基于活性碳纖維的三柱反式選擇型99Mo-99Tcm發(fā)生器

張?zhí)N瀚，宋志浩，王 寧，郭宏利，趙海龍，高 翔

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

99Tcm是目前核醫(yī)學(xué)最廣泛使用的放射性同位素之一。全球每年臨床診斷數(shù)達(dá)3 000萬～4 000萬人次[1]。由于世界上一些反應(yīng)堆的退役、靶件轉(zhuǎn)換、停堆檢修等原因，裂變99Mo供應(yīng)曾一度出現(xiàn)供應(yīng)“危機(jī)”。目前世界范圍內(nèi)醫(yī)用锝供應(yīng)鏈仍很脆弱[2]，歐洲是99Mo的重要產(chǎn)地，澳大利亞、美國等相繼在本土建設(shè)99Mo生產(chǎn)設(shè)施，以保證穩(wěn)定的醫(yī)用99Mo供應(yīng)。替代裂變法生產(chǎn)鉬的技術(shù)包括加速器制備鉬，替代鈾裂變的工藝和新的放射化學(xué)分離技術(shù)等也在開發(fā)中[3]。除美國NorthStar的RadioGenix?發(fā)生器系統(tǒng)在2018年獲得FDA批準(zhǔn)外，其他替代技術(shù)尚未證明其有效性和經(jīng)濟(jì)性。

目前，我國的裂變99Mo完全依賴進(jìn)口。為了應(yīng)對未來可能出現(xiàn)的99Mo供應(yīng)危機(jī)，原子高科股份有限公司于2015年開展從非裂變產(chǎn)99Mo(低比活度)模擬液中提取99Tcm的研究工作[4]。在借鑒RadioGenix?系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，在國內(nèi)率先研制出基于非裂變產(chǎn)99Mo的99Mo-99Tcm分離原型裝置并建立工藝。目前國內(nèi)還有中核高通也開展此類工作。

目前，從非裂變產(chǎn)物99Mo中提取99Tcm的技術(shù)主要有四種：溶劑萃取法、升華法、電化學(xué)法、色層法[5]。溶劑萃取是最常用的從低比活度99Mo中分離提取99Tcm的方法[6]，基于甲基乙基酮(MEK)的發(fā)生器已被廣泛研究，雙水相萃取系統(tǒng)分離鉬和錸也有一定研究[7]。升華法可分為高溫升華(>800 ℃)、中溫升華(500～750 ℃)和低溫升華(380～450 ℃)三種[8]，并有商業(yè)化應(yīng)用[9]，但工藝較復(fù)雜需要二次純化。電化學(xué)法研究較少，技術(shù)成熟度低[10]。以上三種技術(shù)因有機(jī)溶劑殘留、自動(dòng)化難度高、工藝復(fù)雜和可靠性問題尚未得到廣泛應(yīng)用。色層法具有性能穩(wěn)定可靠，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作等優(yōu)點(diǎn)，是目前較優(yōu)的技術(shù)路線。

在多柱選擇性反向發(fā)生器(multicolumn selectivity inversion generator, MSIG)中，含有99Mo/99Tcm的料液存放在儲(chǔ)存容器中，而不是將99Mo吸附在發(fā)生器色層柱中，降低了發(fā)生器的輻射損傷，也便于獲得較高濃度的高锝[99Tcm]酸鈉溶液。RadioGenix?系統(tǒng)為多柱選擇性反向發(fā)生器(MSIG)結(jié)構(gòu)，利用鉬锝色層分離材料經(jīng)過多柱分離純化，最終獲得符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的高锝[99Tcm]酸鈉注射液[11]?；钚蕴祭w維(activated carbon fiber, ACF)是性能優(yōu)良的鉬锝色層分離材料，可用于制備非裂變的99Mo/99Tcm多柱選擇性反向發(fā)生器[12]。

本研究提供一種基于ACF和全自動(dòng)非裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器裝置的三柱99Mo-99Tcm分離工藝研究，并用該裝置分離純化獲得的高锝[99Tcm]酸鈉注射液進(jìn)行MIBI、MDP藥盒標(biāo)記。

1 試劑及儀器

1.1 活性炭材料

使用的活性炭材料中，ACF-0、ACF-1、ACF-2、ACF-3、ACF-4為堿液改性(NaOH溶液濃度分別為0.05、0.10、0.25、0.50、1.00 mol/L)，ACF-5、ACF-6、ACF-7為微波改性(溫度分別為400、600、800 ℃)。

1.2 儀器設(shè)備

電子天平：MS105，梅特勒托利多；滑軌式微波管式爐：CY-ST1200C-S長儀微波；全自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器：PerkinElmer 2470，PerkinElmer公司；活度計(jì)：CRC-55tW，CAPINTEC公司；非裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器裝置：原子高科股份有限公司；移液器：賽多利斯公司。

