口腔醫(yī)用高分子材料的研究進(jìn)展及產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化

徐心源，孫 輝，李建樹

（四川大學(xué)高分子科學(xué)與工程學(xué)院，成都 610065）

人體頜面部軟硬組織在正常生理活動(dòng)中會(huì)因?yàn)榧膊?、?chuàng)傷、生理退化等因素產(chǎn)生缺損或缺失，影響口腔組織器官形態(tài)的完整性，進(jìn)而影響其功能的正常運(yùn)行或者口腔頜面部的美觀性。對(duì)缺損或者缺失的軟硬組織進(jìn)行修復(fù)的材料以及修復(fù)過程中使用的輔助材料被統(tǒng)稱為口腔材料?？谇徊牧系陌l(fā)展和口腔醫(yī)學(xué)的發(fā)展息息相關(guān)，新材料的應(yīng)用帶動(dòng)了口腔修復(fù)技術(shù)的進(jìn)步，而口腔修復(fù)技術(shù)的反復(fù)改進(jìn)也催生了新功能材料的誕生。口腔材料自公元前500年羅馬人用金冠和橋體修復(fù)牙齒開始逐步衍生發(fā)展至今，其材料涉及到金屬、無機(jī)非金屬、高分子材料和復(fù)合材料幾大類。高分子材料因具有出色的生物相容性、優(yōu)異的力學(xué)性能和可控的加工性能，而在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用（表1）。高分子材料包括天然高分子和合成高分子兩大類：天然高分子包括膠原、殼聚糖、瓊脂等，被用于印模材料和牙周修復(fù)用材料中；合成高分子包括甲基丙烯酸酯類單體的聚合物、樹枝狀高分子、聚醚醚酮等，被用于牙科黏接劑、修復(fù)樹脂及種植體材料中[1]。本文圍繞高分子材料在口腔預(yù)防醫(yī)學(xué)、修復(fù)醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，分類介紹了各種材料的臨床用途及性能要求，重點(diǎn)描述了樹脂基復(fù)合材料、植入體材料和組織再生材料的研究現(xiàn)狀和熱點(diǎn)問題，旨在為口腔醫(yī)用高分子材料行業(yè)的未來發(fā)展和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化提供思路。

1 口腔預(yù)防用高分子材料

齲病是最為常見和廣泛流行的口腔疾病，也是重點(diǎn)防治的慢性疾病之一。該病一旦病發(fā)，具有不可逆性，病情會(huì)隨發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)逐步加重，嚴(yán)重時(shí)造成牙體缺失、周圍組織破壞，且治療費(fèi)用高、治療周期長(zhǎng)，因而及時(shí)進(jìn)行齲病預(yù)防具有重要意義。除日常良好的衛(wèi)生保健習(xí)慣外，適時(shí)使用預(yù)防類產(chǎn)品是近年來齲病預(yù)防的發(fā)展趨勢(shì)。預(yù)防類產(chǎn)品包括牙菌斑/齲齒指示劑，氟化泡沫、氟漆等釋氟材料以及窩溝封閉劑。

1.1 菌斑/齲齒指示劑

菌斑指示劑能夠有效顯示牙齒表面附著菌斑，有助于使用者自身或者醫(yī)生進(jìn)行評(píng)定并采取措施進(jìn)行菌斑去除。菌斑指示劑是利用染料和菌斑的結(jié)合力強(qiáng)于染料和牙面硬組織結(jié)合力的原理，在漱口之后，染料僅保存在菌斑表面進(jìn)而顯示菌斑。可用的染料包括堿性品紅、卑士麥棕、中性紅、碘類染料和赤蘚紅等，其中赤蘚紅（四碘熒光素鈉）由于其出色的安全性、易洗脫等特點(diǎn)目前被廣泛用作各類菌斑指示劑的主體物質(zhì)。菌斑指示劑的作用形式包括液劑、片劑、噴霧劑和凝膠劑，其中液劑和片劑分別是通過涂抹和咀嚼使染色劑和菌斑接觸，但容易污染口內(nèi)黏膜等組織；噴霧劑通過氣化攜帶染料與菌斑接觸，可以局部染色，使用便利，但造價(jià)成本高；凝膠劑利用增稠劑賦予材料一定的稠度進(jìn)而降低材料對(duì)口內(nèi)黏膜、牙齦等的污染，具有更好的使用性能。近年來，除了單染菌斑指示劑外，也出現(xiàn)了利用雙染料實(shí)現(xiàn)新舊牙菌斑染色的產(chǎn)品，比如日本進(jìn)口CI牙菌斑檢測(cè)劑和國(guó)產(chǎn)成都愛?？禈丰t(yī)療器械有限公司菌斑指示劑。雙色菌斑指示劑是通過赤蘚紅和亮藍(lán)兩種染料共同染色使得新生菌斑顯示紅色，陳舊菌斑顯示紫紅色。相較于單色菌斑指示劑，雙色染色劑可以更好地輔助自身觀察牙面上的重點(diǎn)清潔位點(diǎn)[2,3]。

表1 口腔醫(yī)用高分子產(chǎn)品匯總Table 1 Summary of biomedical polymeric materials in dentistry

不同于菌斑指示劑的日常檢測(cè)使用形式，齲齒指示劑可幫助醫(yī)生區(qū)分齲壞位置，以便在清除齲損時(shí)最大程度保留牙體健康組織，降低人為損傷。齲齒指示劑的染色是利用Fusayama提出的二層齲齒理論，即外層齲齒受細(xì)菌感染，嚴(yán)重脫礦，且膠原蛋白的氨基酸結(jié)構(gòu)和功能基團(tuán)發(fā)生變化[4]；內(nèi)層齲齒雖產(chǎn)生脫礦但未受細(xì)菌感染，故具有再礦化能力[5]。齲齒指示劑利用滲透作用浸入多孔病損的牙本質(zhì)層并與脫礦膠原纖維結(jié)合進(jìn)而顯示齲壞位置[6,7]。齲齒指示劑常用的染料為酸性紅，溶劑為丙二醇和聚丙二醇，大分子量的聚丙二醇能阻止染料過度滲透，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)指示[8]。

菌斑指示劑和齲齒指示劑都只能顯示細(xì)菌或者細(xì)菌引起的齲壞位置，去除齲損部位需要進(jìn)行進(jìn)一步處理，特別是在齲壞層面，有效清除細(xì)菌是確保齲損不再發(fā)生和修復(fù)完整的必要條件。雖然齲損經(jīng)過完全封閉后，缺氧環(huán)境下細(xì)菌的生長(zhǎng)效率會(huì)極大延緩，然而對(duì)于某些深層細(xì)菌無法進(jìn)行徹底清除[9,10]。但材料若自身具有殺菌性能，可以預(yù)防二次齲損等細(xì)菌感染性疾病，有助于改進(jìn)臨床使用壽命和提高產(chǎn)品應(yīng)用價(jià)值。目前，牙科材料抗菌可以通過添加殺菌劑，如抗菌肽、季銨鹽、無機(jī)顆粒等物質(zhì)，也可以采用先進(jìn)的聲動(dòng)力、光動(dòng)力手段來實(shí)現(xiàn)[11-13]。如四碘熒光素鈉既可作為菌斑的染料，又可作為一種光敏劑，在綠光（500～580 nm）照射下對(duì)生物膜產(chǎn)生殺菌性[14,15]。

