張春光，李培杰，陳永龍

（鄭州瑞普生物工程有限公司，河南 鄭州450007）

三氟甲苯丁二酮（C11H9F3O2），又稱4,4,4-三氟-1-(4-甲苯基)-1,3-丁二酮，白色晶體，不溶于水，易溶于乙醇、甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑。一種比較重要的醫(yī)藥中間體，主要用于抗關(guān)節(jié)炎藥塞來(lái)昔布的合成。目前常見(jiàn)的合成方法仍然是以三氟乙酸乙酯為原料與對(duì)甲基苯乙酮經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)再經(jīng)酸化制得三氟甲苯丁二酮。因此，本文主要從三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯及其他原料與對(duì)甲基苯乙酮在不同縮合劑作用下通過(guò)Claisen反應(yīng)制備三氟甲苯丁二酮的合成方法，并對(duì)其反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行分析，得出了不同反應(yīng)方法的優(yōu)缺點(diǎn)，提出了一些個(gè)人觀點(diǎn)。

1 由三氟乙酸乙酯制三氟甲苯丁二酮

最早合成三氟甲苯丁二酮的Penning[1]在1994年以甲醇作為溶劑，氬氣保護(hù)，對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯在25%甲醇鈉-甲醇溶液的作用下，以投料比n(酮)∶n(酯)∶n(鈉)=1∶1.18∶1.34投料通過(guò)Claisen縮合得到，采用鹽酸中和，得到棕色油狀物，收率為94%。且該還報(bào)道了三氟氯苯丁二酮的有關(guān)合成，其中采用甲基叔丁基醚作為溶劑，反應(yīng)16 h，得到產(chǎn)物，收率85%。這兩個(gè)反應(yīng)均屬于Claisen縮合反應(yīng)。反應(yīng)式如圖1所示：

圖1 Claisen縮合反應(yīng)反應(yīng)式

2000年梅之南[2]在Penning的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)：用甲苯代替甲醇為溶劑，用自制乙醇鈉代替甲醇鈉為縮合劑，在100℃反應(yīng)4h。脫甲苯，然后加冰乙酸及冰的混合液來(lái)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取4次，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑直接得到棕色固體，不需要再純化，而且產(chǎn)度較高，收率高達(dá)94.3%。2001年王恩舉[3]在Penning的基礎(chǔ)上首先改變了加料順序，混合甲醇鈉溶液與對(duì)甲基苯乙酮時(shí)，將加料方式改為將對(duì)甲基苯乙酮滴加到甲醇鈉溶液中，其反應(yīng)狀態(tài)由回流改為45℃密閉反應(yīng)24h。同時(shí)也降低了三氟乙酸乙酯的揮發(fā)，收率提高為96%。該方法主要優(yōu)點(diǎn)就是反應(yīng)條件較溫和，降低了耗能，提高了收率。2002年張邦樂(lè)[4]在Penning基礎(chǔ)上采用非質(zhì)子溶劑乙醚為溶劑，縮短了反應(yīng)時(shí)間，同時(shí)對(duì)加料方式和順序進(jìn)行了改變，先將甲醇鈉與三氟乙酸乙酯混合攪拌，再滴加對(duì)甲基苯乙酮，投料比n(酮)∶n(酯)∶n(醇鈉)=1∶1∶1.1，回流10h，收率高達(dá)99.1%。改變加料順序使對(duì)甲基苯乙酮與醇鈉的接觸時(shí)間短，抑制了酮的自身縮合，降低了不良反應(yīng)。2003年梅世昌[5]采用乙醇鈉作為縮合劑，甲苯作為溶劑，對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料，100℃反應(yīng)5h，制得三氟甲苯丁二酮，收率為89.1%。另外該專利還報(bào)道了對(duì)甲氧基苯乙酮、對(duì)甲硫基苯乙酮、對(duì)甲氨基苯乙酮和二甲氨基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的縮合反應(yīng)。其基本原理見(jiàn)圖2：

圖2 縮合反應(yīng)原理圖

2005年Li M H[6]在Penning基礎(chǔ)上用乙醇鈉代替甲醇鈉作為縮合劑，乙醇作為溶劑，氮?dú)獗Ｗo(hù)，且反應(yīng)時(shí)間從24h縮短至4h，得到89%的收率。2007年Marie[7]采用四氫呋喃為溶劑，氫化鈉作為縮合劑，在-5~0℃向溶解有對(duì)甲基苯乙酮的四氫呋喃溶液中滴加氫化鈉，然后再滴加三氟乙酸乙酯，然后在室溫下反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束冰鹽酸淬滅有機(jī)物調(diào)節(jié)pH，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，固體殘余物用正己烷沖洗，減壓干燥得到團(tuán)狀固體，然后溶于二氯甲烷中，打漿，干燥得到三氟甲苯丁二酮，收率為95%。該方法反應(yīng)條件溫和，耗能較低，收率較高，產(chǎn)物純度高，不足之處就是氫化鈉價(jià)格比較昂貴。2008年Gyorgy[8]參照Penning的方法進(jìn)行了改進(jìn)，以甲醇鈉作為縮合劑，對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料，以n(酮)∶n(酯)∶n(鈉)=1∶1.04∶1.67的投料比在80℃反應(yīng)10h，得到的鈉鹽用鹽酸來(lái)酸化處理，最后得到產(chǎn)物，收率為95%。2010年Ambati[9]在采用甲苯作為溶劑，甲醇鈉為縮合劑，對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯為原料，以n(酮)∶n(酯)∶n(鈉)=1∶1.2∶1.2的投料比在55~60℃反應(yīng)4h，鹽酸調(diào)節(jié)pH，最終得到93.3%的收率。

