醫(yī)用高分子材料抗凝血表面構(gòu)建策略及研究進(jìn)展

欒 軻，班 雨，施德安，石恒沖

（1.湖北大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，高分子材料湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430062；2.中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所，高分子物理與化學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長春 130022）

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，醫(yī)用高分子材料及醫(yī)療器械主要用于診斷和治療，每天有成千上萬的病人使用血液接觸類器械，如血液透析循環(huán)管路、中心靜脈導(dǎo)管、心臟支架、血管移植物、心臟瓣膜等[1]。該類器械直接與血液接觸時會發(fā)生一系列反應(yīng)，血漿蛋白首先會瞬間在材料表面吸附形成血漿蛋白，然后血小板會在血漿蛋白表面黏附、聚集，進(jìn)而使血小板激活、凝血級聯(lián)及補(bǔ)體激活，最終導(dǎo)致血栓形成[2]。據(jù)美國食品藥品管理局（FDA）統(tǒng)計(jì)，2016年美國此類醫(yī)療器械的市場銷售額約為90億美元，但在心臟支架的使用過程中由于血栓形成導(dǎo)致的死亡率高達(dá)80%，嚴(yán)重威脅著人類的健康及生命安全[3]。臨床上，通常需要口服抗血小板藥物或抗凝劑來抑制器械表面血栓形成，但同時會增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在材料/器械表面設(shè)計(jì)及構(gòu)建安全和有效的抗凝血表面至關(guān)重要。

本文概述了高分子材料/器械表面凝血和血栓形成的過程及相關(guān)機(jī)制，并總結(jié)了目前常見的4種抗凝血表面構(gòu)建策略，主要有生物惰性涂層、生物活性涂層、具有內(nèi)皮（EC）特異性生長因子的表面涂層和復(fù)合抗凝涂層，同時展望了未來材料/器械抗凝血表面構(gòu)建的發(fā)展趨勢[4]。

1 凝血機(jī)理及血栓形成

血液接觸類醫(yī)療器械接觸血液時，血漿蛋白會在幾秒鐘內(nèi)吸附到材料/器械表面，并與血小板上的糖蛋白受體結(jié)合，導(dǎo)致血小板活化、凝血級聯(lián)以及補(bǔ)體激活，最終形成血栓[5]，從而導(dǎo)致器械失效。

1.1 血漿蛋白吸附

血漿蛋白是血漿中最主要的成分之一，質(zhì)量濃度為60～80 g/L。當(dāng)血液與生物材料相互接觸時，會在其表面瞬間形成一層血漿蛋白吸附黏膜。被吸附的血漿蛋白可形成厚度2～10 nm的單層，其表面蛋白濃度比血漿中的濃度高1 000倍[3-6]。纖維蛋白原是最早沉積在血液接觸類器械上的血漿蛋白之一，其他黏附蛋白吸附在器械表面，并與纖維蛋白原共同作用，引發(fā)血小板的黏附與聚集[7]。

1.2 血小板的黏附與聚集

血小板是血栓形成的重要組成部分，在正常血液中血小板是一種質(zhì)量濃度為150×106～450×106g/mL的無核血細(xì)胞[6,7]。吸附在血液接觸類器械上的纖維蛋白原會進(jìn)一步激活血小板，導(dǎo)致血小板活化以及形狀變化[8,9]。這些活化的血小板為凝血酶的生成創(chuàng)造了一個巢穴，加快了凝血酶的生成[10]。

1.3 凝血酶的生成

凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，也是血液凝血級聯(lián)反應(yīng)中的主要蛋白酶。血小板在血液接觸類器械表面黏附與聚集后，會進(jìn)一步釋放凝血因子XII（FXII）、高分子量激肽原和前激肽釋放酶。被吸附的FXII經(jīng)過自激活成為凝血因子XIIa（FXIIa），并激活前激肽釋放酶[11]。起輔助作用的高分子量激肽原會與器械表面結(jié)合，進(jìn)一步激活FXII，使得前激肽釋放酶激活導(dǎo)致激肽釋放酶的產(chǎn)生，從而以相互作用的方式激活更多的FXII。FXII的激活引發(fā)一系列蛋白水解反應(yīng)，最終形成凝血酶從而引發(fā)了下一步補(bǔ)體系統(tǒng)的激活[12]。