1.2 防齲材料

防齲材料是通過封閉牙齒窩溝點(diǎn)隙，阻斷細(xì)菌進(jìn)入，或提高牙釉質(zhì)的耐酸性來預(yù)防齲病的產(chǎn)品[16]。防齲材料可以根據(jù)其作用機(jī)理劃分為樹脂基的窩溝封閉劑和含氟材料。窩溝封閉劑是以甲基丙烯酸酯類為主體的光固化材料，與口腔修復(fù)用樹脂基材料組成、性能和功能相似。含氟材料包括以天然樹脂為基材的氟漆、乙酸乙酯為基材的涂膜材料以及氟化泡沫。涂氟是口腔齲病預(yù)防中的金準(zhǔn)則，原因在于氟離子能抑制致齲菌的黏附和聚集，減弱牙面的酸性環(huán)境，從而降低牙齒表面脫礦現(xiàn)象發(fā)生的概率；同時(shí)由氟離子取代羥基所形成的氟磷灰石比牙齒自身的羥基磷灰石更穩(wěn)定，能更大程度抵御產(chǎn)酸菌的侵蝕，繼而起到預(yù)防齲齒的作用[17-19]。但是含有固定氟元素的口腔材料會(huì)隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸喪失釋放氟離子的能力，長(zhǎng)期以往將不再能為牙齒提供穩(wěn)定保護(hù)，因而具有可充氟作用的材料可以提高材料的使用壽命、延長(zhǎng)材料防護(hù)周期、增強(qiáng)預(yù)防齲病效果。預(yù)反應(yīng)玻璃離子（PRG）是含氟玻璃和聚烷烯酸（polyalkenoic acid）在水環(huán)境下進(jìn)行酸堿反應(yīng)形成的硅基水凝膠進(jìn)一步經(jīng)過干燥研磨和硅烷化形成的具有特殊尺寸的填料[20]。PRG是通過氟離子和中心原子間的配體交換實(shí)現(xiàn)的氟釋放和再充，目前日本松風(fēng)以PRG技術(shù)衍生制造了多種具有氟釋放能力的黏接劑和修復(fù)樹脂，具有誘導(dǎo)礦化、預(yù)防二次齲壞的效果[21]。酪蛋白磷酸肽是從牛奶酪蛋白中提取的富含磷酸的多肽序列（Ser（P）- Ser（P）-Ser（P）-Glu-Glu），該多肽序列具有穩(wěn)定無定形磷酸鈣的作用。酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣形成的納米簇（CPP-ACP）可以吸附在牙面上，預(yù)防齲病發(fā)生。預(yù)防機(jī)理是ACP所產(chǎn)生的鈣離子和磷酸根離子可以維持牙釉質(zhì)表面處于過飽和態(tài)，進(jìn)而抑制脫礦，促進(jìn)礦化[22]，此外CPP-ACP也能夠調(diào)控生物膜菌群生態(tài)，降低微生物總數(shù)和產(chǎn)酸性[23]。Shiya等[24]分析了包含CPP-ACP、氟化鈉、S-PRG和S-PRG/氟化鈉的涂膜材料抑制脫礦的效果。研究表明所有組別的抑制效果均優(yōu)于對(duì)照組，其中含有S-PRG組別的礦物損失顯著少于對(duì)照組別，同時(shí)含有氟化鈉和S-PRG的效果最佳。氧化鋯經(jīng)常被作為牙齒的瓷貼面使用（圖1），具有高度的美學(xué)效果和力學(xué)強(qiáng)度。在口腔環(huán)境下通過可控水解的方式在牙面上形成一層氧化鋯涂層，該涂層所產(chǎn)生的力學(xué)性能和天然牙釉質(zhì)相似（模量82.5 GPa和硬度5.2 GPa）。鋯離子和磷酸根之間的強(qiáng)化學(xué)鍵增強(qiáng)了晶體-無定形界面間的強(qiáng)度進(jìn)而降低涂層經(jīng)受長(zhǎng)期咀嚼力時(shí)的損害，并且氧化鋯涂層是一個(gè)親水、電負(fù)性的光滑表面，可以有效防止細(xì)菌黏附和增殖[25]。

圖1 氧化鋯修復(fù)牙釉質(zhì)缺損示意圖[25]Fig.1 Schematic diagram of repairing tooth enamel defect with zirconia [25]

2 口腔修復(fù)用高分子材料

高分子材料除了具有良好的生物相容性外，相較于金屬陶瓷類材料最大的優(yōu)勢(shì)在于其可調(diào)控的顏色和色澤，能匹配天然牙齒的外觀實(shí)現(xiàn)美學(xué)修復(fù)。最常用的口腔修復(fù)高分子材料包括以甲基丙烯酸甲酯為主體的義齒制作材料和以可聚合樹脂為基體、無機(jī)填料或纖維為增強(qiáng)材料的樹脂基復(fù)合材料。義齒制作材料包括可摘牙齒基托樹脂、義齒重襯材料、頜面贗復(fù)材料和義齒用樹脂牙；樹脂基復(fù)合材料可以分為直接修復(fù)材料、間接修復(fù)材料、牙釉質(zhì)-牙本質(zhì)黏接劑和預(yù)處理劑。修復(fù)材料失效主要來源于修復(fù)體斷裂和微生物感染，很多研究已經(jīng)使用多種方法分別提高材料的力學(xué)性能和抗菌性能，但在提高抗菌性能的同時(shí)，保留修復(fù)體材料的力學(xué)性能和黏接性能是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的工作。

2.1 口腔義齒制作材料

理想義齒制作材料應(yīng)具備良好的生物相容性，無毒，無刺激性；良好的化學(xué)穩(wěn)定性，不溶于唾液，吸水性??；良好的力學(xué)性能；制備簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉。目前，廣泛使用的軟質(zhì)高分子材料是硅橡膠和丙烯酸酯類軟樹脂，用于義齒軟襯和頜面修復(fù)材料；硬質(zhì)高分子材料是聚甲基丙烯酸樹脂（PMMA）及其改性產(chǎn)品，用于基托、義齒硬襯和義齒牙。PMMA價(jià)格低廉、生物相容性好、可操作性強(qiáng)、在口腔環(huán)境下性能穩(wěn)定，然而它的物理性能和力學(xué)性能低下，在口腔環(huán)境中長(zhǎng)期承受咀嚼力時(shí)容易產(chǎn)生裂紋或者斷裂，是義齒修復(fù)失效的主要原因。現(xiàn)有市場(chǎng)中不同固化方式（熱凝、自凝、光固化以及熱塑注射）的產(chǎn)品具有不同的力學(xué)性能，其中熱凝樹脂綜合性能較好；光固化樹脂硬度高、剛性大、受力不易變形，但脆性大；熱塑注射樹脂韌性和彈性較高，但彈性模量低。為了更好地實(shí)現(xiàn)義齒修復(fù)，降低牙齒斷裂的風(fēng)險(xiǎn)，填料和樹脂基材形成的復(fù)合材料近來廣受關(guān)注。

