馮貽東，馮漢林

(深圳海王醫(yī)藥科技研究院有限公司，廣東 深圳 518057)

占有地球70%面積的海洋是一個天然的寶庫，海洋生物所處的環(huán)境與陸地不同，且海洋環(huán)境極端復(fù)雜，高鹽、高壓、低溫、低光，因此海洋生物具有陸地生物所不具有的特殊物質(zhì)或代謝物[1]。因此，海洋中的物質(zhì)具有獨特多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)，往往給藥物的開發(fā)與設(shè)計帶來新穎的靈感[2-3]。從19世紀(jì)50年代開始，海洋開始成為重要的現(xiàn)代天然藥物資源，但是相對于其他非海洋藥物而言，海洋藥物起步晚、進展慢。相對于眾多的純化學(xué)合成類藥物與生物藥物而言，海洋藥物目前僅上市十幾個，本文將海洋藥物的研發(fā)進展以及存在的問題進行了概述，通過綜合分析海洋藥物發(fā)展的各種影響因素，提出了依托我國現(xiàn)有綜合化信息平臺為發(fā)展理念的海洋資源綜合利用的思路，希望能對基于海洋資源的藥物研發(fā)工作者提供一定的參考。

1 海洋藥物的研發(fā)進展

1969—2018年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration， FDA)新分子實體新藥批準(zhǔn)率雖有波動，但在FDA批準(zhǔn)新藥量最少的年度，新藥批準(zhǔn)數(shù)量也高于15個，F(xiàn)DA最多每年批準(zhǔn)約53個新分子實體藥物[4]；但就海洋藥物而言，截止到2019年初，歐洲、美國、日本等發(fā)達國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機構(gòu)相繼批準(zhǔn)了13個來源于海洋生物的藥物上市，含10種小分子、1種多糖及2種蛋白類海洋藥物；主要應(yīng)用于抗腫瘤、抗病毒、抗菌、鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域[5]。

目前，國內(nèi)外共有20種海洋來源藥物及中藥復(fù)方制劑應(yīng)用于臨床，約60余種候選海洋藥物進入臨床各期研究[6]。

1.1 海洋藥物的開發(fā)進程

目前全球處于不同研發(fā)進展階段的海洋藥物，除我國特有的中藥外，約75%的海洋創(chuàng)新藥物出現(xiàn)在21世紀(jì)之后。從90年代開始，海洋藥物的相關(guān)研發(fā)進入到快速增長階段，從2008年開始，從海洋中分離出天然產(chǎn)物的速度已經(jīng)超過每年1 000個[7]，海洋藥物相關(guān)研究已經(jīng)成為國際研究熱點之一[8-9]。

根據(jù)國外文獻統(tǒng)計，與傳統(tǒng)的常規(guī)藥物研發(fā)比較，海洋藥物的研發(fā)成功率高[10]。經(jīng)國外文獻統(tǒng)計，非海洋來源的藥物研發(fā)的成功率僅為1/5 000～1/10 000[10]，海洋來源藥物的成功率約為1/3 500，約為非海洋來源藥物的2～3倍[11]。

通過以上數(shù)據(jù)可以看出，海洋藥物的研發(fā)成功率較高，但是品種少、起步晚，發(fā)展空間巨大。

1.2 海洋藥物原料來源

經(jīng)歐美機構(gòu)批準(zhǔn)的海洋新藥，藥物原料來源單一，主要為小型海洋生物。在約有十多個海洋新藥中，6個藥物來源于海洋菌類與海綿，其中2個藥物來源于海洋先導(dǎo)化合物的改造。我國自主研發(fā)批準(zhǔn)上市的9個海洋新藥中，7個藥物來源于海洋藻類[5]。

截止到2017年，經(jīng)過FDA批準(zhǔn)進入臨床研究階段的54個海洋藥物中，44個藥物來源于海洋菌類與海綿；我國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration， NMPA)批準(zhǔn)進入臨床的13個海洋類藥物中，8個藥物來源于藻類[5]。

