腹腔鏡超聲引導(dǎo)下微波消融治療肝癌的預(yù)后因素分析

黃雪梅, 牟培源, 白媛媛, 姜婷婷, 雷磊, 段偉宏

(1. 錦州醫(yī)科大學(xué) 火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 研究生培養(yǎng)基地, 遼寧 錦州 121000； 2. 中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 超聲診斷科，北京 100088； 3. 中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心 肝膽外科，北京 100088)

原發(fā)性肝癌是全球致死率最高的疾病之一，肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原發(fā)性肝癌的75%，是亞洲和非洲致死率最高的疾病[1].2018年全球有接近84萬新發(fā)HCC病例和78萬死于HCC病例[2]，且由于肝炎病毒感染和慢性肝臟疾病等因素影響，新發(fā)和死亡病例數(shù)量均有增長趨勢[3].盡管手術(shù)切除及肝移植是肝癌治療的可能治愈方式[4]，但其受益群體有限，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期療效仍不滿意[5].隨著醫(yī)學(xué)設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，腹腔鏡超聲引導(dǎo)下微波消融(laparoscopic ultrasound-guided microwave ablation，LUS-MWA)在非手術(shù)切除肝癌患者治療中有舉足輕重的地位[6]，特別是在位置較深及經(jīng)皮超聲引導(dǎo)不易到達(dá)的腫瘤中應(yīng)用更多[7-8].近年來，LUS-MWA治療肝癌的療效存在爭議，其生存預(yù)后研究較少，本文旨在研究LUS-MWA治療肝癌的生存率等指標(biāo)，對其相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行分析探討.

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)因各種原因不能或不宜直接根治性切除或經(jīng)皮消融手術(shù)困難的肝腫瘤患者；(2)腫瘤數(shù)量少于3個；(3)腫瘤最大徑小于8 cm；(4)肝功能Child-Pugh C級以外的所有肝癌患者；(5)血小板分子濃度>40×109/L，血紅蛋白的質(zhì)量濃度>70 g/L；(6)無血管、膽管癌栓，無肝外轉(zhuǎn)移.

1.2 研究對象

選取2014年1月1日至2017年7月30日在北京火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心肝膽外科進(jìn)行LUS-MWA治療的肝癌患者81例，共103個病灶，所有病例均符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中穿刺活檢病理診斷63例，符合美國肝病研究協(xié)會(AASLD)和歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)[9]的臨床診斷18例.國際抗癌聯(lián)盟(union for international cancer control, UICC)分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分別20、17、11、7例，復(fù)發(fā)癌26例.其中男64例，女17例；年齡27～80歲，平均(56.35±1.27)歲.S1段病灶1個，S2段7個，S3段13個，S4段10個，S5段14個，S6段23個，S7段8個，S8段10個，單段病灶17個，其中單發(fā)病灶61例，2個病灶15例，3個病灶4例；瘤體最大徑平均(3.20±1.46)cm，中位數(shù)3.0 cm，范圍1.0～7.0 cm.患者基本資料及腫瘤特征見表1,2.

表1 81例肝癌患者臨床資料及腫瘤基本特征Table 1 Patients’ clinical data and basic features of tumor

表2 81例肝癌患者手術(shù)前后各臨床指標(biāo)

1.3 儀器與方法

采用日本產(chǎn)阿洛卡超聲診斷儀(Aloka SSD-3500型)，腹腔鏡超聲探頭頻率：5～10 MHz；國產(chǎn)微波消融儀(EOO-100A112型).所有患者均由肝膽外科手術(shù)經(jīng)驗超過10年及超聲科主任醫(yī)師組成的專業(yè)團(tuán)隊進(jìn)行手術(shù)，超聲科醫(yī)師負(fù)責(zé)超聲引導(dǎo)，肝膽外科醫(yī)師進(jìn)行相關(guān)手術(shù)操作.患者全身麻醉(簡稱全麻)，于臍部做一個1 cm切口,置套管針用于腹腔鏡觀察，氣腹后于適當(dāng)?shù)奈恢昧碜鰞蓚€1 cm切口，分別置入超聲探頭及消融針.在腹腔鏡超聲引導(dǎo)下進(jìn)針，將微波消融針刺入結(jié)節(jié)深部開始消融，消融功率60～70 W，當(dāng)腫瘤最大徑≤2 cm時采用單針消融，當(dāng)腫瘤最大徑>2 cm時，部分結(jié)節(jié)進(jìn)行多針重疊消融，必要時一次消融完成后，退針1～2 cm后再次消融.超聲直視下病灶強回聲覆蓋腫瘤邊緣，并用彩色多普勒超聲顯示結(jié)節(jié)及周邊，未見血流信號時緩慢退出消融針并消融通道.

