牛恒，楊昆憲

（云南省第一人民醫(yī)院 普通外科，云南 昆明 650032）

結(jié)直腸癌是世界上第四大致命癌癥，每年有近90萬(wàn)例死亡[1]。發(fā)達(dá)國(guó)家結(jié)直腸癌發(fā)病率的上升可歸因于人口的日益老齡化、不良的現(xiàn)代飲食習(xí)慣以及吸煙、欠缺體育鍛煉和肥胖等危險(xiǎn)因素的增加。針對(duì)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新療法已經(jīng)出現(xiàn)，為患者提供了更多的選擇；治療方法包括內(nèi)鏡、外科局部切除、根治手術(shù)、術(shù)前放療和全身治療、局部和轉(zhuǎn)移性疾病的廣泛手術(shù)、轉(zhuǎn)移性疾病的局部消融治療、姑息性化療、靶向治療和免疫治療[2]。盡管這些新的治療方案使晚期疾病的總生存率翻了一番，達(dá)到3年，但其病死率仍然很高[3]。手術(shù)是非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的主要治療手段，然而，手術(shù)結(jié)局與圍手術(shù)期管理、手術(shù)質(zhì)量、術(shù)前分期和治療選擇密切相關(guān)[4]。結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)50%，與較高的發(fā)病率和病死率、較低的健康相關(guān)生活質(zhì)量和增加的醫(yī)療費(fèi)用有關(guān)[5]。并發(fā)癥的數(shù)量和嚴(yán)重程度與術(shù)前各臟器功能狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況、心理狀態(tài)和吸煙行為密切相關(guān)[6-7]。加速康復(fù)外科（ERAS）策略涉及術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后因素，包括多種圍手術(shù)期患者護(hù)理方法的組合，采用多學(xué)科團(tuán)隊(duì)方法，整合循證干預(yù)，降低手術(shù)創(chuàng)傷，維持術(shù)后生理功能，加速患者恢復(fù)。主要方法集中在術(shù)前咨詢、無(wú)禁食、最佳液體管理、減少導(dǎo)管使用、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛和早期活動(dòng)等方面[8]。ERAS已經(jīng)在結(jié)直腸手術(shù)中得到廣泛應(yīng)用[9-12]。免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)由谷氨酰氨、益生菌和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸劑組成，可從多個(gè)方面維護(hù)腸道黏膜屏障，減少腸道細(xì)菌易位和內(nèi)毒素釋放，并且能夠改善患者的免疫狀態(tài)[13]。基于此，本研究探討免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合加速康復(fù)策略對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后臨床轉(zhuǎn)歸、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和細(xì)胞免疫的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月—2018年9月于我院行結(jié)直腸癌手術(shù)治療的96例患者臨床資料，根據(jù)患者的治療策略分為常規(guī)組和免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組，每組48例。常規(guī)組采用加速康復(fù)策略，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組采用免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合加速康復(fù)策略。兩組患者的年齡、男女性別比例、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腫瘤部位、病理類(lèi)型、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分期、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)、合并癥等進(jìn)行比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較（n=48）

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 所有患者均對(duì)本研究知情，且簽署了知情同意書(shū)患者；(2) 病理明確診斷為結(jié)直腸癌；(3) TNM分期I～I(xiàn)II期；(4) 術(shù)前未接受放化療等抗腫瘤治療；(5) 患者的病歷及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 嚴(yán)重心、肺、肝、腎等器官功能障礙；(2) 術(shù)中聯(lián)合切除其他臟器；(3) 伴有完全性腸梗阻需行姑息手術(shù)；(4) 資料不全；(5) 合并感染性疾?。?6) 合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。