1.4 補(bǔ)體系統(tǒng)的激活

補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的一部分，由近40種成分組成，多數(shù)組分為糖蛋白，主要組分有三碳糖磷酸（C3）、五碳糖磷酸（C5）等，能增強(qiáng)機(jī)體對病原體和細(xì)胞碎片的清除能力[13]。當(dāng)血液接觸類器械表面形成凝血酶后，產(chǎn)生的前激肽釋放酶裂解FXIIa生成酶b-FXIIa，酶b-FXIIa會使補(bǔ)體系統(tǒng)初步被激活，導(dǎo)致C3和C5沉積在器械表面。由此產(chǎn)生的磷酸片段可促進(jìn)白細(xì)胞黏附于器械表面并隨后激活，從而導(dǎo)致血液接觸類器械表面的凝血以及血栓形成[7-9]。

2 涂層表面構(gòu)建策略

為了賦予材料表面抗凝血性能，需有針對性地設(shè)計(jì)和構(gòu)建抗凝血表面。目前構(gòu)建策略主要分為以下4類：生物惰性涂層、生物活性涂層、具有EC特異性生長因子的表面涂層和復(fù)合抗凝涂層。

2.1 生物惰性涂層

生物惰性涂層可以阻止血液與器械表面之間的相互作用，尤其是非特異性蛋白質(zhì)吸附。目前主要有兩種構(gòu)建方法：（1）構(gòu)建聚乙二醇（PEG）或兩性離子聚合物等親水刷或水凝膠，抑制蛋白質(zhì)、血小板等的吸附。（2）構(gòu)建滑移表面，抑制水或血液潤濕從而阻礙蛋白質(zhì)、血小板等在材料/器械表面吸附。上述兩種方法都能有效減少血漿蛋白和血小板在材料表面的黏附，并減輕材料表面非特異性吸附引起的各種不良反應(yīng)，有效提高材料表面的生物相容性及抗凝性[3, 4, 14]。

2.1.1 PEG PEG是安全、無毒、且具有良好生物相容性的聚合物，同時具備較好的生物惰性和優(yōu)異的親水性，是常用于構(gòu)建血液接觸類醫(yī)療器械抗凝表面的聚合物之一?；赑EG的表面改性方法有：物理吸附法、共價接枝法和化學(xué)偶聯(lián)法。共價接枝法由于操作簡單、方便且接枝后性能優(yōu)異、穩(wěn)定，因此是目前較常見的方法[15-17]。其抗凝機(jī)制主要是，在高分子材料表面接枝一定密度和鏈長的PEG后，帶中性電荷的親水性PEG聚合物鏈會與水分子結(jié)合并在其表面形成水化層，從而抵抗蛋白質(zhì)和血小板的非特異性黏附，起到抗凝血和抗菌的雙重作用[18,19, 20]。

Kovach等[21]通過氧氣等離子體預(yù)處理和PEG接枝的方法對聚二甲基硅氧烷（PDMS）微流控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行表面抗凝改性，最終得到了修飾后的PDMS抗凝表面。實(shí)驗(yàn)表明，PEG接枝物纖維蛋白原的吸附和血小板黏附顯著降低，而無涂層的PDMS微通道網(wǎng)絡(luò)可快速吸附血液接觸器械中的纖維蛋白原，纖維蛋白原吸附導(dǎo)致血小板活化，并導(dǎo)致凝血現(xiàn)象。結(jié)果表明，修飾后的PDMS微通道涂層展現(xiàn)出了較好的血液相容性及抗凝性，可望應(yīng)用到更多的血液接觸類器械涂層（如圖1所示）。

盡管PEG涂層在短期應(yīng)用中展現(xiàn)出了較好的非特異性黏附和抗凝性，但在長期體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，該涂層表面的鏈段易被氧化分解，且PEG層的鏈長和表面密度逐漸減少[22,23]，更適合短期使用的血液接觸類器械。

圖1 氧等離子體處理過的PDMS表面經(jīng)甲基硅氧烷偶聯(lián)反應(yīng)接枝PEG示意圖[21]Fig.1 Schematic diagram of the PEG grafting reaction between methoxysilane molecules and the surface of PDMS treated with oxygen plasma[21]

2.1.2 兩性離子聚合物 兩性離子聚合物的長鏈上具有相等數(shù)量的陰離子和陽離子基團(tuán)，這種結(jié)構(gòu)使它們具有高度的親水性，并可對抗蛋白質(zhì)和血小板非特異性黏附[24]。兩性離子聚合物主要為甜菜堿聚合物，這類聚合物的正負(fù)電荷分布在同一單體上，又可分為磷酸鹽甜菜堿、磺酸鹽甜菜堿和羧酸鹽甜菜堿[25]。其抗凝機(jī)制與PEG一致，兩性離子聚合物在與醫(yī)療器械接觸時會在表面形成致密水化層，該水化層可抑制蛋白、血小板和人體細(xì)胞的黏附與聚集，從而使器械表面具有優(yōu)越的抗蛋白吸附能力和抗凝血性能[26]。