1.3 海洋藥物治療領(lǐng)域

國外批準(zhǔn)上市的海洋藥物約有11個(頭孢菌素C、利福平、阿糖胞苷、阿糖腺苷、拉法佐、齊考諾肽、曲貝替汀、甲磺酸艾日布林、阿特賽曲斯、伐賽帕、I-卡拉膠)，其中6個藥物為抗腫瘤藥物，約占50%；4個藥物為抗菌抗病毒類藥物[12]。我國已上市的海洋類藥物治療領(lǐng)域主要集中于心血管類藥物(藻酸雙酯鈉、甘糖酯、巖藻糖硫酸酯、海克力特、甘露醇煙酸酯)[12]。

在54個國外處于臨床試驗階段的海洋藥物中，抗腫瘤仍是海洋藥物開發(fā)的重要領(lǐng)域，而我國處于臨床階段的海洋藥物仍偏重于心血管治療領(lǐng)域與非腫瘤治療領(lǐng)域；通過分析國際海洋藥物文獻發(fā)表數(shù)量顯示，抗腫瘤藥物同樣是海洋藥物研發(fā)中的重點領(lǐng)域[13]。

2 海洋藥物的研發(fā)限制因素

雖然海洋藥物在長期具有從國際到國家層面的政策鼓勵與引導(dǎo)，并且在21世紀(jì)后有了重大的進展，但是與其他資源的藥物相比，多方面因素制約海洋藥物的發(fā)展。根據(jù)我國海洋“十三五”規(guī)劃可以看出，我國針對海洋新藥的開發(fā)還處于引導(dǎo)與支持階段，將海洋藥物的開發(fā)作為海洋開發(fā)的核心工作之一還有待商榷，但藥用材料與藥用輔料領(lǐng)域已經(jīng)成為海洋開發(fā)的重點工作之一；我國根據(jù)海洋藥物開發(fā)的實際難題，也給出了較為詳細(xì)的以酶類、食品、材料為主的開發(fā)路線。

2.1 資源種類豐富但來源有限

海洋來源的藥物資源種類豐富，但是分散度高，難以富集，物質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，原料收集與純化成本高昂；藥物研發(fā)在產(chǎn)業(yè)化之前步驟，需要具有一定批量的原料進行成藥性研究，因此成本高昂的海洋藥物原料嚴(yán)重地制約了海洋藥物的發(fā)展[14-15]。由于微生物、藻類等工業(yè)化培養(yǎng)容易，因此產(chǎn)業(yè)化成熟度較高的海洋藥物主要來源于微生物、藻類等資源，而大量的其他種類的海洋資源不能得到有效利用。海洋藥物原料種類來源單一，獲得的物質(zhì)種類范圍有限，因而導(dǎo)致生物活性篩選范圍受限[16]。海洋藥物原料來源受限，嚴(yán)重制約了海洋藥物的研發(fā)進度，導(dǎo)致相關(guān)藥物研發(fā)戰(zhàn)線長、耗資高、進展緩慢。例如，青島海洋生物醫(yī)藥研究院研發(fā)的抗老年癡呆新藥歷經(jīng)20多年投資20多億元，才通過三期臨床等待上市[17]。

2.2 產(chǎn)業(yè)上下游環(huán)節(jié)脫節(jié)嚴(yán)重

區(qū)別于其他藥物以企業(yè)為主的研發(fā)主體，我國乃至世界的海洋藥物研發(fā)的主體為高校與科研院所，造成海洋藥物的開發(fā)與企業(yè)產(chǎn)業(yè)化脫節(jié)嚴(yán)重，與市場需求結(jié)合不夠緊密，海洋藥物的篩選和研發(fā)與市場下游環(huán)節(jié)脫節(jié)嚴(yán)重，導(dǎo)致國內(nèi)外已有的海洋藥物適應(yīng)癥與非海洋藥物重疊嚴(yán)重。由于目前針對大適應(yīng)癥的藥物在相當(dāng)長的時期內(nèi)已經(jīng)可以基本滿足目前的用藥市場需求，因此在大品種方面，即使海洋藥物成功的上市，也難以在市場上有力競爭非海洋藥物。比如杰華生物研發(fā)的抗乙肝新藥“樂復(fù)能”也歷經(jīng)18年研發(fā)投資10多億元，但是現(xiàn)在卻面臨著臨床應(yīng)用的諸多困難[18]。

