母慧，楊瑞博，杜磊，曹力文，劉一朝，賈佩霖，姚美靜，艾慶燕

（延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院組胚教研室，延安 716000）

胎兒生長(zhǎng)受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR），又稱宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction，IUGR），是產(chǎn)科常見且復(fù)雜的妊娠合并癥之一。FGR是指受母體、胎兒、胎盤等病理因素影響，胎兒生長(zhǎng)未達(dá)到其應(yīng)有的遺傳潛能，多表現(xiàn)為胎兒超聲估測(cè)體重或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10百分位[1]。我國(guó) FGR平均發(fā)病率為6.39%，美國(guó)的發(fā)病率3%～10%，而發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率大于 11.00%[2,3]。FGR胎兒不僅宮內(nèi)死亡率高，早期病死率也大于同孕齡兒，而且新生兒遠(yuǎn)期并發(fā)癥也相應(yīng)增多[4]。多數(shù)FGR病例未能在產(chǎn)前階段發(fā)現(xiàn)，只有在病理妊娠或產(chǎn)后才能明確診斷，顯著影響后代個(gè)體存活率和健康狀況，對(duì)人類健康造成巨大損失。因此，早期預(yù)測(cè)并評(píng)估FGR的治療及預(yù)后具有重要的意義。

1 VEGF與胎盤血管生成

與正常胎盤相比，F(xiàn)GR的胎盤重量、容積、表面積明顯減小，胎盤厚度增加，血供不足。一項(xiàng)包含11667例孕婦的大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，在孕34周以前發(fā)生的FGR中，有60%存在子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)＞第90百分位[5]，提示FGR的病因與胎盤灌注不良引起的胎盤功能異常相關(guān)[1]。其中胎盤血管網(wǎng)絡(luò)發(fā)育障礙造成的胎盤血流灌注量減少，是胎盤因素導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限的一個(gè)重要原因[4]。有研究顯示，胎盤的生長(zhǎng)發(fā)育與多種血管生成因子密切相關(guān)，其缺血缺氧狀態(tài)可能會(huì)導(dǎo)致胎盤的發(fā)育不全[6]。故胎盤中促進(jìn)血管生成因子的表達(dá)缺失或異常都將導(dǎo)致胎盤血管發(fā)育障礙，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤供血、供氧能力下降，從而影響母體及胎兒之間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。

血管形成和新生過程受多種生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)，如表皮生長(zhǎng)因子、血小板源性生長(zhǎng)因子、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ及VEGF[7]等。VEGF是高效的、重要的血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，可從時(shí)間、空間、數(shù)量等不同角度敏感地與細(xì)胞膜受體結(jié)合來調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)。VEGF主要分布于胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞、合體滋養(yǎng)層細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，隨著胚胎的發(fā)育，VEGF的表達(dá)增加，這與胚胎發(fā)育過程的營(yíng)養(yǎng)需求不斷增加相一致。妊娠早期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞合成和分泌VEGF，并以旁分泌形式作用于胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞上的相應(yīng)受體，調(diào)控血管發(fā)生和維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。血管發(fā)生及血管化是構(gòu)建胎盤血管網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)，但在妊娠晚期，VEGF則通過調(diào)節(jié)血管的通透性來維持母胎之間的營(yíng)養(yǎng)交換。在機(jī)體損傷等不利條件下，其在胎盤內(nèi)的分泌量會(huì)發(fā)生明顯變化，從而使得胎盤血管形成異常，加重胎兒供血供氧不足，甚至發(fā)生死胎。

2 VEGF與胎盤絨毛膜炎、絨毛細(xì)胞凋亡

當(dāng)發(fā)生炎癥時(shí)，大量炎癥因子浸潤(rùn)胎盤引起絨毛間質(zhì)血管充血水腫，物質(zhì)交換面積減少、細(xì)胞缺氧，甚至細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致胎盤功能減退。

