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      廣西HIV感染兒童乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫情況回顧性調(diào)查分析*

      2021-04-17 06:12:06魯鴻燕梁江明陸春燕韋利玲
      關(guān)鍵詞:乙肝疫苗滴度乙肝

      魯鴻燕,梁江明,陸春燕,韋利玲

      (廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心,南寧 530028)

      廣西兒童HIV發(fā)病率高于全國(guó)平均水平,截至2016年6月30日,廣西接受抗病毒治療年齡<15歲的人獲得性免疫缺陷病毒/艾滋病(HIV/AID)病人約707人[1],約占全國(guó)治療人數(shù)的1/10。廣西同時(shí)是我國(guó)乙肝的高發(fā)地區(qū),2006年全國(guó)乙肝血清流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)1~59歲人群乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率為7.18%,其中1~4 歲兒童HBsAg 陽(yáng)性率0.96%[2],HIV感染者與健康人群相比乙型肝炎感染概率高[3]。國(guó)外研究顯示,HIV 感染兒童因免疫受損,接種疫苗后保護(hù)性抗體產(chǎn)生的速度、水平較正常兒童低且下降較快,疫苗保護(hù)作用降低[4-5]。國(guó)內(nèi)針對(duì)HIV 感染兒童乙肝疫苗接種效果的研究較少。本調(diào)查通過(guò)對(duì)到廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心(廣西CDC)艾滋病門診首診的HIV 感染兒童乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫情況進(jìn)行回顧性調(diào)查、統(tǒng)計(jì)分析,了解HIV感染兒童乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫的情況。

      1 對(duì)象與方法

      1.1 調(diào)查對(duì)象

      2007—2018年到廣西CDC 艾滋病門診首診的0~15歲未進(jìn)行HIV高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HARRT)治療的HIV 感染兒童347例,就診時(shí)進(jìn)行過(guò)HBsAg及乙肝表面抗原(HBsAb)等乙肝免疫標(biāo)志物的檢測(cè)。其中男185例(53.3%),女162例(46.7%),0~5歲170例(48.99%),≥5 歲177例(51.0%),母嬰傳播為主為334例(96.3%),CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200 cell/μL 95例(27.37%),≥500 cell/μL 164例(48.13%),WHO 分期中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)78例(22.47%),營(yíng)養(yǎng)不良患者200例(57.6%),HIV病毒載量(HIV RNA)中位數(shù)1×106copies/mL。

      1.2 研究方法

      1.2.1 通過(guò)查閱患兒就診病歷,收集隊(duì)列中兒童的人口學(xué)信息,根據(jù)WHO 艾滋病臨床分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患兒疾病狀態(tài)進(jìn)行分期,根據(jù)參考文獻(xiàn)對(duì)兒童營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估[6-7],將身高、體重標(biāo)準(zhǔn)差低于-2SD 以下者定義為營(yíng)養(yǎng)不良,并查閱患兒的預(yù)防接種證等資料,了解患兒的一般情況、營(yíng)養(yǎng)狀況、HIV 感染情況及乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫的情況。

      1.2.2 接種乙肝疫苗是阻斷乙肝傳播的有效手段,HBsAb 是反映接種乙肝疫苗后是否獲得免疫的一個(gè)重要指標(biāo)[8],在查閱病歷時(shí)收集隊(duì)列中兒童的基線HBsAg,對(duì)HBsAg 檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析,以HBsAg<10 IU/mL 且HBsAb≥10 mIU/mL(HBsAb 陽(yáng)性)作為乙肝接種有效的標(biāo)準(zhǔn),分析患兒的乙肝疫苗基礎(chǔ)免疫效果及影響因素。

      1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

      采用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料以百分率(%)或構(gòu)成比表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法;采用spearman 相關(guān)系數(shù)進(jìn)行差異性檢及相關(guān)分析。通過(guò)共線性診斷分析排除存在共線性問(wèn)題的因素后,對(duì)不存在共線性問(wèn)題的變量進(jìn)行多因素分析,采用多元逐步回歸分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      2 結(jié)果

      2.1 乙肝疫苗接種情況

      347例HIV感染兒童按照國(guó)家免疫程序大部分在出生時(shí)接種乙肝疫苗。就診時(shí)調(diào)查發(fā)現(xiàn)乙肝疫苗接種率為89.3%(310/347),HBsAg 陽(yáng)性者7例(2%),HBsAb陽(yáng)性率為37.2%(129/347),完成3針接種的比例為72.6%(252/347)。