1.3 手術(shù)方法

兩組患者的腹腔鏡手術(shù)由同科室的同一醫(yī)療組醫(yī)師完成[12]。(1) 常規(guī)組：采用加速康復(fù)策略[14-17]，包括術(shù)前宣教、術(shù)前禁食、術(shù)中保溫、術(shù)中補(bǔ)液、麻醉方法、術(shù)后恢復(fù)飲食、術(shù)后早期下床活動(dòng)等。(2) 免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組：在常規(guī)組基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，具體如下：術(shù)前連續(xù)3 d每天給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液（伊力佳，雅培制藥公司生產(chǎn)）1000 mL，口服雙歧三聯(lián)活菌腸溶膠囊（培菲康，含長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌，上海信誼藥廠生產(chǎn)）630 mg和復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊（地奧集團(tuán)成都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）3粒，均為每天2次。兩組術(shù)后對(duì)癥支持療法相同。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) 觀察兩組患者的一般手術(shù)指標(biāo)，包括：出現(xiàn)首次腸鳴音的時(shí)間、首次排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間、住院時(shí)長(zhǎng)；(2) 評(píng)估兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括：吻合口出血、吻合口瘺、切口感染、肺部感染、泌尿系感染、腹腔感染；(3) 評(píng)估患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和細(xì)胞免疫水平：于患者術(shù)前1 d、術(shù)后第1、4、7天清晨6點(diǎn)抽取空腹靜脈血。測(cè)定前白蛋白（PA）、白蛋白（ALB）含量；采用流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定患者外周血T細(xì)胞亞群（CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞以及CD4+/CD8+）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較

微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組的出現(xiàn)首次腸鳴音的時(shí)間、首次排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間和住院時(shí)間均優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05）（表2）。

2.2 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表2 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較（±s，n=48）

表2 兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況的比較（±s，n=48）

組別 出現(xiàn)首次腸鳴音的時(shí)間（h） 首次排氣時(shí)間（h） 首次排便時(shí)間（h） 住院時(shí)間（d）微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組 34.4±6.1 46.2±7.4 60.3±7.4 9.2±1.2常規(guī)組 42.6±5.7 54.3±10.2 69.5±9.2 12.4±2.3 t 1.873 1.980 0.374 0.869 P 0.038 0.041 0.023 0.037

表3 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比（n=48）

2.3 兩組患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較

術(shù)前兩組PA、ALB含量無(wú)差異（P＞0.05），術(shù)后1 d兩組患者PA和ALB含量降至最低，4 、7 d逐漸升高；術(shù)后4 、7 d，微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者PA和ALB含量均高于常規(guī)組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較（±s，n=48）

表4 兩組患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較（±s，n=48）

組別 PA（g/L） ALB（g/L）術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后4 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后4 d 術(shù)后7 d微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組 0.28±0.050.21±0.040.25±0.060.28±0.0737.81±5.5130.93±4.5436.95±4.8739.77±5.62常規(guī)組 0.26±0.060.20±0.040.22±0.050.25±0.0438.92±5.2631.35±4.7832.43±4.6134.67±5.99 t 1.879 0.386 0.649 1.283 0.863 1.739 0.632 0.580 P 0.173 0.182 0.028 0.031 0.180 0.068 0.020 0.026

2.4 兩組患者細(xì)胞免疫水平比較

術(shù)前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無(wú)差異（P＞0.05），術(shù)后1 d兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平降至最低，術(shù)后4 、7 d逐漸升高。術(shù)后4 、7 d，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均優(yōu)于常規(guī)組（P ＜0.05），組間C D 8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5-6）。

表5 兩組患者 CD3+、CD4+水平比較（±s，n=48）

表5 兩組患者 CD3+、CD4+水平比較（±s，n=48）

組別 CD3+（%） CD4+（%）術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后4 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后4 d 術(shù)后7 d微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組 47.8±6.5 41.1±7.4 43.9±5.6 48.7±5.6 34.4±5.5 31.6±5.7 33.2±4.8 36.1±5.6常規(guī)組 47.2±5.9 40.3±6.7 37.1±6.2 41.6±6.9 35.3±4.8 32.3±6.4 26.8±4.6 30.2±5.4 t 1.287 0.997 1.639 1.632 1.763 1.902 0.489 0.870 P 0.193 0.148 0.041 0.023 0.190 0.072 0.034 0.019

表6 兩組患者 CD8+、 CD4+/CD8+水平比較（±s，n=48）

表6 兩組患者 CD8+、 CD4+/CD8+水平比較（±s，n=48）

組別 CD8+（%） CD4+/CD8+術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后4 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后1 d 術(shù)后4 d 術(shù)后7 d微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組 20.7±3.2 24.1±2.6 22.5±2.1 19.4±2.3 1.8±0.4 1.4±0.3 1.6±0.4 1.7±0.4常規(guī)組 20.5±3.7 23.5±2.4 23.0±2.0 20.1±2.0 1.7±0.4 1.3±0.4 1.4±0.2 1.6±0.3 t 0.837 0.837 1.490 1.879 0.840 1.736 0.649 1.283 P 0.129 0.183 0.082 0.089 0.179 0.081 0.028 0.031