2011年儲(chǔ)剛[10]在專利CN102863386A中將對(duì)甲基苯乙酮以及作為溶劑的甲醇混合，在有機(jī)堿作用下，滴加三氟乙酸乙酯，60~80℃下反應(yīng)11~14h，濃縮脫溶，鹽酸調(diào)pH 2~4，萃取，有機(jī)相濃縮得到產(chǎn)物。該專利采用三氟乙酸乙酯大過(guò)量的方式來(lái)促進(jìn)對(duì)甲基苯乙酮反應(yīng)徹底，提高產(chǎn)率，縮短了反應(yīng)時(shí)間。蔣惠綱[11]采用對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿作用下在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行縮合得到三氟甲苯丁二酮，分別采用了氫化鈉、氫化鉀作為縮合劑進(jìn)行了反應(yīng)，甲苯為溶劑，其中在氫化鈉作用下，65℃下反應(yīng)1h，得到96%的收率。該方法優(yōu)點(diǎn)在于反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度高。2013年陳錦華[12]以無(wú)水乙醇代替甲醇為溶劑，氬氣保護(hù)下，分別選用甲醇鈉、乙醇鈉和氫化鈉作為縮合劑，進(jìn)行縮合反應(yīng)，60℃回流反應(yīng)24h，鹽酸調(diào)節(jié)pH，乙酸乙酯萃取分離，然后經(jīng)過(guò)旋蒸，干燥，得到紅棕色油狀液產(chǎn)物，結(jié)果見(jiàn)表1，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明當(dāng)以投料比n(酮）n(鈉）=1∶1.6進(jìn)行反應(yīng)，選用甲醇鈉作為縮合劑時(shí)，對(duì)甲基苯乙酮的轉(zhuǎn)化率及選擇性較好，產(chǎn)物收率較高，收率大概為74.3%。

表1縮合劑對(duì)轉(zhuǎn)化率、選擇性、收率的影響

苗青[13]在專利CN 103102306 A中采用對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯以甲醇鈉為催化劑，以甲基叔丁基醚作為溶劑，升溫20~100℃回流反應(yīng)12h，加鹽酸，得到產(chǎn)物，收率為99.1%。大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，且收率也較高。在這個(gè)反應(yīng)體系中，碳負(fù)離子作為親核試劑，進(jìn)攻帶有正電荷的原子和離子。質(zhì)子性溶劑做反應(yīng)體系的溶劑，會(huì)導(dǎo)致體系中生成的碳負(fù)離子變回到對(duì)甲基苯乙酮，延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間。所以選用非質(zhì)子溶劑有利于反應(yīng)的進(jìn)行，縮短了反應(yīng)時(shí)間。

2 由三氟乙酸甲酯制三氟甲苯丁二酮

Anumula[14]在專利US7919633B2中以甲苯為溶劑，甲醇鈉作為縮合劑，分別采用對(duì)甲基苯乙酮與三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸異丙酯及三氟乙酸叔丁酯中的一種進(jìn)行縮合反應(yīng)合成三氟甲苯丁二酮，其中采用三氟乙酸甲酯方法進(jìn)行逐次滴加方式進(jìn)行投料，110℃回流24h，得到收率為92.2%，而三氟乙酸異丙酯作為原料則是以“一鍋混”的方式進(jìn)行投料，75℃反應(yīng)4h，收率僅為68.6%。

說(shuō)明加料方式和反應(yīng)條件對(duì)其收率影響較大。方法1中逐次滴加及高溫反應(yīng)明顯提高了產(chǎn)物收率，該方法的優(yōu)點(diǎn)是減少了反應(yīng)過(guò)后蒸出溶劑的過(guò)程。另外由于用三氟乙酸異丙酯與對(duì)甲基苯乙酮縮合時(shí)，位阻較大，反應(yīng)較為三氟乙酸甲酯困難，造成對(duì)甲基苯乙酮轉(zhuǎn)化率較低，收率低。

3 三氟甲苯丁二酮合成路線及機(jī)理分析

目前主要采用對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯（甲酯、異丙酯）為原料通過(guò)Claisen酯縮合反應(yīng)得到。其合成路線如圖2：

圖2 三氟甲苯丁二酮合成路線

其反應(yīng)機(jī)理如圖3所示：

圖3 三氟甲苯丁二酮合成反應(yīng)機(jī)理

4 展望

本文介紹近年來(lái)合成抗關(guān)節(jié)炎藥中間體三氟甲苯丁二酮合成工藝國(guó)內(nèi)外取得的一些研究成果，三氟甲苯丁二酮合成工藝已經(jīng)日漸成熟，但是作為中間體直接用于下一步塞來(lái)昔布合成的較多，中間提純的較少，并且縮合劑甲醇鈉，乙醇鈉遇水易分解，所以要求溶劑含水率極低，否則會(huì)影響縮合劑使用效果。對(duì)三氟甲苯丁二酮制備的研究主要是針對(duì)不同的反應(yīng)溶劑路線來(lái)展開(kāi)，其中研究較多較成熟的為甲醇、甲苯兩種溶劑，目前工藝主要存在產(chǎn)品純度不高、對(duì)設(shè)備要求高、原料來(lái)源不易、成本高、耗能較高及環(huán)境污染嚴(yán)重等缺點(diǎn)。特別是在環(huán)保形勢(shì)日益嚴(yán)峻的今天；在國(guó)外跨國(guó)公司紛紛在國(guó)內(nèi)設(shè)立合資或獨(dú)資工廠；在國(guó)際金融危機(jī)下導(dǎo)致的原料價(jià)格上漲、產(chǎn)品價(jià)格及訂單下降的新形勢(shì)下，開(kāi)發(fā)新的高收率，低成本，環(huán)境友好的合成路線就顯得尤為重要。