3 海洋藥物發(fā)展限制因素解決方案

3.1 利用現(xiàn)代方法解決藥物原料來源問題

海洋微生物是海洋藥物的重要來源之一，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，國內(nèi)外已經(jīng)從海洋微生物中分離了大量的潛在藥用活性物質(zhì)[19]。但是經(jīng)過分離純化得到的活性物質(zhì)產(chǎn)量極低，直接從海洋中富集得到的產(chǎn)物僅在微克級或毫克級，活性物質(zhì)的規(guī)模制備已經(jīng)成為海洋微生物開發(fā)技術(shù)的關(guān)鍵限制性因素之一。

微生物發(fā)酵是快速獲得相關(guān)資源的重要途徑之一，免除了資源富集的復(fù)雜處理流程且大量降低了產(chǎn)物的獲取成本[20-21]。雖然目前在實際發(fā)酵過程中仍具有多種限制，但是微生物發(fā)酵已經(jīng)成為海洋藥物開發(fā)藥源的重要解決方式之一[22-23]。此外，除了發(fā)酵技術(shù)外，化學(xué)合成替代或部分替代純提取原料、基因工程技術(shù)[24-25]也逐漸應(yīng)用到解決海洋藥物原料來源瓶頸問題上。

但以上的技術(shù)何時介入到海洋藥物的開發(fā)進程中，需要根據(jù)具體藥物進行動態(tài)配合，以達到節(jié)約成本，加速藥物開發(fā)進度的目標(biāo)。

3.2 對已有海洋藥物的深度綜合開發(fā)

由于多數(shù)海洋藥物的原料來源有限，進行全新藥物的發(fā)現(xiàn)與產(chǎn)業(yè)化將面臨巨大的研發(fā)與資金的投入，因此能降低成本的開發(fā)方式將對海洋藥物的開發(fā)發(fā)揮有力的支持作用。

已上市藥物以及處于不同臨床試驗階段的藥物具備從頭開發(fā)藥物不具有的優(yōu)點，由于該階段的藥物已經(jīng)基本解決了藥物來源的問題，并已經(jīng)解決了下游產(chǎn)業(yè)化問題，因此解決了海洋藥物產(chǎn)業(yè)化過程中的核心問題。在此基礎(chǔ)上進行藥物的二次開發(fā)，例如開發(fā)新的適應(yīng)癥、開發(fā)新的劑型或增加已有藥物的新用途等，均能以較低的成本快速提升海洋藥物的開發(fā)速度。類似于化學(xué)藥物中的505(b)2的開發(fā)思路與方式，將海洋藥物進行二次開發(fā)，充分挖掘已有的海洋藥物的潛力，從一個方面彌補海洋藥物藥源瓶頸缺陷導(dǎo)致的藥物開發(fā)短板。

例如管華詩院士團隊新創(chuàng)的藻酸雙酯鈉(Propylene Glycol Aginate Sodium Sulfate， PSS)，目前已經(jīng)開發(fā)出了片劑、注射劑、滴丸、口崩片多種劑型，適用于多種適應(yīng)癥，充分地拓展了該藥物的臨床應(yīng)用方式，PSS的深度綜合開發(fā)在已有產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)上，最大限度地挖掘了PSS的市場與產(chǎn)業(yè)化潛力[26-27]。

3.3 信息整合

由于海洋藥物的特殊性，海洋藥物的開發(fā)比其他藥物的開發(fā)更有賴于良好的信息資源整合。海洋藥物上下游脫節(jié)的現(xiàn)狀提示，可以在政府或相關(guān)部門的引導(dǎo)下，對于海洋藥用資源的開發(fā)建立單獨的信息中心，借助我國目前完善的信息與大數(shù)據(jù)的軟硬件基礎(chǔ)，將高校的研究資源、企業(yè)的產(chǎn)業(yè)化整合能力、下游金融的投融資需求整合，成立海洋藥用綜合信息平臺，鼓勵供需方進行信息登記，縮小上下游的距離，降低海洋藥物開發(fā)難度，貼近市場。