1.3 試劑與材料

強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂：IR120，H型；Macklin活性炭纖維：南通森友炭纖維有限公司；鉬[99Mo]酸鈉、高锝[99Tcm]酸鈉注射液：原子高科股份有限公司；滅菌注射用水：藥用級，石家莊四藥有限公司；二水合鉬酸鈉、高錸酸鉀、鹽酸、丙酮、甲醇、乙腈、氯化鈉、氫氧化鈉：分析純，國藥集團(tuán)北京化學(xué)試劑公司。

ACF柱(ACF色層分離柱)：手動(dòng)裝填，裝填A(yù)CF質(zhì)量約0.5 g；強(qiáng)陽離子交換(strong cation exchange, SCX)柱：使用IR120 H+型陽離子交換樹脂手動(dòng)裝填，柱體積10 mL；酸性氧化鋁柱：氧化鋁顆粒125～150 μm，填充量2 g，原子高科股份有限公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 分離原理

2.2 99Mo-99Tcm分離工藝程序

圖1 分離工藝程序示意圖

2.3 99Mo-99Tcm模擬液中锝[99Tcm]含量計(jì)算

根據(jù)Mo-Tc模擬液平衡體中99Mo和99Tcm量的關(guān)系，計(jì)算Mo-Tc模擬液中99Tcm的含量。高锝[99Tcm]酸鈉注射液的活度和Mo-Tc模擬液中99Tcm的活度之比，即為分離流程對99Tcm的產(chǎn)率。

在Mo-Tc模擬液中，母體核素99Mo和子體99Tcm存在一個(gè)衰變平衡，子體核素99Tcm的活度可用公式(1)表示。

(1)

(2)

2.4 99Mo-99Tcm模擬液配制

高錸酸根離子與高锝酸根離子的化學(xué)性質(zhì)非常相近，常用高錸酸根離子模擬高锝酸根離子。本研究采用高錸酸鉀、鉬酸鈉作為載體，鉬[99Mo]酸鈉溶液作為示蹤劑開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。本研究工作以熱中子活化法制備的99Mo作為99Mo-99Tcm色層分離的對象，并按照其成分配制模擬溶液。99Mo來源為鉬[99Mo]酸鈉溶液中的裂變產(chǎn)物99Mo。用氧化鉬和氫氧化鈉反應(yīng)配制模擬溶液：MoO3+2NaOH=Na2MoO4+H2O。該模擬溶液中氫氧化鈉濃度為3 mol/L，鉬酸鈉濃度為1 mol/L，高錸酸鉀濃度為2.44 mg/L(相當(dāng)于含锝[99Tcm]濃度為835 μg/L，99Tcm放射性濃度為4.4 Ci/mL)，并加入適量高锝[99Tcm]酸鈉注射液作為示蹤劑。

2.5 三柱分離系統(tǒng)

第一個(gè)柱子(ACF柱)是固相萃取柱，用于選擇性吸附高锝[99Tcm]酸根離子，高锝[99Tcm]酸根離子可用合適的溶劑淋洗下來。第二個(gè)柱子(SCX柱)是強(qiáng)酸性陽離子交換柱，用于中和上一步淋洗液的堿性。第三個(gè)柱子(Al柱)是酸性氧化鋁柱，用于吸附上一步的偏酸性高锝[99Tcm]酸根離子和Mo，并可用0.9% NaCl溶液將高锝[99Tcm]酸根離子淋洗下來，得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液。

①吸附；②——Mo洗滌；③淋洗、中和、酸性氧化鋁柱吸附；④——淋洗酸性氧化鋁柱

2.6 ACF對鉬酸根靜態(tài)吸附

用NaOH和鹽酸配制pH從1～14的溶液，并用pH計(jì)測定其pH。配制濃度為2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。用上述pH溶液和NaOH溶液分別配制濃度為6 μmol/mL的鉬酸鈉溶液，并加入微居級鉬[99Mo]酸鈉溶液作為示蹤劑，得到15份待吸附溶液。

(3)

2.7 ACF評價(jià)

按2.4節(jié)中所述方法配制模擬液于西林瓶中。并加入微居級鉬锝平衡的鉬[99Mo]酸鈉溶液作為示蹤劑，用活度計(jì)測量模擬液的活度并記錄時(shí)間。使用分離裝置進(jìn)行全自動(dòng)分離，分離流程完成后，測定模擬液、分離柱和產(chǎn)品活度。

其中ACF柱填充量約0.5 g[13]。在實(shí)驗(yàn)條件下，ACF對99Tcm的吸附能力大于2.67 mg/g。99Tcm的比活度以5.255×106Ci/g計(jì)，0.5 g ACF填充量可以吸附約7 000 Ci，而裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器中裝載的99Tcm一般不超過4 Ci，表明ACF對99Tcm的靜態(tài)吸附能力可以滿足發(fā)生器需要。