1.4 療效評估

消融后1個月復(fù)查增強CT或MRI及血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)以評估療效.消融完全：病灶增強CT動脈期、門脈期無明顯強化及消退且AFP值較術(shù)前降低；消融不完全：CT顯示：病灶內(nèi)或周邊強化或AFP值較術(shù)前升高.治療成功：同一病灶一次或連續(xù)兩次消融完全.若消融兩次后腫瘤仍有活性，則治療失敗并進(jìn)行其他治療.腫瘤進(jìn)展：隨訪期間CT顯示：鄰近消融區(qū)再次出現(xiàn)組織強化或遠(yuǎn)離消融區(qū)再生腫瘤.術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥：需要全麻干預(yù)的手術(shù)、內(nèi)鏡手術(shù)或放射治療或影響生命安全的并發(fā)癥；輕微并發(fā)癥：不需要手術(shù)、手術(shù)內(nèi)鏡或放射治療的并發(fā)癥.

隨訪期間，所有患者均于術(shù)后1個月行AFP及生化檢查，并進(jìn)行增強CT或MRI掃描，第1年每3個月檢查一次，第2年起每3個月至半年檢查一次.

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療成功率及術(shù)后并發(fā)癥

81例肝癌患者中72例患者一次治療成功，9例患者術(shù)后1月復(fù)查時進(jìn)行2次消融，其中3例消融完全，6例患者消融不完全，治療成功率 92.6%；消融不全者在消融后進(jìn)行了肝動脈化療栓塞治療.術(shù)中及術(shù)后均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，輕微并發(fā)癥52例，包括發(fā)熱40例、腹腔及胸腔積液21例、肝功能損害15例、膿腫2例、肺部感染2例、復(fù)發(fā)性膽管炎1例、膽瘺1例，所有并發(fā)癥經(jīng)干預(yù)治療后均痊愈.

2.2 生存率隨訪結(jié)果

消融后隨訪3～72個月，中位期20個月，生存曲線見圖1.隨訪截止時35例患者死于疾病進(jìn)展(43.2%)，46例患者荷瘤生存(56.8%)；22例患者無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(27.2%)，59例患者腫瘤進(jìn)展 (72.8%)，包括6例肝外轉(zhuǎn)移(7.5%)，53例肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(65.4%).術(shù)后1、2、3、5年累積總體生存率分別為79.1%、63.5%、52.3%、43.1%；術(shù)后無進(jìn)展中位隨訪期10個月(1～72個月)，1、2、3、5 年累計無進(jìn)展生存率分別為 50.7%、37.2%、24.0%、12.0%.首發(fā)癌Ⅰ期和Ⅱ期患者治療后1、2、3、5年生存分別是94.1%、90.6%、78.8%、67.1%，Ⅲ期和Ⅳ期1、2年生存率分別是60.0%、28.0%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(2=18.349，P=0.000)；復(fù)發(fā)癌1、2、3、5年生存率分別是84.0%、49.0%、32.7%、0.0%，與首發(fā)癌比較有統(tǒng)計學(xué)差異(2=4.193，P=0.041)，與Ⅲ期和Ⅳ期比較無統(tǒng)計學(xué)差異.

圖1 81例患者Kaplan-Meier總體生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier analysis of the overall survival curve of 81 patients

2.3 預(yù)后因素分析

將24項因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示基礎(chǔ)疾病、肝癌類型、UICC分期、腫瘤分化程度、組織學(xué)類型、Child-Pugh分級、病灶個數(shù)、病灶跨多段、瘤體大小、AFP水平、術(shù)后AFP水平、消融狀態(tài)、腫瘤進(jìn)展性、腫瘤進(jìn)展時間共14項因素與患者生存時間有關(guān)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)，性別、年齡、門脈高壓、治療方式等10項因素與患者生存期無相關(guān)性，差異無統(tǒng)計學(xué)意義.將14項與患者生存期有關(guān)的因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明影響患者生存期的獨立因素有組織學(xué)類型、Child-Pugh分級、病灶跨多段、術(shù)后AFP水平、腫瘤進(jìn)展時間，各因素與患者預(yù)后的關(guān)系(表4，圖2).