3.4 綜合利用產(chǎn)業(yè)鏈條優(yōu)化海洋藥物研究領(lǐng)域

我國主要的科研力量集中在高校與科研院所，對海洋藥物的研究技術(shù)水平較高，但是與市場需求脫節(jié)較大，并且研究中的藥物來源困難；而中下游產(chǎn)業(yè)化機構(gòu)具有貼近市場需求的敏感性，并且獲取研究藥物較為便利，但是缺乏上游的研究能力。因此，將上下游的研究與產(chǎn)業(yè)化能力有機整合，能有效促進海洋藥物的開發(fā)與產(chǎn)業(yè)化，真正實現(xiàn)海洋藥物的經(jīng)濟意義[28]。

市場中大品種藥物，如高血壓、高血脂、糖尿病等慢性病大病種藥物，化學(xué)藥物在現(xiàn)階段已經(jīng)基本可以滿足市場需求[29-31]，且國際范圍內(nèi)大品種藥物處于研發(fā)熱點，投入高、風(fēng)險高、競爭劇烈；從藥物資源、研發(fā)進展等方面海洋藥物在以上領(lǐng)域的藥物研發(fā)處于落后的位置。因此，由于海洋藥物的固有特點，在以上基礎(chǔ)上與以上適應(yīng)癥藥物的研發(fā)進行競爭，海洋藥物的研發(fā)風(fēng)險更高[32]。

由于海洋藥物資源環(huán)境的特殊性，發(fā)揮海洋藥物的生物學(xué)特點，在化學(xué)、生物藥物等均治療不佳的治療領(lǐng)域中，可以與其他種類藥物在同一起跑線進行開發(fā)，如神經(jīng)保護類藥物、罕見病類藥物、遺傳病類藥物、自體免疫類、抗耐藥藥物等，海洋藥物更有可能具有先天優(yōu)勢[33-36]。

我國許多中醫(yī)典籍中有大量的海洋藥物的使用記載，這是我國海洋藥物開發(fā)中的優(yōu)秀資源，能大幅度縮小篩選領(lǐng)域，增加成功幾率[37-39]。

隨著信息產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)與AI(Artificial Intelligence)時代已經(jīng)到來，我國具有相當(dāng)長的海岸線與巨大的海岸人口基數(shù)；將大數(shù)據(jù)與AI數(shù)據(jù)分析引入到海洋藥物開發(fā)中，隨著已有數(shù)據(jù)的積累，未來必定會有大量的新的或已有的海洋天然產(chǎn)物進入到藥物開發(fā)的領(lǐng)域中，進一步降低海洋藥物的開發(fā)風(fēng)險，增加成功概率。

4 展望

2017年我國發(fā)改委和國家海洋局共同發(fā)布的《全國海洋經(jīng)濟發(fā)展“十三五”規(guī)劃》中對于海洋藥物產(chǎn)業(yè)的相關(guān)表述為：“重點發(fā)展藥物酶、工具酶、工業(yè)用酶、飼料用酶等海洋特色酶制劑產(chǎn)品”足以體現(xiàn)了我國的權(quán)威專家與機構(gòu)對于海洋藥物開發(fā)的清醒認(rèn)識。對于海洋藥物采用“支持”一詞，說明來源于海洋的藥物還沒有能成為我國相關(guān)領(lǐng)域的重點發(fā)展部分，還有很長的路要走，并且也從一個側(cè)面反映出了海洋藥物的研發(fā)之難，進展之慢。該規(guī)劃的制定說明我國的相關(guān)規(guī)劃客觀穩(wěn)步，不激進；同時也開始正式將海洋藥物的開發(fā)列為重要的方向之一。利用更高效的現(xiàn)代技術(shù)開發(fā)海洋藥物，實現(xiàn)綠色開發(fā)與資源保護并舉，保護好“藍色藥庫”，實現(xiàn)長久的可持續(xù)的海洋藥物開發(fā)。隨著基礎(chǔ)研究與現(xiàn)代開發(fā)方法的發(fā)展，綜合利用各種技術(shù)資源才能有效促進海洋藥物的發(fā)展，真正實現(xiàn)海洋成為“藍色藥庫”的夢想。