尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199在急性膽管炎腎功能損害診斷中的臨床價值

呂一峰，高文玉，李志紅

上海健康醫(yī)學(xué)院附屬周浦醫(yī)院普外科，上海 201318

急性膽管炎是普外科的常見疾病，往往發(fā)病急，進展迅速，若治療不及時或治療不當(dāng)往往會導(dǎo)致敗血癥、肝膿腫和多器官功能衰竭甚至死亡[1]。肝內(nèi)外膽管結(jié)石、膽道狹窄或膽道蛔蟲等原因均可引起急性膽道感染，導(dǎo)致急性膽管炎。急性膽管炎最為常見的并發(fā)癥是急性腎損傷，其發(fā)生率高達21.5%，而發(fā)生腎損傷后的病死率高達68.2%[2]。目前，臨床上常常通過檢測肌酐來反映腎功能狀態(tài)，但無法及時反映腎臟的功能。有研究表明，尿金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)在預(yù)測腎外原因引起的腎損傷中具有較高的診斷價值[3]，血糖類抗原199(CA199)在急性膽管炎預(yù)后判斷具有較高的臨床價值，而上述指標(biāo)在預(yù)測腎功能損害方面的研究較少。本研究通過聯(lián)合TIMP-2、IGFBP-7和CA199檢測，觀察其在預(yù)測急性膽管炎腎功能損害中的診斷效能，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月在本院診斷為急性膽管炎的患者109例為急性膽管炎組，其中男48例，女61例，平均年齡(56.35±13.45)歲。根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率將急性膽管炎組分為腎功能異常組[36例，生肌酐清除率<80 mL/(min·1.73 m2)]及腎功能正常組[73例，內(nèi)生肌酐清除率≥80 mL/(min·1.73 m2)]；根據(jù)疾病嚴(yán)重程度分為輕度組(29例)、中度組(58例)和重度組(22例)。嚴(yán)重程度評判標(biāo)準(zhǔn)[4]如下。符合下列1項及以上為重度：(1)血小板<100×109/L；(2)氧合指數(shù)<300 mm Hg；(3)凝血酶原時間>1.5 s；(4)血壓需要腎上腺素和多巴胺維持。符合下列2項及以上為中度：(1)體溫為39 ℃及以上；(2)總膽紅素超過85.5 mmol/L；(3)白細(xì)胞計數(shù)<4×109/L或者>10×109/L。輕度：(1)臨床表現(xiàn)上有右上腹疼痛、發(fā)熱，伴有或者不伴黃疸，B超或CT提示膽管或者膽道梗阻；(2)臨床癥狀雖然不明顯，但抽取的膽汁出現(xiàn)明顯渾濁，雖然有不同程度的顏色改變，但無化膿性改變。另選取同期在本院診斷為膽總管結(jié)石患者45例作為膽總管結(jié)石組，其中男19例，女26例，平均年齡(57.16±10.67)歲；體檢健康者30例作為對照組，其中男12例，女18例，平均年齡(56.86±12.64)歲。所有研究對象均行B超、CT或MRI檢查，急性膽管炎組符合診斷膽總管結(jié)石引起的急性膽管炎的標(biāo)準(zhǔn)[5]；膽總管結(jié)石組符合單純膽總管結(jié)石的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者對本研究知情同意，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：非結(jié)石引起的急性膽管炎患者；免疫性疾病和血液性疾病患者；惡性腫瘤患者；精神性疾病和智力障礙者。各組年齡和性別等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2方法 于入院后或體檢時采集各組研究對象空腹靜脈血約5 mL，檢測血清CA199水平，留取早晨中段尿約5 mL，檢測TIMP-2和IGFBP-7水平。將血液及尿液標(biāo)本靜置約30 min后予以離心，離心速度3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心時間15 min，留取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測尿TIMP-2、IGFBP-7水平和血清CA199水平，按照試劑盒(美國SYNTRON公司)說明書操作。比較各組尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199水平，并分析急性膽管炎患者尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199水平與嚴(yán)重程度和腎功能損害的關(guān)系，及其對急性膽管炎腎功能損害的診斷效能等。

2 結(jié) 果

2.1各組TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較 急性膽管炎組患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明顯高于膽總管結(jié)石組(P<0.01)，而膽總管結(jié)石組明顯高于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2不同急性膽管炎嚴(yán)重程度患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較 重度組和中度組患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明顯高于輕度組(P<0.01)，而重度組明顯高于中度組(P<0.01)。見表2。

2.3急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199的相關(guān)性 急性膽管炎患者TIMP-2與IGFBP-7和CA199水平均呈正相關(guān)(r=0.851，P<0.01；r=0.682，P<0.01)，IGFBP-7和CA199水平呈正相關(guān)(r=0.783，P<0.01)。

表1 各組的TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較

2.4急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平與腎功能損害的關(guān)系 急性膽管炎患者腎功能異常組TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明顯高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

2.5TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平診斷急性膽管炎患者腎功能損害的效能 急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平對腎功能損害有較高的診斷效能，三者聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)明顯高于單個指標(biāo)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4和圖1。

