qū)范圍的確定帶來獲益；ART技術(shù)的發(fā)展可能成為分次內(nèi)和分次間的靶區(qū)運動及形變帶來的劑量偏的一種簡單及有效的應(yīng)對手段；而質(zhì)子重離子等離子治療應(yīng)在其具有的物理學(xué)特性的基礎(chǔ)上進一步豐富臨床應(yīng)用手段，充分發(fā)揮其技術(shù)優(yōu)勢。因此，放射治療技術(shù)的發(fā)展應(yīng)針對目前臨床應(yīng)用中存在的照射位置的精確性、腫瘤和危及器官邊界確定的精準(zhǔn)性、器官運動和形變以及照射劑量的精確性等方面的問題，進一步降低腫瘤放射治療中的不確定性，推動放射治療技術(shù)的實時精準(zhǔn)和生物精準(zhǔn)。