3 討 論

近年來(lái)我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)[18]。結(jié)直腸癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率男性（20.6/10萬(wàn)例）高于女性（14.3/10萬(wàn)例）。75%的直腸癌患者診斷時(shí)年齡≥50歲，80%的結(jié)腸癌患者診斷時(shí)年齡≥60歲[19-20]。對(duì)于不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，治療的手段首選為手術(shù)切除。因此，尋找有效的圍手術(shù)期治療方案有積極意義。

手術(shù)創(chuàng)傷后的高分解狀態(tài)使谷氨酰胺不足，導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良、腸黏膜屏障破壞，免疫細(xì)胞和免疫球蛋白合成受損，出現(xiàn)細(xì)菌移位[21]。益生菌具有定植、排他及繁殖性，可改善腸道內(nèi)環(huán)境，維護(hù)消化道屏障功能，保持腸黏膜的完整性，提高腸道耐受性。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液為復(fù)方制劑，含有多種人體必須的營(yíng)養(yǎng)素，可以滿足機(jī)體營(yíng)養(yǎng)需求。

由于結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，與患者預(yù)后生存質(zhì)量明顯相關(guān)，因此有效降低并發(fā)癥發(fā)生率具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本研究中，所有手術(shù)患者均采用ERAS策略[22-23]，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組的出現(xiàn)首次腸鳴音的時(shí)間、首次排氣時(shí)間、首次排便時(shí)間和住院時(shí)長(zhǎng)均優(yōu)于常規(guī)組（P ＜0.05）；免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。與康利民等[21]研究結(jié)果一致?？梢?jiàn)免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能改善患者的腸道耐受性，促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，提高胃腸功能，縮短住院時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生率。分析原因?yàn)槟c道益生菌可顯著限制致病性的腸道微生物與腸黏膜上皮接觸、黏附或定植，有助于排出及殺滅病原微生物，且能起到促進(jìn)消化的作用。

營(yíng)養(yǎng)不良是患者最常見(jiàn)的潛在危險(xiǎn)因素之一，也是術(shù)后預(yù)后不良的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[24]。PA和ALB是反映患者營(yíng)養(yǎng)狀況的可靠、簡(jiǎn)便的指標(biāo)[25-27]。彭婷婷等[13]對(duì)急性胰腺炎患者早期實(shí)施合理的免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，較好地了改善其營(yíng)養(yǎng)及代謝需要。本研究中，術(shù)前兩組PA、ALB含量無(wú)差異（P＞0.05），術(shù)后1 d兩組患者PA和ALB含量在降至最低，術(shù)后4 、7 d逐漸升高；術(shù)后4 d、7 d，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者PA和ALB含量均高于常規(guī)組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，本研究也證實(shí)術(shù)前及術(shù)后的免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療有助于提升患者術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。這是由于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液為機(jī)體補(bǔ)充了足夠的能量以對(duì)抗機(jī)體損傷。

免疫細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展或消除中起著重要作用[28]，本研究分析T細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)術(shù)前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平無(wú)差異（P＞0.05），術(shù)后1 d兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平降至最低，術(shù)后4 、7 d逐漸升高。術(shù)后4 、7 d，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），組間C D 8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。邵峰等[29]在合并糖尿病的胃腸道腫瘤患者中也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能改善患者的免疫狀態(tài)。這可能是因?yàn)楣劝滨０肥且环N免疫營(yíng)養(yǎng)素，可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。

綜上，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療中每種物質(zhì)不僅有特定作用，而且可以相互促進(jìn)，協(xié)同起效，比如益生菌的代謝產(chǎn)物可刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答，能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能以及補(bǔ)體系統(tǒng)活性，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能等[30-31]。本研究證實(shí)，免疫微生態(tài)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合加速康復(fù)策略有助于促進(jìn)結(jié)直腸癌患者術(shù)后腸蠕動(dòng)的恢復(fù)，提高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，并增強(qiáng)免疫水平，利于患者早日康復(fù)。

鑒于本研究病例數(shù)相對(duì)較少，在接下來(lái)的研究中我們將擴(kuò)大樣本量，深入挖掘可以改善結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期身體狀態(tài)的方法，以期更有效地降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者術(shù)后生存率，改善患者生存質(zhì)量。