可用于口腔義齒的填料包括纖維（玻璃纖維、聚酰胺纖維、聚乙烯/聚丙烯纖維、天然纖維）和無機(jī)填料（金屬氧化物、重金屬、礦物質(zhì)以及碳基纖維）[26]。納米尺度的纖維和填料的加入普遍具有提高基材強(qiáng)度的作用。靜電紡絲制備的聚乙烯醇納米纖維添加到PMMA牙科復(fù)合材料中所獲得的最大彎曲強(qiáng)度為5.1 MPa,彈性模量為0.8 GPa，韌性為170 kJ/m3[27]。纖維增強(qiáng)樹脂的一個(gè)關(guān)鍵因素是填料在樹脂中的分散性，聚集后的填料非但不會(huì)增強(qiáng)樹脂，還會(huì)降低樹脂的強(qiáng)度。在高性能芳綸纖維表面預(yù)先乳化一層PMMA微顆粒，再將這種含有“葡萄串”的纖維浸潤(rùn)在甲基丙烯酸單體中聚合形成纖維均勻分散的PMMA，當(dāng)纖維質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.5%時(shí)，樹脂強(qiáng)度提高了75%[28]。納米顆粒如氧化鋅、氧化鋯等加入PMMA中同樣可以改善義齒基樹脂的彎曲拉伸性能，但過度添加也會(huì)導(dǎo)致部分不透明和壓縮強(qiáng)度的下降，因而選擇合適的填料比例對(duì)于最終樹脂綜合性能的平衡十分重要[29-31]。此外，義齒的制作加工工藝也會(huì)極大影響其使用性能，相關(guān)文獻(xiàn)綜述[32-34]中已系統(tǒng)報(bào)道了各種加工工藝，如CAD/CAM技術(shù)和3D打印技術(shù)。

高分子材料相較于金屬、陶瓷等材料具有更大的孔隙率和粗糙度，更容易引起細(xì)菌生長(zhǎng)，因而改善高分子材料的抗菌性具有重要意義。義齒佩戴者更是容易感染由白色念珠菌引起的義齒炎（Denture stomatitis），且炎癥發(fā)生后如果不經(jīng)治療會(huì)產(chǎn)生疼痛和不適感。除了牙醫(yī)的輔助治療外，具有抗真菌感染能力的義齒材料能夠幫助佩戴者降低感染風(fēng)險(xiǎn)。制備抗菌義齒材料的方法有兩種。一是材料中添加抗菌物質(zhì)，比如氧化鋯納米顆粒不僅具有增強(qiáng)樹脂的作用，還可以降低白色念珠菌的黏附作用[35]；硅烷化的氧化鋅納米顆粒在不損害材料力學(xué)性能的同時(shí)有良好的抗真菌效果且色澤美觀[36]；殼聚糖及季銨鹽改性殼聚糖均能有效殺死白色念珠菌[37,38]。二是在材料表面制備抗菌涂層，比如抗菌肽唾液富組蛋白5和透明質(zhì)酸通過層層自組裝技術(shù)在PMMA表面形成涂層，具有抑制真菌黏附和形成生物膜的作用[39]；利用層層自組裝技術(shù)在PMMA表面形成季銨鹽改性殼聚糖和海藻酸鈉涂層可以有效抑制真菌初始黏附和生物膜的形成，并且涂層對(duì)哺乳細(xì)胞具有生物相容性[40]。

2.2 樹脂基復(fù)合材料

樹脂基復(fù)合材料根據(jù)其增強(qiáng)材料不同又可以細(xì)分為復(fù)合樹脂、聚酸改性復(fù)合樹脂和纖維增強(qiáng)樹脂復(fù)合材料。復(fù)合樹脂是由甲基丙烯酸酯類樹脂和無機(jī)顆粒填料復(fù)合而成；聚酸改性復(fù)合樹脂是復(fù)合樹脂和玻璃離子水門汀形成的雜化材料，性質(zhì)介于兩者之間，更接近于復(fù)合樹脂；纖維增強(qiáng)復(fù)合樹脂是由可聚合樹脂和增強(qiáng)纖維組成的復(fù)合材料，具有比強(qiáng)度高、比模量大、抗疲勞性能好、美學(xué)性能良好等優(yōu)點(diǎn)。樹脂基復(fù)合材料在臨床修復(fù)中的最大問題是聚合收縮和界面微滲漏引起的二次齲壞。聚合收縮的原因是柔性高分子鏈在固化后分子鏈運(yùn)動(dòng)纏繞，在樹脂基材料中適當(dāng)添加填料可有效改善聚合收縮現(xiàn)象，同時(shí)提高材料機(jī)械強(qiáng)度[41]。硅烷化改性填料可以利用表面基團(tuán)和有機(jī)樹脂形成共價(jià)鍵作用進(jìn)而提高相容性，有效增強(qiáng)機(jī)械強(qiáng)度和降低聚合物收縮。Lewis等[42]進(jìn)一步利用硅烷偶聯(lián)劑在填料表面修飾硫代氨基甲酸寡聚物，可以在提升修復(fù)材料的斷裂韌性同時(shí)不提高其收縮率。改善聚合物樹脂本身結(jié)構(gòu)也是一種降低樹脂基修復(fù)材料收縮率的方法，比如在常用的雙酚A-甲基丙烯酸縮水甘油酯（Bis-GMA）樹脂上接枝甲硅烷基，材料在聚合時(shí)硅烷基間發(fā)生相互作用形成硅氧鍵，降低聚合收縮率，同時(shí)添加有該物質(zhì)的齒科黏接劑呈現(xiàn)出可觀的水相容性、低黏度和高雙鍵轉(zhuǎn)化率，且親水性物質(zhì)泄漏的程度顯著降低[43,44]。Pérez-Mondragón等[45]設(shè)計(jì)合成了一種替代常用稀釋劑的新型分子，該分子同時(shí)包含雙官能團(tuán)聚合物和苯環(huán)分子，既能發(fā)揮稀釋作用，并且由于剛性分子的存在，又極大程度減少了由于稀釋劑所引起的聚合收縮現(xiàn)象，同時(shí)合成的小分子也展示出對(duì)纖維細(xì)胞的高度親和性。自修復(fù)牙科樹脂概念的提出為牙科樹脂微裂紋的修復(fù)提供了新思路。Huyang等[46]用硅烷化處理的微膠囊包裹聚丙烯酸液體并將微膠囊混合在含有鍶氟鋁硅酸鹽顆粒的修復(fù)樹脂中，當(dāng)產(chǎn)生的裂紋刺破微膠囊時(shí)，內(nèi)部的聚丙烯酸滲出繼而和鍶氟鋁硅酸鹽顆粒反應(yīng)形成不溶性物質(zhì)堵塞裂縫，防止裂縫擴(kuò)展并實(shí)現(xiàn)修復(fù)效果。