缺氧及絨毛細(xì)胞凋亡本身就是導(dǎo)致FGR的重要因素。Chenetal[8]報(bào)道稱，缺氧能誘導(dǎo)NDRG1表達(dá)，沉默NDRG1表達(dá)能促進(jìn)缺氧應(yīng)激誘導(dǎo)的滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡。其中缺氧誘導(dǎo)因子?1α（hypoxia inducible factor，HIF?1α）是胎盤進(jìn)行血氧調(diào)和的主要因子之一，其具有細(xì)胞增殖作用[9,10]。黃紅麗[11]等研究表明，正常的胚胎發(fā)育是在一定的缺氧環(huán)境下進(jìn)行的，因?yàn)榻M織缺氧導(dǎo)致VEGF的DNA 結(jié)合蛋白缺氧誘導(dǎo)因子?1α含量升高。HIF?1α結(jié)合于VEGF基因并啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄過程，使VEGF mRNA積累，增加mRNA轉(zhuǎn)錄和降低VEGF mRNA降解，最終導(dǎo)致VEGF分子的細(xì)胞內(nèi)積累[12]。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面上的VEGFR 結(jié)合導(dǎo)致其二聚化，通過磷酸轉(zhuǎn)移激活刺激細(xì)胞應(yīng)答，最終加大血管并促進(jìn)新發(fā)生血管形成，改善胚胎缺氧狀態(tài)。在妊娠期的整個(gè)過程中均存在著胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，任何凋亡狀態(tài)的異常均會(huì)引起胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲障礙，導(dǎo)致FGR病理妊娠的發(fā)生[13]。陳慧萍等[14]的研究發(fā)現(xiàn)胎盤絨毛細(xì)胞的凋亡促使了FGR的發(fā)生，而VEGF表達(dá)量的下降有可能引起絨毛細(xì)胞凋亡，即VEGF的異常表達(dá)可通過促進(jìn)胎盤絨毛細(xì)胞凋亡而引起FGR。因此，胎盤絨毛膜炎及胎盤絨毛細(xì)胞凋亡均可通過影響VRGF的表達(dá)從而影響胎盤功能及血液灌注。胎盤絨毛膜炎也會(huì)通過釋放TNF-α等炎性因子促進(jìn)絨毛細(xì)胞凋亡進(jìn)而影響胎盤功能。

3 VEGF與子宮螺旋動(dòng)脈重塑異常

子宮螺旋動(dòng)脈重塑是正常妊娠的前提和保障。重塑后的血管與絨毛內(nèi)部生成的血管相互融合，建立母胎循環(huán)，形成胎盤血管網(wǎng)絡(luò)初級(jí)結(jié)構(gòu)，更有利于胎盤的物質(zhì)交換，保證胎兒氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)[15]。子宮螺旋動(dòng)脈重塑與絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞的相互作用而相互聯(lián)系。滋養(yǎng)細(xì)胞通過SDF-1與表達(dá)CXCR4的動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，以及一系列的生理機(jī)制刺VEGF的分泌，VEGF再作用于內(nèi)皮細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞、刺激血管新生并且維持滋養(yǎng)細(xì)胞的正常功能，完成對(duì)子宮螺旋動(dòng)脈重塑過程，將螺旋動(dòng)脈從一個(gè)低排高阻的血管改造為一個(gè)高排低阻的血管，這樣就利于子宮胎盤血液循環(huán)建立。在整個(gè)循環(huán)過程中母體動(dòng)脈血攜帶氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)子宮螺旋動(dòng)脈開口進(jìn)入絨毛間隙，經(jīng)絨毛內(nèi)毛細(xì)血管吸收后由臍靜脈帶入胎兒體內(nèi)；胎兒體內(nèi)的代謝產(chǎn)物則由臍動(dòng)脈經(jīng)絨毛內(nèi)毛細(xì)血管排入絨毛間隙，再經(jīng)子宮靜脈開口回流人母體。而螺旋動(dòng)脈重塑的完成主要是依靠子宮自然殺傷細(xì)胞和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（extravillous trophoblast, EVT）的侵襲，通過EVT完成子宮螺旋動(dòng)脈的重鑄是形成胎盤以及保證絨毛間隙灌注的基礎(chǔ)[16]。因此早期ETV的侵襲異常會(huì)導(dǎo)致子宮螺旋動(dòng)脈重塑異常從而影響胎盤功能，而此過程影響因素眾多，其中VEGF起著重要作用。VEGF的表達(dá)下降可能引起滋養(yǎng)細(xì)胞的分化和增殖，造成滋養(yǎng)細(xì)胞侵入功能的障礙，影響螺旋小動(dòng)脈的生理變化，也影響胎盤血管的形成，造成胎盤血流的減少，進(jìn)一步影響胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，特別是失去維持小血管正常狀態(tài)的功能，造成胎盤供血不足，缺血缺氧的環(huán)境造成胎盤營(yíng)養(yǎng)缺乏，引起胎盤細(xì)胞的進(jìn)一步凋亡，進(jìn)而胎兒營(yíng)養(yǎng)缺乏，導(dǎo)致胎兒FGR的發(fā)生[15]。為了改善這一局面，母體循環(huán)以更高的強(qiáng)度和速度注入胎盤，高流量和高流速的血液又對(duì)胎盤絨毛造成損傷，影響胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[17]，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)受限。