表3 影響肝癌患者總體生存的單因素分析Table 3 Univariate analysis of overall survival in patients with primary liver cancer

表4 影響肝癌患者術(shù)后總體生存預(yù)后的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of prognostic factors in patients with primary liver cancer

圖2 影響患者預(yù)后的不同獨立因素生存曲線圖Fig.2 Survival curves of different independent factors influencing the prognosis of patients

3 討論

手術(shù)切除和肝移植是治療肝癌、減少術(shù)后復(fù)發(fā)的最佳手術(shù)方式[10]，但是僅有1/3的患者可以接受手術(shù)切除[11]，而更多肝癌患者由于肝硬化程度高、腫瘤位置不佳、腫瘤晚期或同時存在的臨床情況而被判定為不可手術(shù)切除治療的患者，一項前瞻性研究指出這部分患者采用LUS-MWA治療取得了不錯的療效，2年生存率達(dá)到81%[12].以往針對LUS-MWA治療肝癌的預(yù)后研究較少，有文獻(xiàn)指出影響患者預(yù)后的獨立因素有術(shù)前AFP水平[13]、肝功能分級[14]、門脈高壓、治療目的方案[15]、腫瘤大小、血管接近程度[12]等因素，本研究部分結(jié)果與上述相同.腹腔鏡超聲提供了比經(jīng)皮超聲更好的分辨率，更安全的消融空間，術(shù)中應(yīng)用腹腔鏡超聲引導(dǎo)能對毗鄰胃腸道、第一肝門、第二肝門、膽囊和膽管附近的病變進(jìn)行更精確地定位，最大程度減少鄰近損傷，提高療效[10,12].

有研究指出糖尿病是肝硬化患者腹水產(chǎn)生、細(xì)菌感染及發(fā)展為肝癌的獨立影響因素[16]，與肝癌的復(fù)發(fā)以及死亡也有關(guān)[17].高血壓是肝癌自發(fā)破裂的危險因素，其原因可能為高血壓導(dǎo)致腫瘤內(nèi)壓增高而破裂[18]，肝癌破裂可致出血性休克，死亡率高[19].本研究中伴有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者28例，其中位生存期為14個月，余53例患者中位生存期為25個月，單因素分析中兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(2=6.69，P=0.008)，說明有高血壓、糖尿病的肝癌患者治療后預(yù)后更差.

本研究中復(fù)發(fā)癌的生存期較首發(fā)癌Ⅰ期和Ⅱ期短，因為復(fù)發(fā)癌在入組之前進(jìn)行的手術(shù)或消融治療的生存期未統(tǒng)計在本研究中，其隨訪起點為此次治療日，故兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，而Ⅲ期和Ⅳ期是肝癌晚期，生存期短，因此生存時間與復(fù)發(fā)癌比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義.

文獻(xiàn)報道腫瘤低分化是影響肝癌患者治療后預(yù)后的獨立危險因素[20]，是肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險因素[21]，本研究單因素及多因素分析結(jié)果與其相似，腫瘤高、中、低分化的患者中位生存期逐步降低，分別為54、25、12個月，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，生存期越短.有研究報道肝細(xì)胞肝癌的復(fù)發(fā)率顯著低于膽管細(xì)胞癌，生存質(zhì)量明顯更優(yōu)[22]，膽管細(xì)胞癌臨床癥狀不明顯，少伴肝硬化, AFP多不升高, 且易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此其預(yù)后較差[23].

Child-Pugh分級是影響患者生存的獨立預(yù)測因素[12]，本研究中Child-Pugh A級、Child-Pugh B級的患者中位生存期分別為27個月、14個月，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(2=12.405，P=0.000).

腫瘤大小、數(shù)目在多項研究中被認(rèn)為是影響患者生存預(yù)后的獨立危險因素[13-15]，Bai等[14]研究報道腫瘤直徑≥3 cm是乳腺癌肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行經(jīng)皮射頻消融治療后腫瘤進(jìn)展的危險因素，另有文獻(xiàn)指出腫瘤直徑≥2.5 cm的患者預(yù)后較腫瘤直徑<2.5 cm的患者差[24]，而更多的研究顯示腫瘤>5 cm是HCC患者腫瘤復(fù)發(fā)和患者死亡的1個獨立不良因素[25-26].本研究中腫瘤最大徑<3 cm、3～5 cm及≥5 cm的患者中位生存期遞減，分別是36、22、10個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義.有文獻(xiàn)指出腫瘤數(shù)量與肝癌患者消融后預(yù)后有關(guān)[27]，單個腫瘤消融后生存期較多發(fā)腫瘤更長.本研究中腫瘤跨多段與腫瘤大小和數(shù)量均有關(guān)，跨多段腫瘤的平均最大徑為4.05 cm，段內(nèi)腫瘤的平均最大徑為3.06 cm，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；多病灶腫瘤中跨多段與段內(nèi)腫瘤的比例為3∶1，單因素方差分析結(jié)果顯示兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異，本研究單因素及多因素分析均顯示病灶跨多段與患者的生存預(yù)后有關(guān)，但是否受瘤體大小及數(shù)量的影響尚未可知，該因素在LUS-MWA肝癌治療的預(yù)后判斷中是否具有臨床意義還需要進(jìn)一步探討.