修復(fù)樹脂的聚合收縮會(huì)引起修復(fù)體邊緣產(chǎn)生微滲漏，在細(xì)菌侵入感染的情況下容易導(dǎo)致二次齲壞，因而在修復(fù)材料中加入抗菌物質(zhì)，提高修復(fù)樹脂的抗菌性具有重要意義。最常用的抗菌劑是季銨鹽，包括混合型季銨鹽和聚合型季銨鹽，其中聚合型季銨鹽因一端含有雙鍵可以和樹脂基材料發(fā)生聚合，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效抗菌[47]。除了季銨鹽外，抗菌肽、抗生素等抗菌物質(zhì)也可以接枝在聚合物鏈上，有效殺死變異鏈球菌[48]。然而引入有機(jī)物質(zhì)在某種程度上會(huì)影響修復(fù)材料的力學(xué)性能，添加具有抗菌性能的納米材料可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)抗菌和力學(xué)增強(qiáng)雙重功能。Natale等[49]制備了同時(shí)含有磷酸銀和磷酸鈣顆粒的材料，銀離子在紫外光作用下還原為納米銀顆粒產(chǎn)生抗菌作用，而預(yù)先添加的磷酸鈣顆粒具有再礦化能力，含有兩種納米顆粒的材料表現(xiàn)出更高的斷裂強(qiáng)度和彈性模量。Melo等[50]進(jìn)一步將納米銀、季銨鹽和納米無定形磷酸鈣共同加入到修復(fù)樹脂體系中，納米銀具有擴(kuò)散殺菌的作用，季銨鹽起到接觸殺菌的作用，納米無定形磷酸鈣可以快速提高周圍pH，抵御酸性，促進(jìn)再礦化。這種添加有多種功能物質(zhì)的牙科材料不僅可以降低口腔生物膜的黏附，而且可提高樹脂修復(fù)的界面強(qiáng)度和抗斷裂能力，是一種同時(shí)實(shí)現(xiàn)機(jī)械強(qiáng)度和抗菌性能的新方法（圖2）。

圖2 牙科復(fù)合樹脂多功能抗齲策略[50]Fig.2 Multifunctional anti-caries strategy of dental composite resin [50]

近年來關(guān)于抗菌材料的細(xì)胞毒性和動(dòng)物遺傳毒性的報(bào)道屢見不鮮，這提醒我們抗菌劑是一把雙刃劍，在延長(zhǎng)材料使用壽命和提高抗菌功能的同時(shí)也會(huì)對(duì)正常人體細(xì)胞組織造成潛在威脅。納米銀在和人外周血單個(gè)核細(xì)胞、人肺泡上皮細(xì)胞系（A549）、小鼠和人肺泡巨噬細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、大鼠肝細(xì)胞、小鼠生殖細(xì)胞等不同種細(xì)胞接觸時(shí)都顯示出一定的細(xì)胞毒性[51-54]。納米銀的細(xì)胞毒性機(jī)理尚不清楚，初步觀點(diǎn)認(rèn)為，納米銀通過破壞細(xì)胞膜表面和釋放自由基影響細(xì)胞的呼吸作用，進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡。納米銀的生物相容性和其尺寸、表面積、表面電荷、氧化還原電勢(shì)、表面功能化和組成有密不可分的關(guān)系[55,56]。不同劑量的60 nm納米銀顆粒在培養(yǎng)28 d后沒有發(fā)現(xiàn)明確的基因毒性，而小于12 nm的顆粒會(huì)影響早期魚卵的發(fā)展，導(dǎo)致一定的DNA損傷[57]。因而，納米銀在實(shí)際投入使用時(shí)應(yīng)具體產(chǎn)品具體評(píng)價(jià)。季銨鹽的細(xì)胞毒性來源于其誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和DNA損傷[58]，目前市場(chǎng)中還不存在含有季銨鹽的口腔用品?？咕牧显趯?shí)際使用過程中，無論是作為藥物、醫(yī)療器械還是化妝品均應(yīng)遵循基本的安全性原則，在現(xiàn)有法律法規(guī)和指導(dǎo)原則下合理使用，適度添加并應(yīng)對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行充分可靠的生物安全性測(cè)試，在其安全有效性經(jīng)過充分驗(yàn)證后方可投入臨床使用。生物相容性考量可以從產(chǎn)品的使用形式（接觸部位和接觸時(shí)間）和抗菌劑的作用機(jī)理、理化性能、添加劑用量等多角度進(jìn)行論證[59]。

修復(fù)樹脂中毒性小分子的滲出問題同樣也受到廣泛關(guān)注。雙酚A是雙酚A甘油酯的副產(chǎn)物，具有生育和繁殖毒性。盡管現(xiàn)有產(chǎn)品中雙酚A的滲出濃度遠(yuǎn)低于人們?nèi)粘z入量，但是修復(fù)樹脂依然是雙酚A的一種來源，特別是對(duì)于使用窩溝封閉劑的兒童存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，因而不含有雙酚A 的修復(fù)樹脂研究也日趨增多[60-62]。該類分子主要是以異山梨醇為骨架替代雙酚A基團(tuán)形成材料。以該分子為主體材料的窩溝封閉劑，其固化深度、維氏硬度、抗壓強(qiáng)度/模量、水吸收/溶解度和流動(dòng)性等多種性能均能和市場(chǎng)現(xiàn)有產(chǎn)品相媲美，且在該產(chǎn)品中未檢出任何雙酚A 單體，具有初步的生物相容性[63,64]。

黏接劑是一類填料含量較低的樹脂基復(fù)合材料，根據(jù)其黏接位置的不同，又分為牙釉質(zhì)黏接劑、牙本質(zhì)黏接劑和修復(fù)材料黏接劑。相對(duì)于修復(fù)用樹脂，黏接劑中含有黏接單體，黏接單體一端含有強(qiáng)極性的酸酐基團(tuán)或磷酸基，能與牙齒硬組織中的鈣離子形成離子鍵、配位鍵或者分子間作用力，分子另一端含有雙鍵可以和修復(fù)樹脂共聚合。黏接劑同樣存在著齲壞感染的風(fēng)險(xiǎn)，添加殺菌物質(zhì)至黏接劑中可以有效殺死變異鏈球菌并降低生物膜黏附，比如石墨烯納米片、摻鍶二氧化鈦納米顆粒以及包載抗菌藥物的二氧化硅顆粒等[65-67]。賦予黏接劑再礦化功能也可以預(yù)防早期齲齒，Wang等[68]將熒光素鈉和聚丙烯酸穩(wěn)定的無定形磷酸鈣加入到自酸蝕黏接劑中，所制備的黏接劑可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的熒光顯色以及膠原內(nèi)外礦化和脫礦牙釉質(zhì)/牙本質(zhì)表面的礦化；Wu等[69]合成了一種由聚天冬氨酸穩(wěn)定的含硅無定形納米磷酸鈣，并將該前聚體加入到自酸蝕酸蝕劑中。結(jié)果顯示含有無定形磷酸鈣的自酸蝕酸蝕劑可以穩(wěn)定釋放鈣磷離子28 d，同時(shí)實(shí)現(xiàn)脫礦牙本質(zhì)表面的持續(xù)再礦化。除了抗菌性，黏接劑更主要的性能在于實(shí)現(xiàn)有效穩(wěn)定黏接。多酚作為一種普適性黏接基團(tuán)同樣可以加入到牙科黏接劑中用于提高黏接強(qiáng)度。Lee等[70,71]在聚合物上引入鄰苯二酚基團(tuán)并將聚合物加入到商用黏接劑中，結(jié)果顯示含有鄰苯二酚基團(tuán)的聚合物可以提高黏接劑對(duì)牙本質(zhì)的黏接性。當(dāng)黏接劑所處環(huán)境中含有鐵離子時(shí)黏接強(qiáng)度更高，進(jìn)一步在多酚體系中引入硫醇化學(xué)作用可以有效提高牙本質(zhì)和氧化鋯之間的黏接力。Xu等[72]在聚氨酯甲基丙酸樹脂端基上引入可以和脫礦牙本質(zhì)膠原反應(yīng)的異氰酸酯基團(tuán)進(jìn)而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)牙本質(zhì)黏接。除了在黏接劑中添加可與黏附面產(chǎn)生化學(xué)鍵的基團(tuán)外，部分填料的加入也能增強(qiáng)材料的黏接性能。相對(duì)于純的牙科黏接劑，含有酸改性二氧化硅納米顆粒黏接劑的黏接強(qiáng)度可以提高29%[73]。解決牙本質(zhì)黏接的關(guān)鍵問題是提高疏水性樹脂在潮濕牙本質(zhì)表面的鋪展浸潤(rùn)性，因而兩親性分子的加入具有重要意義。具有兩面效應(yīng)的二氧化硅顆?？梢杂行Х€(wěn)定牙本質(zhì)黏接劑，同時(shí)在不產(chǎn)生細(xì)胞毒性的條件下增強(qiáng)牙本質(zhì)界面的黏接性[74]。