Smith等[27]提出通過氧化-還原聚合反應(yīng)表面接枝手段將外周靜脈導(dǎo)管（PICC）浸入含有兩性離子聚合物磺基甜菜堿（PolySB）的溶液中反應(yīng)16 h，從而對PICC的內(nèi)外表面進(jìn)行改性，最終得到具有抗凝功能的外周靜脈導(dǎo)管。實(shí)驗(yàn)表明，與未被修飾的PICC相比，經(jīng)PolySB修飾的PICC在體外接觸人體血液后，血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的活性顯著降低，其附著性降低98%。此外，將改性過的PICC放置在牛血中60 d，PICC周圍并無血栓聚集。結(jié)果表明，改性后的PICC展現(xiàn)出了較好的抗凝性，與PEG相比PolySB具有較好的氧化穩(wěn)定性和親水性，更適合長期應(yīng)用（如圖2所示）。

2.1.3 滑移表面 近年來，滑移表面由于其在高分子材料領(lǐng)域中具有良好的抗非特異性黏附和抗凝抗菌多重功能而廣受關(guān)注[28]。Leslie等[29]受豬籠草實(shí)驗(yàn)的啟發(fā)，通過將全氟潤滑劑吸到聚四氟乙烯多孔材料中，首次成功制備出“滑移表面”。滑移表面的制備原理主要是通過全氟碳化物滲透多孔或粗糙的基底，形成穩(wěn)定、光滑的液體覆蓋層[30,31]。由于該表面具有較小的滑移角和接觸角滯后值，因此具有優(yōu)異的滑移性能，能防止水或血液在表面潤濕，從而阻礙蛋白質(zhì)和血小板的吸附，因此滑移表面具有優(yōu)異的抗凝抗菌性能[32-34]。

圖2 （a）PICC表面的PolySB親水改性；（b）將經(jīng)PolySB涂層的PICC和未被涂層的PICC置于流動血清中，經(jīng)60 d后測得的不同PICC中血栓形成情況；（c）PICC樣品在犬血栓模型中的血栓形成情況[27]Fig.2 （a） PolySB hydrophilic modification of PICC surface; （b） Placing the PICC coated with PolySB and the uncoated PICC in the serum, the accumulation of thrombus in different PICCs measured after 60 d; （c） Evaluation of PICC samples in canine thrombosis model[27]

Leslie等[29]通過化學(xué)鍵接柔性含氟碳鏈與全氟液體相互作用形成“滑移”液膜，最終得到了滑移表面，該表面能有效抑制血小板和蛋白的黏附。為了評估此種滑移表面對血小板黏附的影響，他們通過SEM觀察了樣品接觸人血液30 min，與對照表面相比，涂覆在導(dǎo)管后的滑移表面能有效減少血小板的黏附與聚集。結(jié)果表明，此種滑移表面能有效降低血小板的黏附與活化，抑制纖維蛋白原的吸附，具有良好的抗凝性（如圖3所示）。

殷敬華課題組[35]通過在聚（苯乙烯-b-異丁烯-苯乙烯）彈性體（SIBS）上采用紫外接枝技術(shù)，制備出了一種氟碳褶皺表面（FTWS），在此基礎(chǔ)上灌注足量的氟碳液體，最終制備出一種具有褶皺結(jié)構(gòu)、氟化物高分子刷接枝的滑移表面（FLIWS）。該表面能有效“捕獲”氟油并形成完整、平滑的氟油液膜，從而賦予材料表面優(yōu)異的抗凝血和抗菌性，其表面纖維蛋白原吸附量降低了約96%，血小板黏附量極小、凝血指數(shù)增大至95%左右，且大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的黏附量分別降低了約98.8%和96.9%，因此該表面具有良好的抗凝性和抗菌性能（如圖4所示）。

雖然滑移表面涂層抗凝抗菌性能優(yōu)異，但滑移層表面不穩(wěn)定、易蒸發(fā)，從而導(dǎo)致抗凝持久性欠佳。為了克服這一局限性，在制備滑移表面時需選擇穩(wěn)定、不易揮發(fā)的潤滑劑注入材料表面[14]。