Ma 等[28]發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP質(zhì)量濃度>400 ng/mL是腫瘤進(jìn)展和患者總體生存率的危險因素，本研究分析結(jié)果顯示術(shù)前AFP水平與預(yù)后有關(guān)，但非患者預(yù)后的獨立影響因素，術(shù)后AFP是否下降到正常值是影響預(yù)后的獨立因素.腫瘤侵犯微血管可導(dǎo)致AFP水平升高但在增強影像學(xué)可顯示無強化，在既往文獻(xiàn)中AFP水平升高被認(rèn)為是微血管侵襲的預(yù)測指標(biāo)，提示較高的腫瘤侵襲性[14]，術(shù)后若AFP仍高則提示微血管侵襲，腫瘤易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移.

以往研究顯示腫瘤不完全消融是影響肝癌患者治療后生存預(yù)后的獨立危險因素[26]，消融不完全致腫瘤仍存在活性，更易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，本研究中腫瘤消融不完全與消融完全的患者中位無進(jìn)展生存期分別為2個月與11個月，中位總體生存期分別為9個月和24個月，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異.

腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是腫瘤進(jìn)展的指標(biāo)，進(jìn)展的腫瘤生存期較不進(jìn)展的腫瘤更短，早期進(jìn)展的腫瘤較晚期進(jìn)展的腫瘤預(yù)后更差，早期進(jìn)展多為消融時不完全或癌細(xì)胞經(jīng)門靜脈播散的結(jié)果，有研究指出血管浸潤是肝癌早期進(jìn)展的獨立影響因素，進(jìn)展后再次治療損害肝功能或累及周邊血管使患者預(yù)后差[29]，而晚期肝癌進(jìn)展多與肝炎活動、肝硬化情況有關(guān)，患者預(yù)后相對較好.本研究中腫瘤進(jìn)展與不進(jìn)展兩組比較，中位生存期分別為19個月與24.5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；早期進(jìn)展與晚期進(jìn)展兩組比較，中位生存期分別為12個、51個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

本研究尚存在一些不足，本課題為單中心回顧性研究，不可避免存在選擇偏差；由于樣本量小，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚；許多參與本研究的患者在術(shù)前或術(shù)后都進(jìn)行了切除或其他治療，這可能對患者生存率評估產(chǎn)生影響，部分消融術(shù)前進(jìn)行過肝膽切除的患者可能因為手術(shù)導(dǎo)致粘連，限制了自由進(jìn)出肝臟的通道，并延長手術(shù)時間增加了損傷其他結(jié)構(gòu)的風(fēng)險，此外，深度腫瘤的治療仍存在一定的技術(shù)難度，對于操作者的經(jīng)驗具有一定的要求.因此，需通過擴(kuò)大樣本含量、采用前瞻性研究方法、進(jìn)行多中心樣本采集等方式來進(jìn)一步研究驗證與預(yù)后相關(guān)的更多因素.

LUS-MWA治療肝癌較手術(shù)切除和經(jīng)皮消融治療有更多優(yōu)越性[30]，其優(yōu)點包括微創(chuàng)、直觀、對組織深度、層次、結(jié)構(gòu)性質(zhì)敏感，可以防止腹壁的熱灼傷等，且患者滿意度和接受度均較高，依從性好.本研究通過對81例肝癌患者行LUS-MWA治療，消融率達(dá)到92.6%，療效肯定，患者術(shù)后1、2、3、5年累積總體生存率分別為79.1%、63.5%、52.3%、43.1%.影響肝癌患者LUS-MWA治療生存預(yù)后的獨立因素有：(1)腫瘤因素：組織學(xué)類型及瘤體是否跨多段生長；(2)患者及其他因素：Child-Pugh分級、術(shù)后AFP水平及術(shù)后腫瘤進(jìn)展時間.因此，在臨床診療中充分了解腫瘤特征，在圍手術(shù)期做好患者短期療效評估，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展征象并采取相應(yīng)干預(yù)措施，可提高患者的遠(yuǎn)期生存率.