3 口腔植入及組織重建用高分子材料

口腔植入材料是指部分或全部埋植于口腔頜面部軟組織、骨組織的生物材料，用于修復(fù)口腔頜面部組織器官缺損并重建其生理功能，或?yàn)槿睋p、缺失的口腔頜面部組織器官的修復(fù)重建提供固位體，也可作為口腔頜面部疾患治療的裝置。口腔植入材料的基本性能要求包括良好的生物相容性、適宜的力學(xué)性能、良好的化學(xué)穩(wěn)定性、可消毒滅菌、良好的加工成型性和臨床操作性。目前臨床用的植入體材料包括金屬、陶瓷和有機(jī)高分子材料，有機(jī)高分子材料包括可降解材料（如殼聚糖、聚乳酸、膠原等）和不可降解材料（如聚四氟乙烯、硅橡膠、聚甲基丙烯酸甲酯等）。近年來，高性能高分子材料（如聚醚醚酮（PEEK）等）也在口腔植入材料中得到廣泛關(guān)注。本部分從人工牙根材料、骨缺損人工修復(fù)材料和軟組織修復(fù)材料3個(gè)方面進(jìn)行介紹。

3.1 人工牙根材料

人工牙根是指牙種植體埋入骨組織的部分，其作用是將種植體上部結(jié)構(gòu)承受的咬合力直接傳遞和分散到頜骨組織中。傳統(tǒng)的鈦及其合金材料因其良好的組織相容性而被廣泛作為植入體使用。但細(xì)菌等引起的植入體炎癥是目前植入體失效的主要原因，所以在植入體表面引入抗炎抗菌功效可以顯著提高植入體使用壽命，常用的方法包括表面物理改性和化學(xué)接枝抗菌物質(zhì)[75]。相對(duì)于游離菌，植入體表面的生物膜更不容易被清除，并且耐藥性也是現(xiàn)有殺菌策略的弊端之一。Huang等[76]利用植入體表面的多巴胺涂層均勻吸附一層表面經(jīng)D-半胱氨酸改性的納米銀顆粒，這樣構(gòu)建的植入體表面可以有效減少生物膜的聚集并通過釋放銀離子實(shí)現(xiàn)光譜殺菌。納米柱所實(shí)現(xiàn)的機(jī)械殺菌也是有效改善植入體表面抗菌性能的方法。Jenkins等[77]研究了仿生鈦納米柱的殺菌效果，結(jié)果顯示納米柱誘導(dǎo)革蘭氏陰性菌和陽性菌細(xì)胞壁的變形并刺穿細(xì)胞壁，但不引起細(xì)胞壁的分解或者破裂；同時(shí)納米柱也可以抑制細(xì)菌細(xì)胞分裂，觸發(fā)活性氧的發(fā)生，增加氧化應(yīng)激蛋白的豐度。

由于鈦及鈦合金材料表面缺乏生物活性，未能與生物體實(shí)現(xiàn)良好整合性，因而進(jìn)行植入體表面改性、提高骨整合性是植入體修復(fù)成功的關(guān)鍵因素。植入體表面的微納米結(jié)構(gòu)對(duì)細(xì)胞分化具有重要影響[78,79]，Kim等[80]研究了不同尺寸的凹槽圖案對(duì)成骨細(xì)胞分化的影響，結(jié)果顯示特殊的溝槽圖案，即山脊寬度為2 μm，溝槽寬度為2 μm或4 μm時(shí)均能夠有效促進(jìn)臨界尺寸顱骨缺損的骨再生。用聚己內(nèi)酯膜可重現(xiàn)珍珠貝的形貌，實(shí)驗(yàn)證明珍珠貝的形貌能誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化且結(jié)晶度高于化學(xué)誘導(dǎo)材料[81]。除了表面形貌可以調(diào)控細(xì)胞的黏附、增殖和分化行為，直接在植入體表面引入具有促骨效果的基團(tuán)也是一種良好的植入體表面改性方法。Shi等[82]利用共價(jià)接枝的方法在植入體表面引入一種真菌組分，該組分可以刺激巨噬細(xì)胞成為促再生表型進(jìn)而提高局部成骨性。Zhang等[83]利用基因工程手段制備了一種類胰島素生長(zhǎng)因子衍生物并利用兒茶酚黏附化學(xué)作用固定在植入體表面，此種改性方法不損壞表面接枝的蛋白結(jié)構(gòu)性能，實(shí)驗(yàn)證實(shí)表面改性后的植入體可以更有效吸附小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（NIH3T3）且促進(jìn)其生長(zhǎng)。

相較于單一功能，實(shí)現(xiàn)植入體表面的多種功能性，如抗菌和促骨再生等，具有十分重要的意義。Yuan等[84]在植入體表面通過水熱法制備一層二硫化鉬納米片，再氧化生成一層多巴胺，最后在多巴胺上固定一層黏附生長(zhǎng)因子（RGD），構(gòu)建了MoS2/PDA-RGD涂層（PDA，聚多巴胺）。RGD的存在可以有效改善植入體表面和組織間的生物活性，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨行為；同時(shí)二硫化鉬在近紅外作用下產(chǎn)生活性氧能有效殺死細(xì)菌。Liao等[85]利用電荷開關(guān)控制植入體表面的促成骨和抗菌行為轉(zhuǎn)變，通過光聚合方式在植入體表面引入含有硫酸軟骨素、抗菌肽和聚吡咯的導(dǎo)電涂層，該材料可以通過控制基材表面電荷，進(jìn)而調(diào)控材料表面暴露的物質(zhì)使其具備不同性能。當(dāng)材料表面呈正電時(shí)，抗菌肽暴露在材料表面具有殺菌效果；相反，硫酸軟骨素暴露在材料表面促進(jìn)細(xì)胞鋪展分化。Xu等[86]采用層層自組裝作用構(gòu)建了相轉(zhuǎn)變?nèi)芫改ず投嗑哿姿釓?fù)合涂層，該涂層可以實(shí)現(xiàn)有效抗菌黏附及促細(xì)胞黏附、增殖和成骨分化。Yang 等[87,88]制備了一系列含唾液蛋白啟迪的多肽分子涂層，并深度研究了其礦化、抗菌及促成骨效果。多肽改性的樹枝狀高分子可以通過模擬富酪蛋白的吸附功能緊密附著在含鈣生物材料表面，如骨、牙、碳酸鈣等，誘導(dǎo)表面礦物質(zhì)生成，同時(shí)也可以作為一個(gè)穩(wěn)定黏附平臺(tái)引入新物質(zhì)，從而賦予材料表面多重功能[89]。利用細(xì)菌分泌含有CsgA-DDDEEK質(zhì)粒在植入體表面形成一層穩(wěn)定黏附的涂層，并進(jìn)一步誘導(dǎo)生成一層致密羥基磷灰石，促進(jìn)細(xì)胞黏附鋪展并有效促進(jìn)骨再生[90]。