2.2 生物活性涂層

在高分子材料表面引入生物活性物質(zhì)，如肝素、一氧化氮（NO）、抗凝藥物等形成生物活性涂層預(yù)防凝血和血栓形成，這些活性物質(zhì)可以選擇性吸附或結(jié)合特定的生物大分子與血液相互作用及減少凝血酶的產(chǎn)生[5,6,21]。目前最常見的生物活性涂層主要有：肝素鈉鹽涂層、抗凝藥物涂層和一氧化氮涂層。

圖3 （a）TLP滑移表面的抑制血液黏附示意圖；（b）血液流動8 h后，TLP頂部和底部的聚氨酯套管、聚碳酸酯連接器和PVC管血栓流動情況的照片；（c）通入豬血2 min后的對照樣品（左）和TLP（右）的心臟灌注管照片[29]Fig.3 （a） Schematic diagram of blood repelling on TLP sliding surface; （b） After 8 h of blood flow, the TLP top and bottom polyurethane cannula, polycarbonate connector and PVC tube thrombus flow photos; （c） Photos of the control （left） and TLP （right） cardiac perfusion tubes after porcine blood was injected for 2 min[29]

圖4 抗凝功能SIBS滑移表面形成過程[35]Fig.4 Formation process of SIBS slip surface with anticoagulation function[35]

2.2.1 肝素鈉鹽涂層 肝素鈉（HS）是一種硫酸氨基葡聚糖鈉鹽，由不同分子量的糖鏈組成。其抗凝機(jī)制主要通過與凝血酶III（AT-III）結(jié)合，增強(qiáng)AT-III對凝血因子的抑制作用，阻止血小板聚集及凝血酶原被激活轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，進(jìn)而阻礙纖維蛋白原被激活轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，從而抑制血栓的形成[36,37]。

Feng等[38]將肝素固定在聚碳酸酯型聚氨酯（PCU）表面，通過在表面接枝PEG形成親水性鈍化層作為間隔臂，該間隔臂能有效減少蛋白質(zhì)和血小板在PCU表面的黏附并抑制血栓形成，最終制備出了肝素-PEG共價接枝的抗凝涂層。實(shí)驗(yàn)證明，PCU薄膜經(jīng)改性后親水性和血液相容性顯著提高，同時降低了對血小板的黏附。結(jié)果表明，生物惰性PEG和生物活性肝素分子協(xié)同作用后顯著提高了PCU的血液相容性和抗凝性。

Cestari等[39]通過靜電紡絲法制備絲素納米纖維（FS），并在其表面固定HS的方法，使絲素蛋白具有較小的炎癥反應(yīng)和抗凝特性。他們研究了絲素蛋白與肝素之間氫鍵的形成，證明肝素的固定化是通過絲素蛋白和肝素鏈之間形成氫鍵實(shí)現(xiàn)的，且能進(jìn)一步改善血液相容性及抗凝性。

雖然HS抗凝性良好，但由于HS在高分子材料表面固定后生物活性會降低，通常在其表面接枝PEG親水性鈍化層作為間隔臂來提高肝素活性、減少血漿蛋白和血小板的黏附，從而保證其優(yōu)異的抗凝性能[38,40]。

2.2.2 抗凝藥物涂層 具有抗凝機(jī)制的藥物也可被涂在血液接觸器械上以增強(qiáng)抗血栓能力，這些藥物包括玉米胰蛋白酶抑制劑（CTI）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）、直接凝血酶抑制劑水蛭素等[5]。CTI、TM和水蛭素都可用于血液接觸類醫(yī)療器械涂層，CTI是一種從玉米粒中提取的抑制FXIIa的蛋白質(zhì)，可抑制FXIIa和FXII的自激活，減少血漿蛋白在血液接觸類器械表面的沉積。TM是凝血酶的受體，在內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)，通過調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物結(jié)合凝血酶及促進(jìn)蛋白活化來抑制凝血。水蛭素則是一種小分子蛋白質(zhì)，通過抑制凝血酶同血小板的結(jié)合及血小板受凝血酶刺激后的釋放，可達(dá)到在血液接觸類器械表面的抗凝功能[7,18]。

Qu等[41]將具有生物活性的TM片段包覆在小直徑聚氨酯-聚四氟乙烯導(dǎo)管表面，最終得到能有效抑制血栓形成的聚氨酯-聚四氟乙烯涂層。通過用非人靈長類動物模型驗(yàn)證了TM修飾導(dǎo)管的生物活性和生物穩(wěn)定性，得到穩(wěn)定的TM涂層并顯著減少血小板黏附和活化。結(jié)果表明，改性后的聚氨酯-聚四氟乙烯涂層能有效降低血小板活化及蛋白質(zhì)黏附，具有優(yōu)異的血液相容性和抗凝性。

