醫(yī)用臭氧治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的實驗及臨床研究進展

蔡鑫 蘭維婭 唐芳 樊梅 金澤旭 劉正奇 馬武開

【摘 要】 近年來，國內(nèi)外對醫(yī)用臭氧治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎進行了實驗和臨床研究。實驗研究表明，醫(yī)用臭氧可能通過降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者炎癥反應(yīng)、抑制滑膜細胞增殖和促進其凋亡發(fā)揮治療作用;在臨床研究中，醫(yī)用臭氧單獨或聯(lián)合西藥、中藥及針灸等能夠有效緩解患者的臨床癥狀，并降低血清炎性指標表達。對醫(yī)用臭氧治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)機制和臨床應(yīng)用研究進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;醫(yī)用臭氧;實驗研究;臨床研究;綜述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種

常見的全身性自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為慢性、侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎。目前，其發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境、免疫失衡等因素相關(guān)，持續(xù)的滑膜炎癥和血管翳形成是其基本病理改變，疾病后期逐漸引起病變關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形甚至關(guān)節(jié)功能喪失;RA還可伴發(fā)心血管疾病、肺部疾病等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴重降低患者生活質(zhì)量和獨立工作、生活的能力[1-2]。目前，RA尚無根治的方法，僅以緩解臨床癥狀或降低疾病活動度為治療目標，延緩關(guān)節(jié)破壞和減少并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量[3]。

臭氧是一種易溶于水、不穩(wěn)定、由3個氧原子組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，而醫(yī)用臭氧則為臭氧和氧氣的混合物，為避免長期吸入臭氧引起肺部和機體損傷，臨床一般不采用吸入方式治療[4]。醫(yī)用臭氧（以下簡稱臭氧）具有調(diào)節(jié)免疫、鎮(zhèn)痛及抑制炎癥反應(yīng)等作用，且具有成本低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在腰椎間盤突出癥、骨關(guān)節(jié)炎、疼痛相關(guān)疾病中得到廣泛應(yīng)用[5-7]。

近年來，國內(nèi)外對臭氧治療RA的機制和臨床研究已取得一定成果，現(xiàn)對其進行綜述。

1 臭氧治療RA的實驗研究

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為一種重要的促炎細胞因子，可促進滑膜細胞增殖，增強炎癥反應(yīng);刺激滑膜細胞和內(nèi)皮細胞中成纖維細胞生長因子的釋放，增加血管翳形成;誘導(dǎo)滑膜細胞、巨噬細胞產(chǎn)生白細胞介素（IL）-1和IL-8，引起軟骨等關(guān)節(jié)組織損傷。TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)主要通過TNF-R1和TNF-R2兩個受體介導(dǎo)，其中與TNF-R1結(jié)合能誘導(dǎo)細胞凋亡，與TNF-R2結(jié)合后可通過誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄促進細胞的存活、增殖及分

化[8]。CHEN等[9]通過構(gòu)建RA模型大鼠，使用不同質(zhì)量分數(shù)（10，20，30，40，50 μg·mL-1）的臭氧進行關(guān)節(jié)腔注射，經(jīng)臭氧干預(yù)后，滑膜組織中TNF-α和TNF-R2水平明顯降低，TNF-R1水平升高，大鼠關(guān)節(jié)腫脹減輕，其中40 μg·mL-1組效果最佳，提示臭氧可能通過下調(diào)RA滑膜TNF-α、TNF-R2表達和上調(diào)TNF-R1表達，抑制滑膜細胞增殖和促進其凋亡以減輕TNF-α介導(dǎo)的關(guān)節(jié)損傷。余斌等[10]亦發(fā)現(xiàn)，質(zhì)量分數(shù)為40 μg·mL-1的臭氧能夠顯著減少RA血管翳和結(jié)締組織形成。TNF-α不僅在RA滑膜組織中高表達，在血清中也處于較高水平狀態(tài)。郭瑞團等[11]觀察到臭氧可能通過降低血清IL-6及TNF-α水平發(fā)揮治療RA作用。脾臟是免疫監(jiān)視、抗原識別的重要次級淋巴器官，脾切除可改善RA大鼠關(guān)節(jié)腫脹，減少相關(guān)促炎因子釋放。臭氧能夠降低脾臟中TNF-α和IL-1β mRNA水平，抑制炎癥反應(yīng)[12-13]。臭氧可以顯著降低RA模型大鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[14]。IL-10是一種由單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞及B淋巴細胞等產(chǎn)生的具有抗炎活性的細胞因子，IL-12通過促進γ干擾素（INF-γ）釋放加重炎癥反應(yīng)，臭氧可能通過上調(diào)IL-10和下調(diào)IL-12水平發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用[15]。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）在RA關(guān)節(jié)滑膜增生和血管翳形成中具有重要作用[16]。大量增殖的滑膜細胞引起關(guān)節(jié)腔內(nèi)耗氧增加，使關(guān)節(jié)腔內(nèi)處于缺氧狀態(tài)，HIF-1α在此過程中表達上調(diào)，高水平的HIF-1α通過誘導(dǎo)其下游基因VEGF轉(zhuǎn)錄促進新生血管形成，進一步加重了滑膜組織增生[17]。臭氧治療RA的機制可能與下調(diào)滑膜組織和關(guān)節(jié)液中VEGF、HIF-1α蛋白及mRNA表達有關(guān)[18]。RA滑膜細胞分泌高水平核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL）與由破骨細胞表達的核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子受體結(jié)合后促進破骨細胞分化，導(dǎo)致骨吸收增加，臭氧通過下調(diào)滑膜RANKL水平，對改善RA骨代謝具有積極作用[19]。