植入體不僅和骨等硬組織接觸，同樣也和上皮結(jié)締組織連接，近年來，植入體材料和軟組織間的封閉和促進(jìn)軟組織再生的問題也進(jìn)入人們的視野。軟組織封閉可以預(yù)防細(xì)菌侵入和有毒物質(zhì)刺激。Liu等[91]制備了嵌合肽使其吸附在植入體表面以增強(qiáng)植入后的軟組織封閉進(jìn)而提供初期保護(hù)作用。嵌合肽是由柔性鏈或者剛性鏈將促半橋粒形成的LNA3G3P和無機(jī)物靶向肽minTBP-1連接在一起而形成的兩條不同長(zhǎng)鏈肽。柔性鏈連接的多肽能有效促進(jìn)半橋粒的形成并實(shí)現(xiàn)上皮密封（圖3）。

高分子材料除了可以作為傳統(tǒng)金屬植入材料的表面涂層外，以PEEK為代表的高性能聚合物也可以直接作為植入體。PEEK是一種由醚醚酮單體通過逐步聚合反應(yīng)而成的類牙色聚合物材料，具有類人骨的楊氏模量，也可以通過和碳纖維復(fù)合增強(qiáng)其彈性模量。PEEK作為植入體使用時(shí)不僅具有比鈦植入體更低的應(yīng)力屏蔽，同時(shí)具有和骨、牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)相似的拉伸性能，因而是一種優(yōu)良的修復(fù)材料[92]。以PEEK為基礎(chǔ)的BioHPP已經(jīng)作為一種臨床產(chǎn)品在國(guó)外進(jìn)行使用，可以作為全口義齒、牙冠等[93]。和傳統(tǒng)植入體相似，PEEK植入材料表面也需提高抗菌和骨生成能力。Mo等[94]利用膠體光刻和等離子刻蝕技術(shù)在PEEK表面構(gòu)建微納米陣列，并證明無論是早期的機(jī)械拉伸效應(yīng)還是后期的維度效應(yīng)，微米尺度陣列均有助于產(chǎn)生殺菌效果，而對(duì)于納米尺度陣列，殺菌效果來自于穿透效應(yīng)。Liu等[95]在磺化PEEK表面鍍銅，改性后表面可以通過捕獲和接觸殺菌兩種方式有效殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），同時(shí)植入體表面的巨噬細(xì)胞還可以被活化和極化成為有更強(qiáng)吞噬能力的促炎表型。Xu等[96]構(gòu)建了一個(gè)裝載地塞米松和二甲基四環(huán)素的脂質(zhì)體并通過多巴胺涂層吸附在植入體表面，結(jié)果顯示這種涂層改性方法可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)抗菌、抗炎和骨整合性三重功能。

圖3 （a）嵌合肽實(shí)現(xiàn)植入體表面的上皮密封；（b）嵌合肽分子結(jié)構(gòu)[91]Fig.3 （a） Epithelial sealing of implant surface by chimeric peptides; （b） Structure of chimeric peptides [91]

3.2 骨缺損修復(fù)人工材料

骨缺損人工修復(fù)材料是指用于替代和修復(fù)骨組織缺損、缺失解剖外形，重建已喪失生理功能的人工合成材料，口腔行業(yè)特指頜面骨缺損。骨缺損修復(fù)材料除滿足基本植入體材料的生物安全性、物理力學(xué)性能外，還應(yīng)滿足骨引導(dǎo)、骨誘導(dǎo)、骨生成和/或骨改建等特殊生物功能，材料種類也包括陶瓷、金屬、有機(jī)高分子及其復(fù)合材料[97]。在這里僅介紹近年來以有機(jī)高分子為主體的骨缺損修復(fù)材料及其發(fā)展現(xiàn)狀。Subramaniam等[98]制備了一種羥基磷灰石/半水合硫酸鈣/透明質(zhì)酸的復(fù)合支架，并包載膠原酶后作為骨替代材料修復(fù)牙槽骨缺損。Lee等[99]構(gòu)建了一種可降解注射復(fù)合材料用于骨缺損修復(fù)。材料主體為甲基丙烯酸改性的明膠和β-TCP的混合材料，輔助添加劑為光引發(fā)劑，在擠出到骨缺損部位后，利用紫外光照射使材料發(fā)生交聯(lián)。這種可注射水凝膠可以不受骨缺損形狀限制并在生長(zhǎng)過程中保持它原有的體積和形狀，同時(shí)該材料具有高度的細(xì)胞活性和成骨分化能力。相對(duì)于其他植入體和修復(fù)材料，口腔修復(fù)材料面臨著更復(fù)雜的環(huán)境，比如酶、細(xì)菌和電解質(zhì)等，因而需要在加速新骨生成速率的同時(shí)保持在復(fù)雜口腔環(huán)境中的穩(wěn)定性。Li等[100]將mRNA-21包裹在含有聚乙二醇（PEG）的原位光聚合形成的納米顆粒中，PEG可以減少蛋白吸附，削弱納米顆粒和細(xì)菌或者酶之間的作用力，進(jìn)而保護(hù)RNA片段在口腔環(huán)境中不被破壞。而當(dāng)納米顆粒被細(xì)胞吞噬后，外殼破裂釋放內(nèi)部包含的RNA片段，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。多孔的Bio-Oss顆?？梢宰鳛橹Ъ懿牧?，為骨生長(zhǎng)提供空間，同時(shí)引入納米顆粒后可以加速骨再生進(jìn)程（圖4）。間充質(zhì)干細(xì)胞是用于骨組織工程的有效策略。Hasani-Sadrabadi等[101]通過在海藻酸鈉側(cè)基接枝雙健、多巴胺和RGD，設(shè)計(jì)制備了具有可見光交聯(lián)、組織黏附和促進(jìn)細(xì)胞相容性等多種功能的水凝膠材料，該材料可以進(jìn)一步包裹牙齦干細(xì)胞和羥基磷灰石顆粒聚集體用于促進(jìn)頜骨再生。

3.3 軟組織重建材料

口腔軟組織重建材料主要是以硅橡膠/聚四氟乙烯為首的贗復(fù)假體。硅橡膠是一種由硅原子和氧原子交替連接形成高分子主鏈的一大類合成彈性體，具有優(yōu)良的理化穩(wěn)定性和生理惰性，無毒、無氣味、無刺激，在體內(nèi)環(huán)境中具有良好的耐老化性能，生物相容性優(yōu)良，能耐受苛刻的消毒條件，是目前理想的頜面假體修復(fù)材料。不過硅橡膠分子極性極小，制品表面能低，表面具有強(qiáng)疏水性，和組織細(xì)胞的親和力差，固位力弱，可以采用表面改性、輻射表面接枝、等離子表面處理等方法進(jìn)行表面處理或者共混改性。聚四氟乙烯是一類高結(jié)晶度、化學(xué)性能非常穩(wěn)定的白色聚合物，其經(jīng)過拉伸后可以制備生成具有微細(xì)纖維相互連接而形成的蓬松網(wǎng)孔狀結(jié)構(gòu)的膨體聚四氟乙烯（ePTFE）。ePTFE具有良好彈性、柔韌性和易塑型的性能，同時(shí)允許周圍組織細(xì)胞有限地長(zhǎng)入其中，具有良好的組織結(jié)合性，并發(fā)癥少。