4 VEGF與生殖微生物的關(guān)系

宮內(nèi)胎兒環(huán)境，包括胎盤，曾經(jīng)被認(rèn)為是無菌的，但最近的報(bào)道表明，在新生兒第一次胎糞、胎盤和羊水中存在微生物DNA，胎盤微生物特征與各種妊娠并發(fā)癥和出生結(jié)果有關(guān)[18]。各類微生物會(huì)導(dǎo)致子宮和胎盤感染從而影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。

胎兒宮內(nèi)感染會(huì)引起FGR，發(fā)病率約在5～10%[19]。妊娠期容易感染各類病原微生物，如巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、皰疹病毒等，這些微生物會(huì)破壞宮腔環(huán)境的穩(wěn)定性、損傷胎盤功能。在發(fā)達(dá)國(guó)家，最常見的原因是巨細(xì)胞病毒感染，可直接抑制胎兒體細(xì)胞的增殖、肥大，導(dǎo)致胎兒各器官組織的細(xì)胞溶解和破壞，從而影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致FGR的發(fā)生[20]。在發(fā)展中國(guó)家，尤其是南非，主要原因是瘧疾，瘧原蟲感染導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞，胎盤供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不足，導(dǎo)致 FGR的發(fā)生[21]。在FGR 病例中，有 68%左右的胎盤有病理性改變，常見的有絨毛發(fā)育遲緩、絨毛炎等，造成了胎盤血流量降低，進(jìn)而影響了胎兒的供血、供氧水平[22]。各類微生物感染會(huì)導(dǎo)致胎盤，絨毛膜炎出現(xiàn)，損傷血管內(nèi)皮，影響胎盤血液供給，導(dǎo)致胎盤功能低下降，使胎盤相關(guān)物質(zhì)代謝受到阻礙，使氣體交換更加困難，限制胎兒生長(zhǎng)發(fā)育[19]，并影響早期胎盤血管網(wǎng)的構(gòu)建，增加胎兒胎盤循環(huán)阻力，降低晚期血管壁的通透性，影響物質(zhì)運(yùn)輸[23]。胎兒發(fā)生缺血缺氧使母胎之間營(yíng)養(yǎng)交換無法正常維持加速FGR形成。

5 展望

綜上所述，VEGF在胎盤及其功能形成過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，同時(shí)也受到各種因素的影響。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的產(chǎn)生出現(xiàn)問題就能直接導(dǎo)致FGR的發(fā)生。外界環(huán)境和自身生長(zhǎng)發(fā)育的不同就會(huì)影響VEGF的生成。但是文獻(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成影響的文章較少，實(shí)驗(yàn)資料也相對(duì)缺乏，有待今后的進(jìn)一步研究。