2.8 工藝流程

1)99Mo-99Tcm模擬液配制。按2.4節(jié)中所述方法配制模擬液，并加入鉬锝平衡的鉬[99Mo]酸鈉溶液約30 mCi，用活度計(jì)測量模擬液的活度并記錄時(shí)間。

2)分離實(shí)驗(yàn)?？ㄌ坠苈穬?nèi)外在使用前用無菌注射用水清洗，產(chǎn)品瓶前加裝0.22 μm針頭濾器。按照三柱系統(tǒng)安裝分離裝置卡套、管路等組件，執(zhí)行全自動(dòng)三柱分離工藝流程，得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液，測定其活度。

3)標(biāo)記率測定。按照藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對得到的高锝[99Tcm]酸鈉注射液進(jìn)行放化純度檢測，并標(biāo)記MDP、MIBI藥盒，測量藥盒的標(biāo)記率。

3 結(jié)果與討論

3.1 ACF對鉬酸根靜態(tài)吸附

ACF對鉬酸根靜態(tài)吸附實(shí)驗(yàn)結(jié)果示于圖3，ACF對鉬酸根離子的吸附隨著OH-離子濃度的增加而顯著減小。在NaOH濃度大于1 mol/L的時(shí)候，對鉬酸根離子存在吸附極低值。這與鉬酸根離子在水溶液中的聚合性質(zhì)相符。隨pH升高，鉬酸鈉的同多酸鹽轉(zhuǎn)化為鉬酸鈉，分子變小，材料對其吸附能力降低。因此，ACF能在NaOH濃度≥1 mol/L的體系中分離鉬锝。

3.2 ACF評價(jià)

完成分離工藝后，使用活度計(jì)測量模擬液和產(chǎn)品(高锝[99Tcm]酸鈉溶液)活度。收率為衰減校正后產(chǎn)品活度與模擬液活度的比值，結(jié)果列于表1。

由表1結(jié)果可知，在堿液改性材料(ACF-0、ACF-1、ACF-2、ACF-3、ACF-4)中，隨著改性所用NaOH溶液濃度的提高，模擬液剩余活度整體呈增長趨勢，可能原因?yàn)閴A液改性ACF對模擬液中放射性99Mo、99Tcm的整體吸附能力下降。在微波改性材料(ACF-5、ACF-6、ACF-7)中，隨ACF微波改性溫度增高，模擬液剩余活度下降，可能原因?yàn)锳CF對模擬液中放射性99Mo、99Tcm的整體吸附能力明顯增強(qiáng)。

表1 ACF材料三柱分離實(shí)驗(yàn)結(jié)果

綜合考慮吸附、洗脫及收率，確定使用ACF-0作為三柱分離系統(tǒng)的分離材料，微居級示蹤實(shí)驗(yàn)顯示收率為79%。

3.3 工藝實(shí)驗(yàn)

分離工藝實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所得高锝[99Tcm]酸鈉注射液為中性，產(chǎn)品收率為78%，處理時(shí)間92 min。設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)良好，使用過程中卡套管路、設(shè)備未出現(xiàn)漏液、閥門旋轉(zhuǎn)不準(zhǔn)確等問題。但在產(chǎn)品收率和處理時(shí)間等方面仍有提升空間。

表2 三柱系統(tǒng)分離實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.4 高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度和MDP、MIBI藥盒標(biāo)記

高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度檢測和MDP、MIBI藥盒標(biāo)記按2020版《中國藥典》要求進(jìn)行。

藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)結(jié)果列于表3，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)所得高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液符合藥典對高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度的要求。

表3 高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度和標(biāo)記結(jié)果

使用上述高锝[99Tcm]酸鈉注射液對MDP、MIBI藥盒進(jìn)行標(biāo)記和質(zhì)控分析，99Tcm-MDP展開劑分別為85%甲醇和0.9%氯化鈉注射液，99Tcm-MIBI展開劑為乙腈，iTLC檢測結(jié)果示于圖4～5。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MDP、MIBI標(biāo)記物放化純度均符合《中國藥典》要求。

圖4 高锝[99Tcm]酸鈉注射液標(biāo)記MDP藥盒(展開劑為85%甲醇(a)、0.9%氯化鈉(b)展開iTLC結(jié)果)

4 結(jié)論

非裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器三柱分離裝置對99Mo-99Tcm模擬液中99Tcm收率可達(dá)78%。得到的高锝[99Tcm]酸鈉注射液放化純度，對MIBI、MDP藥盒標(biāo)記率均符合《中國藥典》要求。非裂變99Mo-99Tcm分離原型裝置及三柱分離工藝可滿足低比活度非裂變99Mo的分離需求，為應(yīng)對我國未來可能遇到的裂變99Mo供應(yīng)危機(jī)提供了技術(shù)儲(chǔ)備。

圖5 高锝[99Tcm]酸鈉注射液標(biāo)記MIBI藥盒(展開劑為乙腈展開iTLC結(jié)果)