2 臭氧治療RA的臨床研究

臨床應(yīng)用臭氧治療RA的主要途徑有臭氧大自血療法和關(guān)節(jié)腔注射等。臭氧大自血是通過靜脈抽取一定量（100～225 mL）自體血液，利用臭氧對血液進行混合處理，再回輸?shù)襟w內(nèi)的一種治療方法[20]。進入血液后的臭氧能夠有效提升血氧飽和度、增強紅細胞及組織活性，具有減輕炎癥反應(yīng)、改善機體免疫功能和緩解局部缺氧缺血等作用[21]。關(guān)節(jié)腔注射則是將一定濃度的臭氧直接注射于病變關(guān)節(jié)內(nèi)，使其發(fā)揮抗炎等藥理作用。

2.1 臭氧大自血療法

2.1.1 單用臭氧大自血療法 為觀察不同濃度臭氧治療RA的療效，李穎波等[22]將80例RA患者分為4組，抽取患者靜脈血200 mL，分別與質(zhì)量分數(shù)為30，40，50 μg·mL-1的等體積臭氧混合后進行治療，同時設(shè)置甲氨蝶呤組，結(jié)果顯示，各臭氧治療組在改善患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分，降低紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-6、TNF-α水平方面均顯著優(yōu)于甲氨蝶呤組，認為臭氧治療RA的合適質(zhì)量分數(shù)為30～50 μg·mL-1。另一項研究納入了120例RA患者，通過抽取自體靜脈血100 mL，采用與前者相同質(zhì)量分數(shù)臭氧進行分組干預(yù)，發(fā)現(xiàn)30～40 μg·mL-1是臭氧治療RA的最佳質(zhì)量分數(shù)[23]。上述兩項臨床觀察在抽取靜脈血容量存在差異的情況下，得出較為接近的臭氧治療RA適宜質(zhì)量分數(shù)的結(jié)果，可能與患者個體差異有關(guān)。

2.1.2 臭氧大自血療法聯(lián)合西藥 改善病情抗風(fēng)濕藥、非甾體抗炎藥及免疫抑制劑等是治療RA的常用藥物，而部分患者對此療效有限，在西藥基礎(chǔ)上聯(lián)合臭氧治療能夠使患者病情得到有效緩解。韋雋等[24]在常規(guī)西藥治療RA的基礎(chǔ)上，將臭氧（47 μg·mL-1）聯(lián)合锝亞甲基二膦酸鹽與單用锝亞甲基二膦酸鹽療效進行比較，結(jié)果顯示，聯(lián)合臭氧在改善患者關(guān)節(jié)癥狀和降低炎癥反應(yīng)指標等方面更具優(yōu)勢，且安全性較好。與單獨應(yīng)用來氟米特相比，聯(lián)合臭氧治療能夠明顯降低RA患者ESR、CRP及類風(fēng)濕因子，提高臨床總有效率[25]。

2.1.3 臭氧大自血療法聯(lián)合中藥 隨著中藥治療RA基礎(chǔ)和臨床研究的發(fā)展，中醫(yī)藥逐漸成為RA治療策略中的重要組成部分[26]。吉大學(xué)等[27]使用白蛇地烏方內(nèi)服聯(lián)合臭氧（30～50 μg·mL-1）治療，隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)，患者關(guān)節(jié)疼痛程度、腫脹程度、晨僵時間及雙手握力均得到明顯改善，療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。王紅等[28]采用中藥熏蒸與臭氧（20 μg·mL-1，后續(xù)每周增加5 μg·mL-1）聯(lián)合治療RA患者12周，結(jié)果總有效率為88.10%。