表2 不同急性膽管炎嚴(yán)重程度患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較

表3 急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199 水平與腎功能損害的關(guān)系

表4 TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平診斷急性膽管炎患者腎功能損害的效能

圖1 TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平診斷急性膽管炎患者腎功能損害的ROC曲線

3 討 論

急性膽管炎是外科常見疾病，常常由于膽總管結(jié)石導(dǎo)致膽總管狹窄引起膽道梗阻，進而并發(fā)感染引起的急性炎癥。該病病情較為兇險，嚴(yán)重者可以危及生命，其中急性腎功能損傷是引起高病死率的重要原因。急性膽管炎引起急性腎功能損傷的主要原因[6-7]是急性膽道感染引起的內(nèi)毒素聚集，后者直接或者間接損傷腎小管；高膽紅素血癥能夠引起腎損傷；腎素、血管緊張素和腎上腺激素等應(yīng)激激素升高，導(dǎo)致腎小管缺血，引起腎小管損傷。早期診斷和治療急性膽管炎引起的腎損傷是降低病死率的關(guān)鍵。因此，尋找一種早期能夠準(zhǔn)確評價腎功能損害的指標(biāo)，對于及時治療具有重要意義。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性膽管炎組患者尿TIMP-2水平明顯高于膽總管結(jié)石組和對照組，并且發(fā)現(xiàn)隨著急性膽管炎嚴(yán)重程度的升高，尿TIMP-2水平出現(xiàn)明顯升高，說明其與膽管炎發(fā)生過程中有一定關(guān)系。TIMP-2是基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)的重要成員，廣泛分布在組織和體液中，主要由結(jié)締組織和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是細(xì)胞外基質(zhì)代謝的重要酶系[8]。正常條件下細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解處于平衡狀態(tài)。當(dāng)急性膽管炎時，機體TIMP-2水平出現(xiàn)明顯升高，打破了機體基質(zhì)金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制因子(MMPs/TIMPs)的平衡，導(dǎo)致其在機體細(xì)胞外基質(zhì)中大量沉積，造成腎間質(zhì)TIMP-2的大量沉積，腎組織和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)破壞，導(dǎo)致腎功能損傷[9]。

IGFBP-7是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白超家族成員，主要在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生[10]。在一項關(guān)于膿毒癥重癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，尿IGFBP-7水平與急性腎功能損傷具有密切聯(lián)系，并認(rèn)為尿IGFBP-7水平是預(yù)測重癥患者發(fā)生腎功能損害的重要指標(biāo)[11]。在2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)TIMP-2和IGFBP-7應(yīng)用于臨床腎功能損傷的檢測[12]。TIMP-2和IGFBP-7聯(lián)合檢測對重癥患者如膿毒癥[13]、手術(shù)后[14]急性腎功能損傷具有重要的預(yù)測價值，而在急性膽管炎患者中是否能預(yù)測急性腎功能損傷，目前鮮見文獻報道。本研究結(jié)果顯示，尿液中IGFBP-7水平在急性膽管炎組明顯高于膽總管組和對照組，說明IGFBP-7與急性膽管炎的發(fā)生、發(fā)展具有一定的聯(lián)系。

CA199是一種非特異性的腫瘤相關(guān)抗原，主要分布在胰腺和膽管細(xì)胞上皮，在正常情況下血液中含量很少，而在消化道腫瘤如胰腺癌、乳腺癌和膽管癌等出現(xiàn)明顯升高，在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)其在良性疾病如膽管炎、膽結(jié)石和甲狀腺結(jié)節(jié)等疾病中也呈不同程度的升高，并發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石患者血清CA199水平對預(yù)測發(fā)生急性膽管炎具有重要價值[15-17]。急性膽管炎患者血清CA199出現(xiàn)明顯升高可能與發(fā)生膽管炎時，炎癥刺激膽管上皮細(xì)胞分泌CA199，釋放到膽道中，由于膽道壓力增加促使膽道中CA199進入到血液循環(huán)，最終導(dǎo)致血液中的CA199水平明顯升高[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，急性膽管炎組患者的血清CA199水平明顯高于膽總管結(jié)石組和對照組，并且血清CA199的水平隨著膽管炎嚴(yán)重程度的升高而升高，與MEI等[20]報道一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測TIMP-2、IGFBP-7和CA199能夠明顯提高診斷急性膽管炎患者發(fā)生腎功能損害的效能，同時發(fā)現(xiàn)急性膽管炎患者的TIMP-2水平與IGFBP-7和CA199水平呈正相關(guān)，同樣IGFBP-7和CA199水平亦呈正相關(guān)。說明聯(lián)合檢測在診斷腎功能損傷方面具有某種內(nèi)在聯(lián)系和一定的互補性，但確切機制需要進一步研究。

總之，尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199與急性膽管炎的病理、生理過程具有一定的聯(lián)系，聯(lián)合檢測TIMP-2、IGFBP-7和CA199有助于早期預(yù)測急性膽管炎的腎功能損害。