雖然TM涂層表面在體外較穩(wěn)定且能顯著降低血小板黏附、活化和血栓形成，但前期處理與保存TM片段及后期合成過程較為繁瑣復(fù)雜，不易制備[14,41]。

2.2.3 NO涂層 近30年來，NO作為一種重要的信號分子在許多生物過程中被發(fā)現(xiàn)，其中包括作為殺菌劑和抗血栓劑的這兩種優(yōu)異性能[38]。其主要是由一氧化氮合酶（NOS）催化氧化L-精氨酸末端胍基中的氮而產(chǎn)生，是正常血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種舒張血管的重要活性物質(zhì)，可使血管張力得到調(diào)節(jié)，維持正常的血液流動[14]。其抗凝機(jī)制是：NO經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞釋放后迅速在細(xì)胞外液中彌散，并與該受體相結(jié)合，激活血小板等靶細(xì)胞，促使三磷酸鳥苷環(huán)化酶生成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），使cGMP的量增加并降低血小板激活所需要的鈣離子濃度，從而抑制血小板激活和集聚的功能[42]。

黃楠課題組[43]通過在等離子體聚丙烯酰胺膜（PPAm）的表面胺基上固定凝血酶抑制劑比盧伐定（BLVD）后，再將PPAm浸入甲醇鈉的混合溶液同時使用高壓反應(yīng)器通入NO氣體，最終得到了具有優(yōu)異抗凝性能的NO-PPAm涂層。通過體外血小板黏附、纖維蛋白原吸附等一系列實(shí)驗(yàn)表明，該涂層顯著降低了血小板黏附和活化數(shù)量。NO-PPAm涂層制備手段簡單安全，具有優(yōu)異的抗凝性能（如圖5所示）。

圖5 （a）通過丙烯酰胺的脈沖等離子體聚合制備PPAm涂層的示意圖；（b）血液循環(huán)2 h后樣品的橫截面圖片[45]Fig.5 （a） Schematic diagram of PPAm coating prepared by pulsed plasma polymerization of allylamine； （b） Cross-sectional image of the sample after 2 h of blood circulation[45]

雖然NO作為供體在生物應(yīng)用中有著良好的抗菌和抗凝性，但其主要缺點(diǎn)就是不穩(wěn)定易分解且隨著時間的推移涂層表面的量逐漸減少。因此，該涂層在長期應(yīng)用中會失去其抗凝性能[41-43]。

2.3 具有EC特異性生長因子的表面涂層

由動脈、靜脈和心臟等組成的血液循環(huán)系統(tǒng)稱為心血管系統(tǒng)，其中，靜脈與動脈一般可以根據(jù)組成成分的不同分為3層：外層由成纖維細(xì)胞與膠原基質(zhì)組成，其功能是組成血管的基底并錨定血管的松散結(jié)締組織；中層由I型和III型膠原蛋白及一些蛋白聚糖組成；內(nèi)皮層（EC）由基膜上的內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）、膠原纖維以及平滑肌細(xì)胞等組成[44]。內(nèi)皮由單層內(nèi)皮細(xì)胞組成，這些內(nèi)皮細(xì)胞排列在血管管腔上與血液直接接觸，EC在調(diào)節(jié)炎癥和凝塊形成中起著至關(guān)重要的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞被稱為血管的天然內(nèi)表面，它在各方面都是最好的抗凝表面，其抗凝機(jī)制是：帶負(fù)電荷的ECs可以阻止血小板沉積在內(nèi)皮表面，并能快速降解血小板自身釋放的致聚劑，阻止血小板進(jìn)一步聚集，從而抑制血栓的形成[45]。

Chen等[46]設(shè)計(jì)合成了兩性離子磺酰胺與丙烯酸的共聚物，并將血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（VECad）細(xì)胞以化學(xué)接枝的手段固定在兩性離子-丙烯酸的共聚物鏈上，通過簡單浸涂工藝使其可以穩(wěn)定地黏附在支架表面，最終得到了兩性共聚物的EC抗凝涂層。實(shí)驗(yàn)證明，含有VECad負(fù)載-兩性共聚物修飾的涂層顯著降低了血小板黏附和活化的數(shù)量，該涂層具有較好的血液相容性和抗凝性。