2.1.4 臭氧大自血療法聯(lián)合溫針灸 溫針灸是將針刺與灸法聯(lián)合應(yīng)用的一種中醫(yī)外治法，具有調(diào)節(jié)機體細胞免疫與體液免疫、減輕炎癥反應(yīng)等功效[29]。臭氧（30～50 μg·mL-1）聯(lián)合溫針灸通過減少RA患者IL-1β、TNF-α等炎癥因子分泌發(fā)揮治療作用[30]。與單獨使用常規(guī)西藥相比，臭氧聯(lián)合溫針灸除了減輕患者關(guān)節(jié)疼痛和改善關(guān)節(jié)活動度以外，還可明顯下調(diào)血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3、MMP-9的表達，延緩關(guān)節(jié)損傷[31]。張照文等[32]觀察臭氧（30～50 μg·mL-1）聯(lián)合溫針灸治療RA的療效，發(fā)現(xiàn)該療法能夠顯著降低DAS28評分和提高患者健康評定量表評分，在改善患者生活質(zhì)量方面具有積極作用。

2.1.5 臭氧大自血療法聯(lián)合蜂針 蜂針通過刺激人體腧穴經(jīng)氣運行和發(fā)揮蜂毒的藥理活性達到治療RA的目的，蜂毒中含有的多肽類物質(zhì)及激素能夠較好地抑制炎癥反應(yīng)，也可通過改善微循環(huán)緩解臨床癥狀[33]。李威等[34]納入68例RA患者，隨機分為臭氧（30 μg·mL-1）聯(lián)合蜂針治療組和甲氨蝶呤對照組，結(jié)果表明，治療組總有效率明顯高于對照組，血清學(xué)指標如ESR、CRP等改善情況也優(yōu)于對照組，同時有利于提高患者生活質(zhì)量。

2.2 臭氧注射療法

2.2.1 臭氧關(guān)節(jié)腔注射 將臭氧注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，能夠促進滑膜變性、壞死，抑制血管翳形成，減輕滑膜炎癥[9]。李光庭等[35]將80例RA患者分為2組，分別以臭氧10 mL（30 μg·mL-1）和曲安奈德2 mL進行關(guān)節(jié)腔注射治療，結(jié)果顯示，臭氧組和曲安奈德組的VAS評分與滑膜內(nèi)血流信號分級均較治療前明顯降低，但2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。鞠文峰等[36]在使用甲氨蝶呤、來氟米特的基礎(chǔ)上聯(lián)合關(guān)節(jié)腔注射臭氧20 mL（40 μg·mL-1）治療，經(jīng)過5周隨訪，聯(lián)合臭氧治療效果優(yōu)于單用西藥。微創(chuàng)針刀鏡關(guān)節(jié)清理聯(lián)合臭氧注射（40 μg·mL-1）能夠有效降低RA患者DAS28評分、VAS評分和TNF-α水平[37]。

2.2.2 臭氧其他方式注射 臭氧穴位注射可發(fā)揮針刺腧穴和抗炎作用。郭明菲等[38]將臭氧（20 μg·mL-1）注射于RA患者大椎、腎俞、手三里、曲池、三陰交、陰陵泉等穴位，治療4周后，患者關(guān)節(jié)腫脹及疼痛明顯減輕。臨床也可將臭氧直接注射于關(guān)節(jié)疼痛部位。魏艷菊等[39]使用臭氧（40 μg·mL-1）注射四肢關(guān)節(jié)痛點處并聯(lián)合四妙勇安湯內(nèi)服治療RA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其療效顯著優(yōu)于單獨西藥治療組，能有效改善關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀。杜升陽[40]亦采用加減四妙勇安湯聯(lián)合臭氧（40 μg·mL-1）局部注射病變關(guān)節(jié)痛點治療RA，結(jié)果表明，除提高臨床療效外，還縮短了住院時間，有利于促進患者病情改善。

3 討 論

臭氧治療RA的機制與下調(diào)TNF-α、TNF-R2及IL-12等細胞因子以發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少VEGF、HIF-1α表達以抑制滑膜組織增生和血管翳形成等有關(guān)。目前，雖然單獨使用臭氧或聯(lián)合西藥、中藥及溫針灸等其他療法對提高RA患者臨床療效和改善生活質(zhì)量具有積極意義，然而，關(guān)于臭氧治療RA的研究亦存在不足。盡管已經(jīng)在動物模型中探討了臭氧治療RA的部分作用機制;但是仍需要更多臭氧對其疾病進展中信號途徑影響的研究以獲得確切作用靶點，為臭氧治療RA提供理論依據(jù)。臨床應(yīng)用臭氧治療RA的質(zhì)量分數(shù)多在30～50 μg·mL-1，但缺乏統(tǒng)一的標準。而高質(zhì)量、大樣本臨床研究的缺乏，也使臭氧最佳的治療質(zhì)量分數(shù)存在爭議，在一定程度上限制了臨床推廣應(yīng)用。目前，臭氧治療RA主要通過大自血療法和關(guān)節(jié)腔注射兩種方式，其中哪種方案效果更優(yōu)也有待于進一步研究。期待將來對臭氧治療RA的作用機制進行更深層次探索和開展更高質(zhì)量的臨床研究，為RA治療提供新的參考。

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收稿日期：2020-09-21;修回日期：2020-11-07