圖4 納米顆粒結(jié)合Bio-Oss材料用于牙槽骨修復(fù)示意圖[100]Fig.4 Schematic diagram of alveolar bone repair using nanoparticles combined with Bio-Oss materials [100]

骨組織再生屏障膜是用于牙周引導(dǎo)組織再生術(shù)中隔離上皮細(xì)胞、引導(dǎo)組織再生的材料。常規(guī)屏障膜是以膠原、聚乳酸等可降解生物材料為主體，經(jīng)靜電紡絲而制成的膜。通過添加抗菌藥物或促成骨因子可以改善材料的臨床使用性能。載銀和羥基磷灰石顆粒的聚乳酸/醋酸纖維素膜可以在增強(qiáng)抗菌性能的同時(shí)促進(jìn)牙周組織再生[102]；通過靜電紡絲制備的絲素蛋白膜，其表面生成羥基磷灰石后同樣也可以促進(jìn)成骨分化[103]；聚乳酸/明膠包裹納米氧化鎂顆粒制備的阻隔膜具有生物降解和抗菌促骨雙功能性[104]；聚己內(nèi)酯/氧化鋅納米顆粒通過靜電紡絲構(gòu)筑的膜材料在體外具有可降解性、骨傳導(dǎo)性和抗菌性能，在體內(nèi)老鼠牙周缺損模型中也證明這種膜具有組織再生潛力[105]；以聚己內(nèi)酯為基礎(chǔ)構(gòu)建不同圖案的納米纖維膜，在其表面生成一層聚多巴胺涂層，聚多巴胺可以促進(jìn)羥基磷灰石礦化進(jìn)而加速牙齒相關(guān)干細(xì)胞的成骨分化，這種多尺度的材料設(shè)計(jì)可以模擬復(fù)雜的細(xì)胞外環(huán)境并促進(jìn)牙周組織再生和骨修復(fù)[106]；可注射性水凝膠在作為牙周阻隔再生膜時(shí)可以適應(yīng)不同的骨缺損性狀，進(jìn)而減少手術(shù)治療前的裁剪過程，方便操作。通過海藻酸鈉包裹立方氧化銅和多巴胺改性的二氧化硅納米顆粒，制備具有可注射性能的自適性骨缺損修復(fù)材料。所制備的材料能夠在藍(lán)光照射下釋放活性氧抗菌；在近紅外光照射下刺激骨再生，同時(shí)藍(lán)光條件下生成的活性氧可以氧化一價(jià)銅離子為二價(jià)銅離子，協(xié)同增強(qiáng)促骨作用[107]（圖5）。

4 其他口腔用高分子材料

口腔輔助修復(fù)材料包括印模材料、研磨和拋光材料、排齦材料、牙周膜片和口腔潰瘍、組織創(chuàng)面愈合治療輔助材料等。其中，印模材料可用于記錄或重現(xiàn)口腔軟硬組織外形以及關(guān)系，要求具有良好的生物安全性、合適的稠度、親水性、工作時(shí)間和凝固時(shí)間、柔軟度和彈性，凝固后足夠的壓縮強(qiáng)度和撕裂強(qiáng)度，精確的細(xì)節(jié)再生性和尺寸穩(wěn)定性等，近年來常規(guī)使用的材料多是以海藻鹽、瓊脂和橡膠材料為主，具有十分成熟的工藝和產(chǎn)品，本文不做詳述。

牙釉質(zhì)是人體中最硬的組織，是羥基磷灰石在有機(jī)質(zhì)調(diào)控下形成的有序排列復(fù)合結(jié)構(gòu)。齲病或者牙齒磨損會(huì)引起部分或者全部牙釉質(zhì)缺失，除去前面提到的修復(fù)樹脂進(jìn)行牙體填補(bǔ)外，在缺失部位直接誘導(dǎo)生成牙釉質(zhì)并再礦化十分有意義。現(xiàn)有的手段包括溶液直接誘導(dǎo)礦化，蛋白/多肽分子誘導(dǎo)礦化以及水凝膠驅(qū)動(dòng)礦化等[108-112]，雖然這些方法都能模擬生成羥基磷灰石的化學(xué)成分，但都無法實(shí)際模擬牙釉質(zhì)的多級(jí)組裝結(jié)構(gòu)，不能媲美牙釉質(zhì)獨(dú)特的力學(xué)特性。模擬天然牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)和其功能性仍然是一個(gè)重要挑戰(zhàn)。Chen等[113]設(shè)計(jì)了一種仿生氧化鋁模板（AAO膜）輔助的雙層膠可于普適性界面上構(gòu)建具有良好取向的羥基磷灰石晶體。所獲得的礦物質(zhì)具有有序排列結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)52 GPa的彈性模量和0.73 GPa的納米硬度，其性能均和天然牙釉質(zhì)接近。Shao等[114]使用他們?cè)O(shè)計(jì)的磷酸鈣離子團(tuán)簇物質(zhì)，原位揮發(fā)三乙胺后形成大量無定形磷酸鈣并沿著牙釉質(zhì)釉柱外延方向生成新生晶體。Wang等[115]利用相轉(zhuǎn)變?nèi)芫改ず秃铣啥嚯姆謩e模擬牙釉蛋白的N端和C端功能，溶菌酶膜對(duì)基材具有強(qiáng)的普適性和黏附力，多肽固定在膜的表面有利于無定形磷酸鈣顆粒的取向排列，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為類牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石晶體。Yu等[116]制備了從納米到微米級(jí)多尺寸仿牙釉柱結(jié)構(gòu)的材料（圖6）。首先以超長(zhǎng)羥基磷灰石納米纖維為基材，然后將其打印制備獲得取向排列的納米線陣列，再在特殊的模具中使納米陣列取向排列，并通過油酸酯將各個(gè)納米陣列組裝在一起，最終形成模擬牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)的材料。

圖5 可注射組織誘導(dǎo)再生材料示意圖[107]Fig.5 Schematic diagram of injectable tissue regenerated materials [107]

圖6 仿牙釉質(zhì)結(jié)構(gòu)材料制備示意圖[116]Fig.6 Schematic diagram of preparation of enamel-like structure materials [116]