      2.2 HBsAg陽(yáng)性率的影響因素分析

      以HBsAg≥1 IU/mL 為陽(yáng)性是乙型肝炎病毒感染的標(biāo)志之一。研究對(duì)象中HBsAg 陽(yáng)性的病例數(shù)為7例(2%),其中6例曾接種乙肝疫苗,1例未接種。7例HBsAg 陽(yáng)性的患兒中,CD4+<200 cell/μL者5例(71.4%),CD4+≥500 cell/μL 者2例(28.6%)。CD4+在HBsAg陽(yáng)性和陰性人群中的分布比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),CD4+<200 cell/μL HBsAg陽(yáng)性的比例高于CD4+≥200 cell/μL患兒,見表1。

      表1 HBsAg陽(yáng)性率的影響因素分析 n(%)

      2.3 HBsAb陽(yáng)性相關(guān)因素分析

      將HBsAb≥10 mIU/mL 作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果顯示,年齡<5 歲和≥5 歲及各WHO 分期之間HBsAb陽(yáng)性率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且與HBsAb 陽(yáng)性率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,年齡≥5及WHO處于中晚期(Ⅲ、Ⅳ期)的患者陽(yáng)性率明顯低于<5 歲及WHO 早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者。不同分組的CD4+、CD8+和CD4+% HIV 感染兒童的HBsAb 陽(yáng)性率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),CD4+≥500 cell/μL、CD8≥1 000 cell/μL和CD4%≥15%,HBsAb陽(yáng)性率高,見表2。

      表2 影響HBsAb陽(yáng)性率的單因素分析 n(%)

      spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示,HIV 感染兒童的HBsAb檢測(cè)年齡、WHO分級(jí)與HBsAb 陽(yáng)性率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05),而CD4+、CD8+和CD4+%與HBsAb陽(yáng)性率呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05),見表3。

      2.4 影響HBsAb陽(yáng)性結(jié)果的多因素分析。

      進(jìn)一步進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示,CD4+是HBsAb陽(yáng)性的一個(gè)保護(hù)因素(P<0.05),見表4。

      表3 各種因素與HBsAb 陽(yáng)性率的Spearman 相關(guān)性分析

      表4 HBsAb陽(yáng)性影響因素多元逐步回歸分析結(jié)果

      3 討論

      本研究對(duì)347例0~15 歲HIV 感染兒童抗病毒治療前的信息進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,母嬰傳播為主334例(96.3%);CD4+<200 cell/μL 95例(27.37%),200~500 cell/μL 88例(25.36%),≥500 cell/μL 164例(48.13%);WHO分期中Ⅲ、Ⅳ期78例(22.47%),營(yíng)養(yǎng)不良患者200例(57.6%),這些特征與國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果相似[9]。雖然兒童在未接受HARRT 的情況下長(zhǎng)期存活,但缺乏藥物對(duì)HIV RNA 的有效抑制,本研究中低CD4+及WHO 中晚期患者比例高,免疫力低下所導(dǎo)致的各種機(jī)會(huì)性感染、急性感染會(huì)使體重減輕,長(zhǎng)期慢性疾病則會(huì)影響身高、體重的增長(zhǎng),最終導(dǎo)致其免疫系統(tǒng)、生長(zhǎng)發(fā)育及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)受到嚴(yán)重影響。

      本調(diào)查結(jié)果顯示,HIV 兒童乙肝疫苗接種率為89.3%,與國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)針對(duì)某地區(qū)的148例HIV感染者各類疫苗接種情況(77.7%)的調(diào)查結(jié)果相似[10],均遠(yuǎn)低于全國(guó)水平(≥97%)[11]。分析其原因,除了受HIV影響,家庭無(wú)接種條件和醫(yī)生告知不能接種外,患兒家庭對(duì)疫苗副作用的擔(dān)憂、對(duì)個(gè)人HIV感染信息暴露的擔(dān)心及國(guó)內(nèi)沒(méi)有權(quán)威的的指南為HIV 感染兒童提供個(gè)體化的疫苗接種建議等,均可能是影響疫苗接種率的原因。