Zheng等[47]利用ECs對平滑肌細(xì)胞（SMCs）的細(xì)胞選擇性，通過簡單浸涂工藝使其可以穩(wěn)定地黏附在聚四氟乙烯（PTFE）上，最終得到了EC抗凝涂層。由貽貝肽、兩性多肽和生物活性肽（REDV和YIGSR）組成了三嵌段功能蛋白，該三嵌段蛋白可在聚四氟乙烯表面形成涂層，所形成的涂層可有效抵抗蛋白質(zhì)和血小板的黏附，具有較好的抗凝血性（如圖6所示）。

圖6 三嵌段功能蛋白-聚四氟乙烯涂層示意圖[49]Fig.6 Schematic diagram of triblock functional protein-PTFE coating[49]

雖然EC涂層抗凝效果極佳，但在涂層制備前收集和培養(yǎng)ECs的這一過程既昂貴又耗時，因?yàn)榕囵B(yǎng)基中產(chǎn)生足夠數(shù)量的ECs需要長達(dá)8周的時間，且在此期間還可能存在被污染的風(fēng)險(xiǎn)[45-47]。

2.4 復(fù)合抗凝涂層

復(fù)合抗凝涂層是指兩種或兩種以上不同的物質(zhì)所構(gòu)建的涂層[48]，如：PEG-HS、生物活性分子-NO等抗凝涂層都屬于復(fù)合抗凝涂層，其抗凝機(jī)制主要是通過兩種或兩種以上材料協(xié)同作用，在高分子材料表面形成復(fù)合涂層抑制蛋白質(zhì)和血小板的黏附與活化，從而達(dá)到抗凝的作用。該類涂層由多種材料組成同時具備多種功能，因此頗受青睞[49]。

Lin[50]等將肝素和膠原蛋白通過逐層自組裝的方式制備出了肝素-膠原復(fù)合膜，該復(fù)合膜會緊密包覆在支架內(nèi)外表面，得到具有抗菌和抗凝雙重功能的復(fù)合涂層。實(shí)驗(yàn)表明，涂層后的支架具有良好的血液相容性且能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和增殖。通過肝素-膠原復(fù)合膜的改性，可獲得具有抗血栓形成性和EC偏好性的支架復(fù)合涂層且該涂層在促進(jìn)血液接觸材料的內(nèi)皮化方面具有較大的潛力。

黃楠課題組[51]將聚氯乙烯（PVC）導(dǎo)管浸泡在金屬離子-酚醛/兒茶酚胺的溶液中，金屬離子與酚醛/兒茶酚胺會組裝成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)包覆在PVC導(dǎo)管的內(nèi)外表面，得到具有抗菌和抗凝雙重功能的復(fù)合涂層。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PVC導(dǎo)管表面血小板和細(xì)菌的黏附與聚集數(shù)量明顯少于無涂層樣品，且涂層上殘留的酚羥基還賦予了表面抗氧化和抗炎活性。金屬-酚醛/兒茶酚胺復(fù)合涂層不僅具有類似過氧化物酶的催化活性，同時還具有優(yōu)異的抗菌性能、抗氧化和抗凝血功能。與其他復(fù)雜的接枝方法和涂層技術(shù)相比，該方法制備簡單易于操作，在血液接觸類器械中具有廣闊的應(yīng)用前景（如圖7所示）。

圖7 金屬-酚醛/兒茶酚胺表面涂層示意圖[51]Fig.7 Schematic illustration of metal-phenolic/catecholamine surface coatings[51]

3 展 望

醫(yī)用高分子材料及器械抗凝血表面構(gòu)建研究雖取得了一定進(jìn)展，但目前抗凝血策略仍存在一些不足，亟待在以下3個方面進(jìn)行突破：（1）材料/器械抗凝表面改性新方法和新技術(shù)的建立；（2）材料/器械表面抗凝性能提高的同時，在表面固定的（肝素鈉鹽、抗凝藥物、NO）等生物活性物質(zhì)以及涂層的穩(wěn)定性和耐久性對于器械長期應(yīng)用也十分重要，需要進(jìn)一步深入探索；（3）加快開發(fā)復(fù)合型抗凝涂層，如：兼?zhèn)淇鼓?、抗菌等多功能?fù)合涂層。隨著人類在生物學(xué)、材料學(xué)和醫(yī)學(xué)方面的不斷進(jìn)步，期待未來更加高效、廉價和復(fù)合型的抗凝血涂層被開發(fā)出來。