牙本質(zhì)相較于牙釉質(zhì)組成有更多的有機(jī)物質(zhì)，且具備牙本質(zhì)小管的結(jié)構(gòu)，小管和牙髓腔連接存在一些神經(jīng)傳感信號(hào)，當(dāng)牙本質(zhì)小管因各種原因暴露在環(huán)境中時(shí)，牙齒會(huì)感受到明顯疼痛。有效緩解牙本質(zhì)敏感癥狀的方法包括采用鉀離子等神經(jīng)極化物質(zhì)和有效封堵牙本質(zhì)小管兩種方法，因而實(shí)現(xiàn)牙本質(zhì)膠原內(nèi)/外礦化、封堵牙本質(zhì)小管不僅是一個(gè)科學(xué)問題，同樣也可以解決臨床病癥。樹枝狀高分子、生物活性玻璃、自組裝多肽等都能誘導(dǎo)膠原礦化[117]。本課題組設(shè)計(jì)了一系列不同末段功能團(tuán)的聚酰胺胺型樹枝狀高分子（PAMAM），并分別驗(yàn)證了他們?cè)谘烙再|(zhì)表面的仿生礦化和牙本質(zhì)內(nèi)部的膠原礦化效果[118-121]。如端基帶有磷酸根的PAMAM可以作為牙釉蛋白類似物誘導(dǎo)酸蝕后牙釉質(zhì)表面再礦化，形成類似牙釉柱結(jié)構(gòu)的羥基磷灰石并在動(dòng)物體內(nèi)展現(xiàn)同等效果[122]。端基帶有羧基的PAMAM可以非膠原蛋白的功能，深入牙本質(zhì)小管膠原內(nèi)部，實(shí)現(xiàn)膠原內(nèi)礦化，進(jìn)而深度封堵牙本質(zhì)小管[123]。磷酸改性的PAMAM同樣也可以利用其疏水空腔包載疏水性抗菌藥物，在實(shí)現(xiàn)牙本質(zhì)深度礦化的同時(shí)釋放殺菌藥物抵御細(xì)菌對(duì)牙本質(zhì)的酸蝕，多重防護(hù)保持牙齒健康[124]。Yu等[125]制備了一種載有表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)納米羥基磷灰石的介孔二氧化硅材料，該材料在實(shí)現(xiàn)牙本質(zhì)小管封堵的同時(shí)，能抵御酸性環(huán)境和磨損。原因在于介孔二氧化硅在接觸牙本質(zhì)表層后首先封堵牙本質(zhì)小管，降低牙本質(zhì)小管的通透性，再釋放包裹的EGCG和鈣磷離子，EGCG具有抑制生物膜形成的作用，而鈣磷離子誘導(dǎo)牙本質(zhì)小管內(nèi)部及表層的深度礦化。Li等[126]研制了一種快速形成超薄納米膜的材料，能實(shí)現(xiàn)牙本質(zhì)小管的深度封堵和表面有效抗污。該納米膜是由聚乙二醇（PEG）改性的溶菌酶經(jīng)三(2-羧乙基)膦（TCEP）還原形成的乳液自發(fā)聚集形成的。所制備的納米膜具有十分優(yōu)異的抗污性能，能有效抑制金黃色葡萄球菌生物膜的形成。特別值得注意的是，涂覆有該納米膜的牙本質(zhì)片可以在模擬唾液孵育的環(huán)境中誘導(dǎo)羥基磷灰石在牙本質(zhì)小管內(nèi)部從表面向小管中空處逐步生長(zhǎng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)牙本質(zhì)小管內(nèi)部的深度礦化和表面封堵，其封堵深度是現(xiàn)有臨床產(chǎn)品的6倍（大于60 μm）。同時(shí)該納米膜也具有優(yōu)異的生物相容性，有望作為新一代牙齒脫敏產(chǎn)品服務(wù)于公眾。

牙齒再生及功能復(fù)現(xiàn)是科學(xué)研究中始終未突破的難點(diǎn)問題，而其中最重要的功能是牙根再生。生物牙根的構(gòu)建依賴于干細(xì)胞和支架材料，近年來有很多關(guān)于不同類型干細(xì)胞的分化和再生能力的研究，如牙科卵泡細(xì)胞（DFCs）和人脫落乳牙提取的干細(xì)胞（SHEDs）都具有相似的生牙分化能力，其中DFCs具有更高的增殖速率和更強(qiáng)的成骨和脂肪生成能力，而SHEDs表現(xiàn)出增強(qiáng)的遷移能力和出色的神經(jīng)分化潛力。兩種細(xì)胞分別和處理后牙本質(zhì)基質(zhì)混合后均能成功在體內(nèi)環(huán)境促進(jìn)牙組織再生[127]。牙本質(zhì)基質(zhì)自身已被證實(shí)存在一系列可溶性和不溶性的信號(hào)分子能促進(jìn)牙再生。牙本質(zhì)基質(zhì)和海藻酸鈉混合物制備的生物墨水具有可精準(zhǔn)打印、良好細(xì)胞活性和牙再生潛力等特點(diǎn)，未來可以作為支架材料用于口腔再生醫(yī)學(xué)[128]。經(jīng)過處理的牙本質(zhì)基質(zhì)中加入具有促牙生長(zhǎng)能力的生長(zhǎng)因子（TGF-β1和BMP4）后可以產(chǎn)生具有頸部密封功能的新生牙根[129]。Chen等[130]組合雙重支架材料分別模擬牙周膜和牙小管/牙本質(zhì)復(fù)合體的細(xì)胞外基質(zhì)環(huán)境來共同促進(jìn)牙根再生。有序排列的PLGA/明膠靜電紡絲片材和處理后的牙本質(zhì)基質(zhì)（APES/TDM）用于牙周膜再生，天然的牙本質(zhì)小管細(xì)胞外基質(zhì)和處理后的牙本質(zhì)基質(zhì)（DPEM/TDM）用于模擬牙小管再生，將兩種基質(zhì)分別和牙干細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)后，兩者均能誘導(dǎo)干細(xì)胞在體外環(huán)境下成牙分化。接種有干細(xì)胞的APES/TDM/DPEM支架在移植到豬嘴12周后生成了類牙根組織。

5 總 結(jié)

本文介紹了高分子材料在口腔預(yù)防醫(yī)學(xué)、修復(fù)醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)3個(gè)領(lǐng)域的主要應(yīng)用和前景，并闡述不同產(chǎn)品的性能要求和現(xiàn)存問題?？谇活A(yù)防用高分子材料主要包括：（1）菌斑顯示劑（幫助幼兒養(yǎng)成良好口腔衛(wèi)生習(xí)慣）；（2）防齲材料（通過在牙面上形成保護(hù)性膜抵御細(xì)菌侵蝕和脫礦，維持口腔微生物菌態(tài)平衡，提升牙面對(duì)酸/微生物等物質(zhì)的抵御能力是其重要研究方向）；（3）口腔修復(fù)用高分子材料（主要是以丙烯酸酯類單體聚合而成的復(fù)合樹脂材料，可以用于微小缺損填充和義齒修復(fù)，提高其使用壽命是目前面對(duì)的重要難點(diǎn)，增強(qiáng)材料的防齲抗菌、力學(xué)強(qiáng)度和環(huán)境穩(wěn)定性是主要解決途徑，其中平衡抗菌性能和細(xì)胞相容性間的關(guān)系對(duì)于產(chǎn)品的實(shí)際臨床應(yīng)用具有十分重要意義）；（4）口腔植入和組織再生用高分子材料（以種植體材料和頜面組織修復(fù)材料為主，改性植入體材料表面以降低種植體炎癥和促進(jìn)周圍軟/硬組織修復(fù)是近年來備受關(guān)注的熱點(diǎn)研究問題，植入體與天然組織間的生物相容性、力學(xué)適配能力對(duì)其臨床修復(fù)效果呈正相關(guān)性，暫時(shí)還無完全適配天然組織的材料）；（5）其他高分子材料（除了常規(guī)輔助用技工產(chǎn)品外，利用生物技術(shù)、組織工程、仿生手段等先進(jìn)方法制備類天然牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)和牙根的功能材料也處于蓬勃發(fā)展時(shí)期，如何完全模擬和替代天然組織的結(jié)構(gòu)和功能仍任重而道遠(yuǎn)，希望未來可以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化和產(chǎn)品應(yīng)用）。