      HBsAg陽(yáng)性是乙型肝炎病毒感染的標(biāo)志之一,本研究中HIV 感染兒童HBsAg 陽(yáng)性率為2%,高于健康兒童(0.09%)[12]。Mbangiwwa 等[13]研究也發(fā)現(xiàn),HIV陽(yáng)性人群的慢性HBV感染率明顯高于HIV陰性人群。我國(guó)的多項(xiàng)多中心研究顯示,HIV 成人HBV 感染率為8.7%~12.5%,相對(duì)于HIV 單獨(dú)感染者,HIV/HBV 合并感染者的免疫抑制程度更加強(qiáng)烈,對(duì)急性HBV 感染清除率更少,HIV 感染發(fā)展成為慢性感染的概率更加高[14-17]。本研究中,HIV兒童HBsAg 陽(yáng)性率為2%,低于HIV 成人。一些研究表明,HBeAg患病率與年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[18]。我國(guó)從1992年開始將乙肝疫苗納入計(jì)劃免疫管理,要求所有新生兒接種乙肝疫苗,雖然現(xiàn)在疫苗在新生兒和兒童中的覆蓋率高,但在成人中的覆蓋率仍然處于較低水平[19]。因此,考慮本研究中HIV 兒童的HBsAg 陽(yáng)性率低于HIV 成人,與成人乙肝疫苗接種率低有關(guān)系。

      本調(diào)查結(jié)果顯示,HIV 兒童乙肝疫苗接種后HBsAb陽(yáng)性率低,為37.5%(129/347),遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于正常兒童(84.83%)[12],分析結(jié)果均顯示年齡及WHO分期與HBsAb 陽(yáng)性率呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05),年齡大、WHO分期晚,HBsAb陽(yáng)性率低;年齡<5及WHO分期處于Ⅰ期,陽(yáng)性率明顯高于其他組別。一項(xiàng)國(guó)外研究顯示,HIV 感染兒童因免疫受損,接種疫苗后HBsAb產(chǎn)生的速度、滴度較非HIV感染兒童低且下降較快,疫苗保護(hù)作用降低[20];多項(xiàng)研究表明,HIV感染者成功接種乙肝疫苗后,保護(hù)性抗體滴度可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而降低,而抑制HIV RNA可以提高HBsAb滴度的持久性[21-22]。本研究中患者均未進(jìn)行抗病毒治療,HIV RNA 高(中位數(shù)1×106copies/mL),隨著年齡增加,雖然大部分兒童出生時(shí)成功的注射了乙肝疫苗,但是產(chǎn)生的抗體滴度會(huì)隨著年齡增加逐漸降低,HBsAb 陽(yáng)性率隨之降低。CD4+、CD8+和CD4+% 與HIV 感染兒童的HBsAb 陽(yáng)性率呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05),CD4+≥500 cell/μL、CD8+≥1 000 cell/μL 和CD4+%≥15%,HBsAb 陽(yáng)性率高,CD4+是HBsAb陽(yáng)性的一個(gè)保護(hù)因素(P<0.05)。國(guó)外兩項(xiàng)針對(duì)HIV 兒童乙肝疫苗接種免疫效果的研究中發(fā)現(xiàn),低CD4+水平是乙肝疫苗免疫失敗的主要預(yù)測(cè)因子,CD4+水平與HBsAb的滴度呈弱線性正相關(guān)關(guān)系[23-24]。一個(gè)國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn),HIV感染者接種乙肝疫苗后,體內(nèi)發(fā)生的細(xì)胞免疫主要由CD8+細(xì)胞介導(dǎo),CD8+的計(jì)數(shù)與乙肝疫苗免疫反應(yīng)有關(guān)[25]。以上研究結(jié)論與本文結(jié)論相似。

      綜上所述,乙肝疫苗是遏制乙肝傳播最有效手段,雖然大部分HIV 兒童在出生時(shí)接種了乙肝疫苗,但由于HIV感染、免疫系統(tǒng)受損等原因,導(dǎo)致對(duì)乙肝疫苗的免疫效果差,即使出生時(shí)成功接種了乙肝疫苗,隨著年齡增加抗體滴度及HBsAb陽(yáng)性率會(huì)逐漸降低。有指南推薦給沒(méi)有乙肝病毒感染的HIV兒童接種乙肝疫苗,在疫苗接種后1~2 個(gè)月進(jìn)行HBsAb 檢測(cè),如果HBsAb<10 mIU/mL,且沒(méi)有進(jìn)行HIV HARRT 治療的,應(yīng)給予抗病治療,抑制HIV RNA后再重新接種乙肝疫苗,或者給予更優(yōu)化的乙肝疫苗接種方案增加免疫效果[26],以達(dá)到有效的免疫效果。

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